中國健康受試者單次和多次口服氟伐他汀鈉緩釋片與速釋膠囊的藥代動(dòng)力學(xué)特征研究

趙宸

【中圖分類號(hào)】R969.1 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】2095-6851（2017）02-00-01

氟伐他汀為一種化學(xué)合成的羥甲基戊二酰輔酶A的還原酶抑制劑，其可以使肝細(xì)胞內(nèi)所含的膽固醇量明顯降低，使合成LDL受體的量增加，進(jìn)而提升對(duì)LDL微粒的攝取，起到降低血脂之作用[1]。氟伐他汀鈉緩釋片以及速釋膠囊均能夠用作冠狀動(dòng)脈粥樣硬化與高膽固醇血癥的治療，目前在多個(gè)國家被批準(zhǔn)上市，其中也包括中國。為了研究中國健康受試者單次和多次口服氟伐他汀鈉緩釋片與速釋膠囊的藥代動(dòng)力學(xué)特征，我院對(duì)其開展了深入探究，現(xiàn)詳細(xì)報(bào)道如下：

1.資料與方法

1.1 一般資料

經(jīng)受試者以及家屬同意和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)實(shí)施，抽取50例健康受試者作為研究對(duì)象，年齡區(qū)間是19-47歲，平均年齡是（35.13±7.58）歲，身高在147～183cm之間，平均身高是（162.16±7.52）cm，體重在49～73kg之間，平均體重是（59.23±6.75），體重指數(shù)在18.32～25.13kg.cm-2，其平均值是（22.35±3.37）kg.cm-2。所有受試者的年齡組成、性別分布及健康情況等資料對(duì)比差異性不顯著，P>0.05。入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均不存在藥物過敏史及既往疾病史，且試驗(yàn)前后實(shí)驗(yàn)室檢查正常[2]。②在試驗(yàn)開始前一個(gè)月與試驗(yàn)進(jìn)行過程中所有受試者都沒有服用過其余的藥品且所有受試者均統(tǒng)一安排飲食，禁止吸煙喝酒與飲料。

1.2 方法

首先將50例受試者利用隨機(jī)數(shù)字表法分為2組，讓其先后分別服用氟伐他汀鈉緩釋片而或速釋膠囊。在予藥周期1與周期2的一周時(shí)間內(nèi)，但是在周期1與周期2的第1d及第7d時(shí)間應(yīng)為通宵禁止飲食l0小時(shí)之后，囑受試者口服氟伐他汀鈉緩釋片（北京諾華制藥有限公司，H20090179），每天一次，每次1片；或氟伐他汀鈉速釋膠囊（北京諾華制藥有限公司，H20010518），每天2次，每次1片，同時(shí)飲240 mL的水伴服。在予藥過程中清洗期為1周。每個(gè)予藥周期的第1d與第7d禁止吃早餐，而午餐與晚餐的時(shí)間在中午12點(diǎn)與下午18點(diǎn)。在第1d與第7d，予以氟伐他汀鈉緩釋片的試驗(yàn)者在0小時(shí)、0.5小時(shí)、1.0小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、3小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、12小時(shí)、16小時(shí)及24小時(shí)，予以氟伐他汀鈉速釋膠囊的試驗(yàn)者在0小時(shí)、0.25小時(shí)、0.50小時(shí)、1小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、12小時(shí)、12.5小時(shí)、13小時(shí)、14小時(shí)、16小時(shí)、20小時(shí)及24 小時(shí)，第5d與第6d尚未予藥時(shí)經(jīng)前臂放置導(dǎo)管或靜脈穿刺的方法抽取4.0 mL的全血，放置在血清的分離管內(nèi)，室溫的條件下避免紫外線與陽光的照射，而后進(jìn)行離心，離心的條件為4℃、每分1500轉(zhuǎn)，離心的時(shí)間為15分鐘，將血清進(jìn)行分離，在一70℃的冰箱中進(jìn)行冷凍保存以待檢測(cè)使用。

1.3 評(píng)判指標(biāo)

