血清糖類抗原125、人附睪蛋白4及卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型指數(shù)在卵巢惡性腫瘤診斷中的重要價(jià)值

胡曉琳 王 鳳 魏佳寧 趙莎莎 劉子玲

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

血清糖類抗原125、人附睪蛋白4及卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型指數(shù)在卵巢惡性腫瘤診斷中的重要價(jià)值

胡曉琳 王 鳳 魏佳寧 趙莎莎 劉子玲

(吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 130021)

目的 探究血清糖類抗原(CA)125、人附睪蛋白(HE)4水平以及兩者聯(lián)合計(jì)算得出的卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(ROMA)指數(shù)在中國(guó)吉林省卵巢惡性腫瘤診斷中的重要價(jià)值。方法 84例卵巢惡性腫瘤患者，117例良性腫瘤患者，同時(shí)隨機(jī)選取健康女性40例，檢測(cè)患者接受卵巢腫瘤手術(shù)前的血清CA125、HE4水平，并根據(jù)以上兩者水平及絕經(jīng)狀態(tài)計(jì)算出相應(yīng)的ROMA指數(shù)。結(jié)果 卵巢惡性腫瘤組血清CA125、HE4水平和ROMA指數(shù)，均高于對(duì)照組和良性腫瘤組(P<0.001)。CA125、HE4 和 ROMA指數(shù)三者的工作特征(ROC)曲線及曲線下面積(AUC)分別為0.948、0.970、0.975。CA125、HE4和ROMA指數(shù)的靈敏度分別為0.833、0.905、0.929，而CA125具有與ROMA指數(shù)相同的特異度，優(yōu)于HE4。 結(jié)論 HE4、CA125以及患者絕經(jīng)狀態(tài)的ROMA指數(shù)顯著提高了卵巢惡性腫瘤診斷的準(zhǔn)確性。

卵巢良性腫瘤;卵巢惡性腫瘤;糖類抗原125;人附睪蛋白4;卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型指數(shù)

卵巢惡性腫瘤在女性生殖道腫瘤中發(fā)病率占25%～30%〔1〕。目前糖類抗原(CA)125是卵巢惡性腫瘤的預(yù)測(cè)和療效監(jiān)測(cè)中應(yīng)用最廣泛的腫瘤標(biāo)志物，它在罹患卵巢惡性腫瘤的女性中檢出率為80%，然而只有50%的患者分期為早期〔2〕，在一些常見(jiàn)的良性婦科腫瘤疾病例如子宮內(nèi)膜異位癥及子宮肌瘤中CA125同樣明顯高于正常值〔3〕。人附睪蛋白(HE)4的研究及應(yīng)用使卵巢惡性腫瘤診斷的靈敏度與特異性顯著提高。HE4可見(jiàn)于生殖道及呼吸道腫瘤，尤其在卵巢腫瘤中過(guò)表達(dá)〔4〕。在超過(guò)一半的卵巢惡性腫瘤病例中并不表達(dá)CA125，然而卻伴有HE4的升高〔5〕，因此這一發(fā)現(xiàn)促使雙標(biāo)記算法的發(fā)展(結(jié)合HE4、CA125以及患者的絕經(jīng)狀態(tài)),稱為卵巢惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型(ROMA)。本文擬探究血清CA125、HE4水平以及兩者聯(lián)合計(jì)算得出的ROMA指數(shù)對(duì)中國(guó)吉林省卵巢惡性腫瘤患者診斷中的重要利用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2014年1月至2016年1月就診于吉林大學(xué)白求恩第一醫(yī)院并經(jīng)我院病理科確診為卵巢腫瘤的201例患者，其中卵巢惡性腫瘤組患者84例：漿液型腺癌65例，透明細(xì)胞癌7例，黏液性腺癌5例，混合性癌3例，顆粒細(xì)胞癌2例，子宮內(nèi)膜樣癌2例；良性腫瘤患者117例：畸胎瘤43例，囊腺瘤41例，卵泡囊腫13例，子宮內(nèi)膜異位癥10例，卵巢炎性包塊9例，Brenner瘤1例；隨機(jī)選取同期健康體檢女性40例作為對(duì)照組。受試者年齡20～75歲。

