老年肝癌患者介入治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4水平變化及近期療效

覃慧敏 周曉琳 陳 鵬 譚宏祜

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(宜昌市中心人民醫(yī)院)感染性疾病科，湖北 宜昌 443003)

老年肝癌患者介入治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4水平變化及近期療效

覃慧敏 周曉琳 陳 鵬 譚宏祜

(三峽大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(宜昌市中心人民醫(yī)院)感染性疾病科，湖北 宜昌 443003)

目的 探討老年肝癌患者動(dòng)脈化療栓塞(TACE)血清人類免疫缺陷病毒(HIV)-1 Tat互動(dòng)蛋白(TIP)(HTATIP)2/TIP 30、B7-H4水平變化及近期療效。方法 接受TACE的100例肝癌患者為觀察組，同期體檢的100例健康人群作為對(duì)照組。結(jié)果 觀察組治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明顯低于治療前，觀察組治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。介入治療3個(gè)月后，完全緩解28例(28%)，部分緩解45例(45%)，穩(wěn)定5例(5%)，進(jìn)展22例(22%)。TACE前，觀察組血清HTATIP2/TIP30與IL-17呈負(fù)相關(guān)，B7-H4與IL-10也呈負(fù)相關(guān)；經(jīng)1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，HTATIP2/TIP30高水平組治療后復(fù)發(fā)率明顯低于低水平組(9/43，20.93% vs 23/57，40.35%；Log-rankχ2=6.036，P=0.014)，B7-H4高水平組復(fù)發(fā)率明顯低于低水平組(8/48，16.67% vs 24/52，46.15%；Log-rankχ2=11.08，P<0.001)。結(jié)論 TACE后原發(fā)性肝癌患者HTATIP2/TIP30、B7-H4水平明顯下降，治療效果較好，對(duì)肝癌TACE術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性具有一定的預(yù)測(cè)作用。

原發(fā)性肝癌；介入治療；甲胎蛋白

老年人群身體功能下降，免疫力降低，慢性乙型肝炎、肝硬化、飲用水污染都是造成老年人群原發(fā)性肝癌的重要的病因〔1〕。現(xiàn)如今對(duì)于肝癌的非外科手術(shù)治療主要采用動(dòng)脈化療栓塞(TACE)，對(duì)于治療療效的監(jiān)測(cè)主要以甲胎蛋白(AFP)檢測(cè)為主，AFP陽(yáng)性率60%～70%，肝癌患者出現(xiàn)臨床癥狀前6～12個(gè)月才可檢測(cè)其含量，臨床診斷價(jià)值有限，存在一定的漏診患者，且對(duì)肝癌患者治療后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的價(jià)值不高〔2〕。人類免疫缺陷病毒(HIV)-1 Tat互動(dòng)蛋白(TIP)(HTATIP)2/TIP 30蛋白下調(diào)與乳腺癌、肝細(xì)胞癌、結(jié)腸癌復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移存在一定的相關(guān)性〔3〕，B7-H4在正常組織中表達(dá)呈極低，而在食管癌、卵巢癌水平上升明顯〔4〕。本研究通過(guò)檢測(cè)肝癌患者介入治療前后血清中HTATIP2/TIP30和B7-H4水平，分析其與介入療效的關(guān)系。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 2014年1月至2015年1月我院介入治療的100例肝癌患者為觀察組，同期體檢的100例健康人群作為對(duì)照組，兩組一般臨床資料差異均不顯著，見(jiàn)表1。觀察組符合中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)肝癌專業(yè)委員會(huì)修訂的《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)》〔5〕，介入治療前未接受免疫治療、化學(xué)治療、放射治療、中醫(yī)治療等，排除活動(dòng)性肝病、轉(zhuǎn)移性肝癌等。

1.2 方法 手術(shù)方法：觀察組經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞方法，取仰臥位，常規(guī)消毒鋪巾后，成功實(shí)施局部麻醉后，按Seldinger技術(shù)行

