老年高血壓患者血清鈣結(jié)合蛋白復(fù)合物的影響因素及其與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系

趙國(guó)玉 李夢(mèng)媛 崔 川 耿學(xué)斌

(唐山工人醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 唐山 063000)

老年高血壓患者血清鈣結(jié)合蛋白復(fù)合物的影響因素及其與頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度的關(guān)系

趙國(guó)玉 李夢(mèng)媛 崔 川 耿學(xué)斌

(唐山工人醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 唐山 063000)

目的 探討老年高血壓患者血清鈣結(jié)合蛋白復(fù)合物S100A8/A9的表達(dá)水平及其影響因素，分析其與頸動(dòng)脈粥樣硬化之間的關(guān)系。方法 選取90例老年高血壓患者為高血壓組，同時(shí)期50名健康體檢者為對(duì)照組，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)血清S100A8/A9水平，同時(shí)所有受試者清晨空腹檢測(cè)白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血糖(FBG)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，應(yīng)用彩色多普勒超聲檢查儀測(cè)定頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)，分析不同分組中S100A8/A9水平與其他臨床指標(biāo)的相關(guān)性，采用Logistic 回歸分析S100A8/A9水平和IMT的影響因素。結(jié)果 高血壓組hs-CRP、UA、IMT、S100A8/A9顯著高于對(duì)照組(P<0.05或0.01)；相關(guān)分析表明，S100A8/A9表達(dá)水平分別與WBC(r=0.236，P=0.047)、hs-CRP(r=0.325，P=0.001)、UA(r=0.182，P=0.035)、IMT(r=0.984，P=0.000)呈正相關(guān)。隨著血壓水平的增高，IMT逐步增加，S100A8/A9水平明顯升高(P<0.05或0.01)。IMT增厚組血清S100A8/A9水平較正常組明顯增高(P<0.05)，IMT斑塊組血清S100A8/A9水平明顯高于IMT正常組和IMT增厚組(P<0.05)；Logistic 回歸分析顯示hs-CRP、UA、IMT是血清S100A8/A9水平的影響因素。IMT的影響因素有年齡、hs-CRP、TC、UA、S100A8/A9。結(jié)論 血清鈣結(jié)合蛋白復(fù)合物S100A8/A9水平與高血壓患者頸動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)。

S100A8/A9；頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度；動(dòng)脈粥樣硬化；高血壓

高血壓是動(dòng)脈粥樣硬化(AS)形成的重要危險(xiǎn)因素，AS主要累及大中型動(dòng)脈，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)增加是AS早期改變的標(biāo)志。其中炎癥因子及炎癥反應(yīng)參與了AS的進(jìn)展。近來研究表明，血清鈣結(jié)合蛋白復(fù)合物S100A8/A9作為炎癥因子參與了AS的病理過程〔1〕。本研究通過分析老年高血壓患者血清鈣結(jié)合蛋白復(fù)合物S100A8/A9的表達(dá)水平及其影響因素，以及S100A8/A9與頸動(dòng)脈IMT之間的關(guān)系，為S100A8/A9在老年高血壓患者AS形成中的作用提供一定的理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 選取2013年4月至2015年1月在我院心血管內(nèi)科住院治療的高血壓患者90例，均符合高血壓的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔2〕。男48例，女42例，年齡61～84歲，平均(65.4±6.3)歲；高血壓病1級(jí)18例，2級(jí)30例，3級(jí)42例。排除急性冠脈綜合征、繼發(fā)性高血壓、痛風(fēng)、糖尿病和各種急慢性炎癥、免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤及多臟器功能不全等疾病的患者。選取同時(shí)期健康體檢者50例為正常對(duì)照組，男30名，女20名，年齡60～75歲，平均(63.2±4.8)歲，無肝腎疾病、高血壓、心腦血管疾病、惡性腫瘤、近期無感染病史的患者。研究方案獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)并取得患者知情同意書。兩組對(duì)象之間性別、年齡構(gòu)成均無明顯差異(P>0.05)。