1.2 研究方法 測(cè)定所有受試者CA125、HE4數(shù)值；使用CA125試劑盒(電化學(xué)發(fā)光法)測(cè)量CA125數(shù)值，使用HE4試劑盒(酶聯(lián)免疫法)測(cè)定HE4數(shù)值。 ROMA指數(shù)根據(jù)CA125、HE4數(shù)值及絕經(jīng)狀態(tài)計(jì)算，計(jì)算公式〔6〕:絕經(jīng)前預(yù)測(cè)指數(shù)(PI)=-12+2.38×ln(HE4)+0.062 6×ln(CA125)；絕經(jīng)后PI=-8.09+1.04×ln(HE4)+0.732×ln(CA125)；ROMA指數(shù)(%)=〔exp(PI)×100〕/〔1+exp(PI)〕。ln為自然對(duì)數(shù)，exp為指數(shù)函數(shù)。閉經(jīng)時(shí)間超過(guò)1年者定為絕經(jīng)狀態(tài)。描繪受試者工作特征(ROC)曲線并計(jì)算ROC曲線下面積(AUC)以評(píng)價(jià)CA125、HE4及ROMA指數(shù)的診斷價(jià)值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、費(fèi)希爾檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 各組CA125、HE4及ROMA指數(shù)比較 見(jiàn)表1。交界性腫瘤因其例數(shù)太少而未納入研究。年齡≥50歲的絕經(jīng)后女性罹患卵巢惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)更高(P<0.001)，而卵巢惡性腫瘤患者的血清CA125、HE4及ROMA指數(shù)均明顯高于對(duì)照組和良性腫瘤組(P<0.001)。

表1 各組CA125、HE4及ROMA指數(shù)比較(中位數(shù)，四分位間距)

2.2 血清CA125、HE4及ROMA指數(shù)的對(duì)卵巢惡性腫瘤診斷價(jià)值的比較 血清CA125、HE4和ROMA指數(shù)三者對(duì)卵巢惡性腫瘤診斷靈敏度遞增，對(duì)應(yīng)的AUC遞增。CA125和ROMA指數(shù)具有相同的特異度，而HE4的特異度低于上述兩者。ROMA指數(shù)的靈敏度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均高于CA125和HE4。見(jiàn)表2，圖1。

表2 CA125、HE4、ROMA靈敏度、特異度及AUC

圖1 HE4、CA125及ROMA指數(shù)診斷卵巢 惡性腫瘤的ROC曲線

3 討 論

卵巢惡性腫瘤是婦科惡性腫瘤死亡的主要原因，因其早期缺少特異性的臨床癥狀，超過(guò)70%的卵巢惡性腫瘤患者診斷時(shí)已處于晚期，因此及早發(fā)現(xiàn)并合理治療尤為重要。 CA125是較早應(yīng)用于診斷卵巢惡性腫瘤的常用腫瘤標(biāo)志物〔7〕,但其靈敏度和特異度均差強(qiáng)人意〔8〕。 隨著研究的進(jìn)展，Kirchhoff等〔9〕及Hellstrm等〔10〕指出HE4也可作為卵巢惡性腫瘤診斷的重要腫瘤標(biāo)志物，而且比CA125更具優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)外更多研究中心顯示，ROMA與其他腫瘤標(biāo)志物相比可以更好地預(yù)測(cè)絕經(jīng)前后女性罹患卵巢惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)并提高其診斷率〔11〕，具有更好的靈敏度和特異度,因此檢測(cè)血清CA125和HE4，同時(shí)結(jié)合ROMA值對(duì)卵巢惡性腫瘤和其他婦科疾病的早期診斷具有相當(dāng)重要的意義。