表1 兩組一般臨床資料比較

一側(cè)股動(dòng)脈穿刺插管，行肝動(dòng)脈造影+TACE術(shù)。觀察組治療前和治療后1個(gè)月抽取靜脈血5 ml，離心后分離血清，置于-20℃冷凍保存。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)分別檢測(cè)治療前后血清中HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平，HTATIP2/TIP30、IL-10及IL-17試劑盒由上海盈公實(shí)業(yè)有限公司提供，sB7-H3 試劑盒由蘇州大學(xué)生物技術(shù)研究所提供。

1.3 療效評(píng)價(jià) 治療3個(gè)月后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，完全緩解(CR)：所有肝癌病灶消失，并且無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解(PR)：所有肝癌病灶基線最長(zhǎng)徑總和減少≥30%；穩(wěn)定(SD)：所有肝癌病灶基線最長(zhǎng)徑總和縮小但未達(dá)到PR，或增大但未達(dá)到進(jìn)展(PD)；PD：較已記錄到的最小肝癌病灶，最長(zhǎng)徑增大≥20%，或者出現(xiàn)一個(gè)或多個(gè)新病灶。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及Pearson相關(guān)性檢驗(yàn)。觀察組治療后1年復(fù)發(fā)率采用Kaplan-Meier曲線計(jì)算，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 觀察組TACE效果 3個(gè)月后，CR 28例(28%)，PR 45例(45%)，SD 5例(5%)，PD 22例(22%)，未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥，僅有12例出現(xiàn)嘔吐、低熱等癥狀，經(jīng)過(guò)對(duì)癥處理，患者癥狀均可好轉(zhuǎn)。

2.2 兩組血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平比較 觀察組治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明顯低于治療前(P<0.05)。觀察組治療后血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及IL-17水平明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 觀察組血清HTATIP2/TIP30、B7-H4與相關(guān)炎癥因子相關(guān)性 介入治療前，觀察組血清HTATIP2/TIP30與IL-17呈負(fù)相關(guān)，與IL-10無(wú)明顯相關(guān)關(guān)系，而血清B7-H4與IL-10也呈負(fù)相關(guān)，與IL-17無(wú)相關(guān)性。TACE后，血清HTATIP2/TIP30、B7-H4與IL-10、IL-17之間不存在明顯的線性相關(guān)關(guān)系。見(jiàn)圖1。

2.4 觀察組治療后HTATIP2/TIP30、B7-H4水平與復(fù)發(fā)率之間的關(guān)系 以治療后血清HTATIP2/TIP30中位數(shù)為界(6.21 ng/ml)將觀察組分為HTATIP2/TIP30高水平組57例，低水平組43例，經(jīng)1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，HTATIP2/TIP30低水平組治療后復(fù)發(fā)率明顯高于高水平組(23/57，40.35% vs 9/43，20.93%；P=0.014)。以治療后血清B7-H4中位數(shù)為界(41.76 μg/L)將觀察組分為B7-H4高水平組48例，低水平組52例，經(jīng)1年隨訪后發(fā)現(xiàn)，B7-H4高水平組復(fù)發(fā)率明顯低于低水平組(8/48，16.67% vs 24/52，46.15%；P=0.001)。見(jiàn)圖2。

表2 兩組血清HTATIP2/TIP30、B7-H4、IL-10及 IL-17水平比較(n=100)

