“日出而作，日落而息”的智慧解碼
——解讀22001177年度諾貝爾生理學或醫(yī)學獎

邁克爾·揚、杰弗理·霍爾、邁克爾·羅斯巴什這三名科學家因為在研究生物鐘運行的分子機制方面的成就而榮獲2017年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。聽起來好高深，其實是從基因?qū)用娼忉尀槭裁础叭粘龆?，日落而息”?/p>

春去秋來，潮漲潮落；花開花謝，夜去晝來；日出而作，日落而息……即生物甚至自然萬物的行為都按一定的周期和規(guī)律在運行。所有這些，都是自然和生物的節(jié)律，即生物節(jié)律、生物時鐘、生物周期。從現(xiàn)代科學實驗層面獲取生物節(jié)律的最早證據(jù)是在18世紀。之后，科學家們開始研究生物節(jié)律，并不斷有所發(fā)現(xiàn)。

德國柏林的醫(yī)生威廉·弗里斯和奧地利維也納的心理學家赫樂曼斯·沃博達宣稱，人的體力存在著一個從出生之日起以23天為一周期的“體力盛衰周期”；人的情感和精神狀況也存在著一個從出生之日起以28天為一周期的“情緒波動周期”。20年后，奧地利的阿爾弗雷德·特爾切爾教授也聲稱發(fā)現(xiàn)了人的智力存在著一個從出生之日起以33天為一個周期的“智力強弱周期”。后來人們稱這三人的發(fā)現(xiàn)為“人體生物三節(jié)律”。

1971年，美國加州理工學院的本澤和他的學生科羅普卡研究和尋找到可以控制果蠅晝夜節(jié)律的基因——周期(Period)基因，簡稱Per基因。由此，Per基因的發(fā)現(xiàn)成為人們認識生物內(nèi)源性節(jié)律的一個良好開端，但只靠這個基因還是無法解釋為何生物具有24小時節(jié)律以及在白晝和黑夜有不同的行為的機理。

霍爾和羅斯巴什團隊，以及邁克爾·揚團隊，各自獨立地從果蠅體內(nèi)克隆(分離和提取)出了Per基因，并且把這個基因編碼產(chǎn)生的蛋白稱為Per蛋白。在夜晚Per蛋白會在果蠅體內(nèi)積累，到了白天又會被分解。由此，Per蛋白會在不同時段有不同的濃度，以24小時為周期增加和減少，與晝夜節(jié)律驚人地一致。

霍爾和羅斯巴什就此提出了一個假說來解釋：Per蛋白可以讓Per基因失去活性，即Per蛋白與Per基因形成了一個抑制反饋的環(huán)路，Per蛋白可以抑制基因合成自己，這就形成了Per基因一個連續(xù)而循環(huán)的24小時節(jié)律。當Per基因有活性的時候，可以合成Per信使RNA，后者進入細胞質(zhì)后開始合成Per蛋白。隨后，Per蛋白進入細胞核，逐漸積累，抑制Per基因的活性，使其生產(chǎn)Per蛋白減少。這樣產(chǎn)生了一個抑制性的反饋機制，形成了晝夜節(jié)律。

霍爾和羅斯巴什的研究又表明，每當夜晚，Per蛋白就會在細胞核里積聚，那么，它們是如何進入細胞核的？

這個問題通過邁克爾·揚的研究獲得了圓滿解釋。1994年，邁克爾·揚發(fā)現(xiàn)了第二個節(jié)律基因—Tim基因。Tim基因可以編碼Tim蛋白，后者可以與Per基因產(chǎn)生的Per蛋白相互結合，共同起作用，形成生物節(jié)律。后來，邁克爾·揚又發(fā)現(xiàn)了DBT基因生物節(jié)律基因，這個基因編碼DBT蛋白。DBT蛋白又可延遲Per蛋白的積累，因此，讓Per蛋白增加和減少的周期固定在24小時左右。

1994年，科學家高橋發(fā)現(xiàn)了哺乳動物的生物時鐘基因，比較完整地解釋了人和動物的生物鐘是由Clock基因和蛋白、Per基因和蛋白、Tim基因和蛋白、DBT基因和蛋白這4種基因和蛋白共同作用，進而形成了動物和人24小時生物節(jié)律。