本研究提示ROMA指數(shù)在卵巢惡性腫瘤的診斷具有更好的診斷價(jià)值，因此ROMA指數(shù)是卵巢惡性腫瘤早期發(fā)現(xiàn)較為理想的診斷指標(biāo)。 但該研究結(jié)果提示，HE4較CA125具有更高的靈敏度，而CA125的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值均高于HE4，這與一些外文文獻(xiàn)報(bào)道的HE4比CA125具有更優(yōu)越的特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值的結(jié)論不同，這可能與該研究中納入的樣本數(shù)以及所采用的檢測(cè)方法不同，另外不同地域、不同人種之間CA125和HE4的一般表達(dá)水平及卵巢惡性腫瘤的發(fā)生率之間存有一定差異，而以上因素也可影響特異度、靈敏度、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值和陰性預(yù)測(cè)值〔8〕。

綜上所述，目前結(jié)合HE4、CA125以及患者絕經(jīng)狀態(tài)的RO-

MA指數(shù)顯著提高了卵巢惡性腫瘤診斷中的準(zhǔn)確性，但由于本研究納入標(biāo)本量有限,有待收集更多病例標(biāo)本進(jìn)行更加系統(tǒng)的分析研究。

1 Sabuszewska-Józwiak A,Dmoch-Gajzlerska E,Kozakiewicz B,etal.The prognostic significance of thrombocytosis in ovarian cancer〔J〕.Ann Agric Environ Med,2015;22(4):731-5.

2 Zurawski VR Jr,Knapp RC,Einhorn N,etal.An initial analysis of preoperative serum CA 125 levels in patients with early stage ovarian carcinoma〔J〕.Gynecol Oncol,1988;30(1):7-14.

3 Buamah P.Benign conditions associated with raised serum CA-125 concentration〔J〕.J Surg Oncol,2000;75(4):264-5.

4 Schummer M,Ng WV,Bumgarner RE,etal.Comparative hybridization of an array of 21,500 ovarian cDNAs for the discovery of genes overexpressed in ovarian carcinomas〔J〕.Gene,1999;238(2):375-85.

5 Moore RG,Brown AK,Miller MC,etal.The use of multiple novel tumor biomarkers for the detection of ovarian carcinoma in patients with a pelvic mass〔J〕.Gynecol Oncol,2008;108(2):402-8.

6 Moore RG,McMeekin DS,Brown AK,etal.A novel multiple marker bioassay utilizing HE4 and CA125 for the prediction of ovarian cancer in patients with a pelvic mass〔J〕.Gynecol Oncol,2009;112(1):40-6.

7 Roman LD,Muderspach LI,Stein SM,etal.Pelvic examination,tumor marker level,and gray-scale and Doppler sonography in the prediction of pelvic cancer〔J〕.Obstet Gynecol,1997;89(4):493-500.

8 Romagnolo C,Leon AE,Fabricio AS,etal.HE4,CA125 and risk of ovarian malignancy algorithm(ROMA) as diagnostic tools for ovarian cancer in patients with a pelvic mass:an Italian multicenter study〔J〕.Gynecol Oncol,2016;141(2):303-11.

9 Kirchhoff C，Habben I，Lye HR，etal.A major human epididymis-specific cDNA encodes a protein with sequence homology to extracellular proteinase inhibitom〔J〕.Bid Reprod,1991;45(2)：350-7.

10 Hellstrm I，Raycraft J，Hayden-Ledbetter M，etal.The HE4 (WFDC2)protein is a biomarker for ovarian carcinoma 〔J〕.Cancer Res，2003;63(13)：3695-700.

11 Moore RG,Jabre-Raughley M,Brown AK,etal.Comparison of a novel multiple marker assay vs the risk of malignancy index for the prediction of epithelial ovarian cancer in patients with a pelvic mass〔J〕.Am J Obstet Gynecol,2010;203(3):228.

〔2016-05-20修回〕

(編輯 李相軍)

吉林省發(fā)改委課題基金(2015Y030-1)

劉子玲(1964-)，女，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事惡性腫瘤及血液病的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。

胡曉琳(1989-)，女，碩士，主要從事惡性腫瘤及血液病的應(yīng)用基礎(chǔ)研究。

R73

A

1005-9202(2017)04-0908-02；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.055