與治療前相比：1)P<0.05；與對(duì)照組相比：2)P<0.05

圖1 觀察組血清HTATIP2/TIP30、B7-H4與相關(guān)炎癥因子相關(guān)性

圖2 觀察組治療后復(fù)發(fā)率Kaplan-Meier曲線

3 討 論

乙肝的感染可以導(dǎo)致患者肝癌的發(fā)生，我國(guó)肝癌死亡率呈現(xiàn)逐年升高的趨勢(shì)，5年生存率較低，大約5%。老年原發(fā)性肝癌發(fā)病比較隱匿，患者出現(xiàn)臨床癥狀多半處于中晚期，常不適宜手術(shù)治療，對(duì)于此類病人臨床上主要采用TACE來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，具有良好的近期療效〔6〕，老年原發(fā)性肝癌患者常見(jiàn)持續(xù)性肝區(qū)疼痛，隨著病情發(fā)展，肝細(xì)胞表面癌結(jié)節(jié)發(fā)生破裂，可出現(xiàn)急腹癥，若出血量較大，可直接威脅患者的生命健康。對(duì)于介入治療的療效觀察現(xiàn)如今主要采用影像學(xué)和AFP水平監(jiān)測(cè)進(jìn)行評(píng)估，該兩種方法均具有一定的局限性，影像學(xué)對(duì)發(fā)現(xiàn)微小的轉(zhuǎn)移灶效果不佳，AFP陽(yáng)性率在70%左右，但對(duì)于肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)診斷價(jià)值不高。

近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，HTATIP2/TIP30是一種在人體組織及腫瘤細(xì)胞中的廣泛表達(dá)的抑癌基因，可與絡(luò)氨酸及血管生成抑制劑結(jié)合，影響細(xì)胞正常的生命周期和凋亡機(jī)制〔7，8〕。B7-H4是B7免疫球蛋白超家族成員之一，可以通過(guò)共刺激信號(hào)途徑抑制T細(xì)胞應(yīng)答過(guò)程，負(fù)性傳導(dǎo)信號(hào)，下調(diào)機(jī)體免疫反應(yīng)強(qiáng)度，在抗腫瘤方面具有重要的作用〔9〕。

本研究說(shuō)明肝癌患者經(jīng)過(guò)介入治療后血清中HTATIP2/TIP30出現(xiàn)顯著升高，這可能與HTATIP2/TIP30蛋白下調(diào)有關(guān)。有研究表明，HTATIP2/TIP30與細(xì)胞內(nèi)長(zhǎng)鏈脂肪酸缽酶A連接酶(ACSL)4形成復(fù)合物，促進(jìn)表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)自早期內(nèi)涵體向溶酶體的分選，加速EGFR的降解，下游信號(hào)分子的活化時(shí)間延長(zhǎng)，促進(jìn)細(xì)胞增殖〔10〕。B7-H4水平的下降可能與T細(xì)胞的增殖功能受到抑制，免疫逃避，相關(guān)炎癥因子合成分泌減少有關(guān)，有報(bào)道指出，B7-H4可以抑制細(xì)胞的生命周期，降低T細(xì)胞的數(shù)量和影響細(xì)胞免疫機(jī)制〔11〕。本文提示HTATIP2/TIP30、B7-H4與Th1/Th2細(xì)胞因子失衡存在一定的相關(guān)性，IL-17是一種促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移的新型炎癥因子，對(duì)腫瘤預(yù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)具有一定的預(yù)測(cè)作用〔12〕，IL-10具有免疫調(diào)節(jié)作用，參與機(jī)體腫瘤免疫逃避機(jī)制，抑制自身免疫系統(tǒng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，是腫瘤患者的預(yù)后重要的影響因子〔13〕。本文提示HTATIP2/TIP30水平的下調(diào)與原發(fā)性肝癌的復(fù)發(fā)有關(guān)，而B(niǎo)7-H4水平升高提示患者治療后近期療效較好，術(shù)后復(fù)發(fā)率較低，對(duì)介入治療術(shù)后的復(fù)發(fā)具有一定的臨床價(jià)值，可預(yù)測(cè)肝癌TACE術(shù)后短期內(nèi)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)性。

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〔2015-02-11修回〕

(編輯 杜 娟)

宜昌市科技局立項(xiàng)課題(No.A15301-07)

覃慧敏(1970-)，女，碩士，主任醫(yī)師，主要從事肝硬化、肝癌及其并發(fā)癥研究。

R575.3

A

1005-9202(2017)04-0905-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.054