1.2 方法

1.2.1 頸動(dòng)脈超聲檢查 采用美國(guó)GE公司LOGIQ9彩色多普勒超聲診斷儀，周圍血管探頭頻率為7.5 MHz。所有觀察對(duì)象均由固定專職超聲科醫(yī)師操作。觀察雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層的形態(tài)、結(jié)構(gòu)及回聲變化。在頸動(dòng)脈分叉處近端后壁1.5 cm處測(cè)量頸動(dòng)脈IMT值，測(cè)3次取其平均值。頸動(dòng)脈硬化判斷標(biāo)準(zhǔn)〔3〕：年齡>60歲、動(dòng)脈內(nèi)膜光滑且IMT<0.85 mm為正常頸動(dòng)脈，高于該年齡段正常值被判定為頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層增厚，動(dòng)脈內(nèi)膜局限性隆起且IMT≥1.3 mm為AS斑塊形成。

1.2.2 標(biāo)本采集與檢測(cè) 早晨空腹采集受試者靜脈血6 ml，3 000 r/min，離心10 min，分離血清，-70℃冰箱保存待測(cè)。常規(guī)檢測(cè)白細(xì)胞(WBC)計(jì)數(shù)、高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、血糖(FPG)、尿酸(UA)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、糖化血紅蛋白(HbA1c)，上述檢測(cè)項(xiàng)目均由我院檢驗(yàn)科專業(yè)人員完成。鈣結(jié)合蛋白S100A8/A9復(fù)合物ELISA檢測(cè)試劑盒(美國(guó)R&D公司)，嚴(yán)格按照試劑盒操作說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS18.0軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料組間比較采用非配對(duì)t檢驗(yàn)，各指標(biāo)之間的相關(guān)分析采用Spearman相關(guān)分析。在各指標(biāo)基礎(chǔ)上選擇S100A8/A9和IMT進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料比較 高血壓組年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、吸煙、WBC、FPG、血脂、UA、HbA1c等指標(biāo)與對(duì)照組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，高血壓組hs-CRP、UA、IMT、S100A8/A9顯著高于對(duì)照組(P<0.05或0.01)，見表1。

2.2 S100A8/A9水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性分析 S100A8/A9水平分別與WBC(r=0.236，P=0.047)、hs-CRP(r=0.325，P=0.001)、UA(r=0.182，P=0.035)、IMT(r=0.984，P=0.000)呈正相關(guān)，與其他指標(biāo)無明顯相關(guān)(P>0.05)。

2.3 不同分級(jí)高血壓患者S100A8/A9水平及IMT的變化 隨著血壓水平增高，IMT逐步增加，S100A8/A9水平明顯升高(P<0.05或0.01)，見表2。

表1 兩組受試者臨床資料比較±s)

表2 不同分級(jí)高血壓患者S100A8/A9水平及IMT比較

2.4 不同IMT與血清S100A8/A9水平的比較 在高血壓患者不同IMT分組中，IMT增厚組血清S100A8/A9水平〔(7.83±2.12)μg/ml〕較IMT正常組〔(5.32±1.63)μg/ml〕明顯增高(P<0.05)，IMT斑塊組血清S100A8/A9水平〔(9.44±2.56)μg/ml〕明顯高于IMT正常組和IMT增厚組(P<0.05)。

2.5 IMT與相關(guān)影響因素的Logistic回歸分析 以IMT為因變量，對(duì)年齡、WBC、hs-CRP、FPG、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbA1c、S100A8/A9進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，影響IMT的因素有年齡、hs-CRP、TC、UA、S100A8/A9(P<0.05)，見表3。

2.6 S100A8/A9與相關(guān)影響因素的Logistic回歸分析 以S100A8/A9為因變量，以WBC、hs-CRP、UA、IMT為自變量，進(jìn)行Logistic多元回歸分析。結(jié)果顯示，影響S100A8/A9的因素有hs-CRP、UA、IMT(P<0.05)，見表4。

表3 高血壓患者IMT的Logistic回歸分析結(jié)果

表4 高血壓患者S100A8/A9的Logistic回歸分析結(jié)果

3 討 論

AS是一個(gè)慢性炎癥過程。研究發(fā)現(xiàn)，晚期糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)作為細(xì)胞表面分子免疫球蛋白超家族跨膜受體的成員之一，通過與多種配體結(jié)合，激活Ras、NF-κB等基因，影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，參與炎癥、AS、冠心病等疾病的進(jìn)展〔4，5〕。由此推測(cè)，阻斷RAGE與配體的結(jié)合，對(duì)于上述疾病的防治具有重要意義。