將2組受試者的藥物代謝動(dòng)力學(xué)的主要指標(biāo)CMax、TMax、T1/2、AUC0-∞、AUC0-24h與VZ/F進(jìn)行對(duì)比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采取版本為SPSS 18.0的統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件來分析，計(jì)量資料表示形式是x±S，用t-test，計(jì)數(shù)資料選取卡方檢驗(yàn)。P<0.05時(shí)差異在統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義。

2.結(jié)果

2.1 比較組間受試者藥物代謝參數(shù)

受試者在單次服用氟伐他汀鈉緩釋片時(shí)的藥物代謝參數(shù)（CMax、TMax、T1/2、AUC0-∞、AUC0-24h與VZ/F）與單次服用速釋膠囊相比均較優(yōu)，P<0.05；受試者在多次服用氟伐他汀鈉緩釋片時(shí)的藥物代謝參數(shù)（CMax、TMax、T1/2、AUCtau與VZ/F）與多次服用速釋膠囊相比均較優(yōu)，P<0.05。詳見表1.

.2 比較組間患者不良反應(yīng)

在研究過程中并沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，期間有女性受試人員1例在第11d使用氟伐他汀鈉速釋膠囊一片之后感覺惡心與燒心，但在1小時(shí)之后其體癥消失，可能和研究的藥物有關(guān)。兩種藥物都沒有對(duì)受試人員的心電圖、實(shí)驗(yàn)室的檢查結(jié)果形成在臨床上具備意義的一些影響。

3.討論

氟伐他汀鈉緩釋片因?yàn)槠渚徛页掷m(xù)的釋藥速度，可使得經(jīng)吸收入血的原型藥物量減少[3]。同時(shí)當(dāng)藥物的分布與吸收遠(yuǎn)超過消除，表觀半衰期可較為準(zhǔn)確的衡量體內(nèi)藥物消除的速率，故此緩釋片使得藥物吸收時(shí)間延長進(jìn)而將藥物的表觀半衰期改變[4]。所以緩釋片的T1/2與速釋膠囊相比明顯偏大。

本次研究的結(jié)果顯示，受試者在單次服用氟伐他汀鈉緩釋片時(shí)的藥物代謝參數(shù)（CMax、TMax、T1/2、AUC0-∞、AUC0-24h與VZ/F）與單次服用速釋膠囊相比均較優(yōu)，P<0.05；受試者在多次服用氟伐他汀鈉緩釋片時(shí)的藥物代謝參數(shù)（CMax、TMax、T1/2、AUCtau與VZ/F）與多次服用速釋膠囊相比均較優(yōu)，P<0.05。緩釋片TMax相比于速釋膠囊明顯推遲，CMax值顯著減少，則說明此藥劑具備緩釋的特點(diǎn)；服用緩釋片之后CMax值與速釋膠囊相比顯著減少，故24小時(shí)內(nèi)系統(tǒng)的暴露量明顯降低，并且所有受試者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

綜上所述，氟伐他汀緩釋片所具備的緩釋特點(diǎn)明顯，且藥物所表現(xiàn)的暴露量明顯減少，不存在顯著的積蓄現(xiàn)象。單次和多次服用氟伐他汀鈉緩釋片或速釋膠囊具有良好的耐受性與安全性。

參考文獻(xiàn)

[1]韓秀峰，劉廣輝.單用氟伐他汀鈉及聯(lián)用那格列奈片時(shí)體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分析[J].中國處方藥，2016，14（9）：33-34.

[2]朱慧婷，徐召飛.臨床合用那格列奈對(duì)氟伐他汀藥代動(dòng)力學(xué)的影響.濟(jì)寧醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2015，38（5）：324-326.330

[3]閏黨占.對(duì)緩釋劑型的氟伐他汀藥效與安全性的研究[J].當(dāng)代醫(yī)藥論叢，2015，13（20）：16-17.

[4]趙楠，趙俠，許俊羽，等.單次和多次口服氟伐他汀鈉緩釋片與速釋膠囊在中國健康人體藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2014，30（8）：689-692.