S100鈣結(jié)合蛋白是RAGE的配體之一，S100A8和S100A9作為S100鈣結(jié)合蛋白家族的重要成員，參與細(xì)胞遷移、花生四烯酸代謝等生物學(xué)過程。S100A8/A9是在缺少Ca2+的情況下，S100A8與S100A9結(jié)合形成的異源二聚體。研究發(fā)現(xiàn)，S100A8/A9參與RAGE信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活NK細(xì)胞，有可能是體內(nèi)炎癥與先天免疫之間相互作用的一個(gè)新思路〔6〕。S100A8/A9在多種炎癥性、自身免疫性疾病及腫瘤，如骨關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、肝細(xì)胞癌等疾病異常增高，是潛在的臨床炎癥標(biāo)志物〔7，8〕。臨床研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者S100A8/A9表達(dá)升高，與慢性炎癥有關(guān)，在AS形成過程中起到重要的作用〔9〕。S100A8/A9、MMP-2在急性冠脈綜合征患者中呈高表達(dá)，可能與AS斑塊形成有關(guān)。聯(lián)合檢測(cè)血清S100A8/A9、MMP-2可能成為一種有效的預(yù)測(cè)急性心血管事件發(fā)生的臨床指標(biāo)〔10〕。S100A8/A9通過與RAGE結(jié)合，激活炎癥轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，上調(diào)ICAM-1、IL-6、IL-10、IFN-γ等基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)炎性細(xì)胞吸附聚集，破壞內(nèi)皮細(xì)胞功能，從而促進(jìn)AS〔11，12〕。

本研究結(jié)果顯示，在高血壓患者中S100A8/A9較正常人群明顯增高，S100A8/A9表達(dá)水平與WBC、hs-CRP、UA呈正相關(guān)。分析其原因，可能與S100A8/A9作為促炎癥因子，主要是由巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞分泌，炎癥反應(yīng)越強(qiáng)，hs-CRP越高，而UA升高會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)，線粒體Ca2+穩(wěn)態(tài)失衡在內(nèi)皮細(xì)胞炎癥反應(yīng)中起到一定的作用。進(jìn)一步行Logistic回歸分析結(jié)果說明S100A8/A9水平與炎癥反應(yīng)及AS有著密切的關(guān)系。

高血壓是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。早期的研究發(fā)現(xiàn)，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化部位有大量的S100A8/A9表達(dá)，從而證實(shí)S100A8/A9積極參與了AS的進(jìn)程〔13〕。此外，本研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，隨著血壓水平的增高，IMT逐步增加，S100A8/A9水平明顯升高。AS是高血壓、炎癥、血脂異常、高尿酸血癥等多種危險(xiǎn)因素造成的，并且隨著年齡的增加而加重。TC和LDL-C是AS的危險(xiǎn)因素，但本研究結(jié)果未顯示頸動(dòng)脈IMT與LDL-C之間的相關(guān)性，可能與樣本量較少有關(guān)，需要進(jìn)行大樣本的研究。

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2 陸再英，鐘南山.內(nèi)科學(xué)〔M〕.第7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008：251-7.

3 中國(guó)社工協(xié)會(huì)康復(fù)醫(yī)學(xué)工作委員會(huì)血管專業(yè)委員會(huì)，國(guó)際血管健康學(xué)會(huì)中國(guó)分會(huì)，北京大學(xué)首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)中心，等.中國(guó)血管病變?cè)缙跈z測(cè)技術(shù)應(yīng)用指南(2011第二次報(bào)告)〔J〕.心血管病學(xué)進(jìn)展，2011；32(3)：318-23.

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〔2015-12-17修回〕

(編輯 徐 杰)

李夢(mèng)媛(1987-)，女，主治醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科及冠心病研究。

趙國(guó)玉(1973-)，女，主治醫(yī)師，主要從事心血管內(nèi)科及冠心病研究。

R54

A

1005-9202(2017)04-0858-03；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.04.033