藥物及其活性成分對環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的干預(yù)作用研究*

李密轉(zhuǎn) 綜述，俞 捷，許 潔 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院食品基礎(chǔ)教研室，貴州遵義 563000)

·綜 述·

藥物及其活性成分對環(huán)境內(nèi)分泌干擾物的干預(yù)作用研究*

李密轉(zhuǎn) 綜述，俞 捷，許 潔△審校

(遵義醫(yī)學(xué)院食品基礎(chǔ)教研室，貴州遵義 563000)

配方中藥；槲皮素；姜黃素；環(huán)境內(nèi)分泌干擾物；干預(yù)

環(huán)境內(nèi)分泌干擾物(environmental endocrine disruptors,EEDs)是環(huán)境中存在的可干擾生物體內(nèi)內(nèi)分泌激素合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝等，影響內(nèi)分泌系統(tǒng)，對生物體生殖、神經(jīng)和免疫系統(tǒng)等產(chǎn)生一定影響的一類外源性物質(zhì)[1]。常見的有：雙酚A、氰化菊酯、多氯聯(lián)苯、鄰苯二甲酸鹽、鉛、鎘等。這些物質(zhì)以洗滌劑、化妝品、除草劑等形式，通過水源、食物或經(jīng)皮膚接觸吸收等途徑進(jìn)入機(jī)體，干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)，造成生物體生殖障礙、代謝紊亂、行為異常、性早熟及惡性腫瘤等病變。越來越多的研究不斷證實(shí)，EEDs對人體的危害嚴(yán)重，研究的重點(diǎn)也由EEDs的危害逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)樗幬锘蛩幬锘钚猿煞謱EDs的干預(yù)和預(yù)防。在前期的研究中已經(jīng)證實(shí)，EEDs可通過受體-介導(dǎo)途徑和受體-非介導(dǎo)途徑，激活雌激素受體(ER)，促進(jìn)其基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白的合成而發(fā)揮作用[2]。一方面，藥物及其活性成分可下調(diào)ER α和ER β的表達(dá)，通過受體-介導(dǎo)途徑，降低靶器官對EEDs的敏感性，另一方面，藥物及其活性成分可下調(diào)表皮因子受體(EGFR)和IGF-1R在靶器官的基因表達(dá)，減輕二者對ER的受體-非介導(dǎo)途徑激活作用，從而干預(yù)EEDs的雌激素樣作用。本文在查閱了大量文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，重點(diǎn)綜述配方中藥、多糖、槲皮素、姜黃素、白藜蘆醇等藥物及其活性成分對EEDs的干預(yù)作用研究，為進(jìn)一步實(shí)施EEDs誘發(fā)的疾病科學(xué)診斷及靶標(biāo)藥物防治策略提供依據(jù)，為EEDs的防治提供一定的參考。

1 配方中藥

配方中藥是中華民族的瑰寶，在EEDs的干預(yù)和拮抗方面已有不少研究。益腎填精配方中藥從腎精不足、腎氣虛虧這一中醫(yī)理論出發(fā)，針對EEDs暴露人群，選用熟地黃、龜板膠、仙靈脾、鹿角膠、淫羊藿等中草藥，壯腎陽、補(bǔ)精血，干預(yù)EEDs。高連連等[3]通過研究益腎填精配方中藥(熟地黃、龜板膠、鹿角膠、菟絲子等組分)對鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯及氯氰菊酯的抗雄激素活性及生殖毒性，證實(shí)益腎填精中藥可下調(diào)由EEDs誘導(dǎo)的睪酮合成關(guān)鍵酶CYP11A1、CYP17A1、3p-HSD及17p-HSD的表達(dá)，改善睪丸發(fā)育及睪酮的分泌功能，促進(jìn)自身雄激素的生物合成。在EEDs誘發(fā)的性早熟方面，中醫(yī)認(rèn)為陽常有余，陰常不足，常采用滋陰瀉火中藥對EEDs誘發(fā)的性早熟進(jìn)行調(diào)理。朱琳[4]研究了滋陰瀉火中藥(由生地、炙龜板、黃柏、知母等組成)對壬基酚及雙酚A的抗雌激素活性及生殖毒性的干預(yù)作用。滋陰瀉火中藥可通過使生殖器官ER、EGFR、胰島素樣生長因子受體(IGFR)表達(dá)和雌激素合成關(guān)鍵酶表達(dá)的下調(diào)，多水平、多靶點(diǎn)地發(fā)揮對EEDs擬雌激素活性及生殖毒性的干預(yù)作用。除前兩者之外，陳強(qiáng)等[5]研究了脾胃調(diào)理方-四君子湯(黨參、白術(shù)、茯苓、炙甘草組成)對鎘中毒雞肝臟GSH-Px、SOD活性抑制的拮抗效應(yīng)。由黃芪、白術(shù)和防風(fēng)組成的中藥玉屏風(fēng)散能有效拮抗鎘對雞肝三磷腺苷酶(ATPase)活性的抑制作用[6]。研究表明：四君子湯可使鎘中毒雞的超氧化物歧化酶活性增強(qiáng)，中藥玉屏風(fēng)散可使鎘中毒雞的肝組織Na+-K+-ATPase、Mg2+-ATPaCa2+-ATPase的活性均明顯升高，差異顯著，拮抗作用明顯。

2 藥材活性成分

2.1 多糖類 從枸杞、黃芪、山藥等中提取的多糖類，具有抗衰老、降血脂、調(diào)節(jié)免疫等多種保健功能。Zhang等[7]研究了枸杞多糖對雙酚A所致小鼠睪丸生精損傷的干預(yù)效果。結(jié)果顯示：不同劑量(50、100、200 mg/kg)的枸杞多糖對由雙酚A(BPA)誘發(fā)的小鼠睪丸組織結(jié)構(gòu)損傷有不同程度的改善。枸杞多糖可調(diào)控凋亡抑制基因 Bcl-2和凋亡促進(jìn)基因Bax的表達(dá)，最終抑制雙酚A所致的生精細(xì)胞凋亡，改善睪丸生殖功能。Zhang等[8]研究了山藥多糖對鎘所致肝損傷小鼠的保護(hù)效果。結(jié)果顯示：山藥多糖和維生素C聯(lián)合對鎘所致肝損傷小鼠的肝功具有改善效果，較對照組超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化酶(GSH-Px)活性增強(qiáng)，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙二醛(MDA)和一氧化氮(NO)減小。與此同時(shí)，其力根[9]發(fā)現(xiàn)黃芪多糖對己烯雌酚誘導(dǎo)的小白鼠生殖損傷明顯緩解，且效果強(qiáng)于葛根素。梁宏偉等[10]探討了黃芪多糖和維生素E聯(lián)合對鉛-鎘染毒小鼠腎氧化損傷的保護(hù)作用。證實(shí)黃芪多糖和維生素E聯(lián)合能夠提高鉛-鎘染毒小鼠腎的GSH-Px、SOD及過氧化物歧化酶(CAT)活性，減少M(fèi)DA的生成，能減輕鉛鎘對小鼠腎的氧化損傷。

2.2 槲皮素 槲皮素是一種多羥基黃酮類化合物，車前子、絞股藍(lán)、連翹、銀杏葉等100多種中草藥中均含槲皮素，具有清除自由基、抗氧化、保護(hù)心血管等藥理活性[11]。徐麗娜[12]研究了類二噁英多氯聯(lián)苯在體內(nèi)體外對大鼠胚胎著床的影響及槲皮素對其的保護(hù)作用。證實(shí)灌服不同濃度的槲皮素后，懷孕大鼠的胚胎著床率升高，發(fā)育延遲胚和退化變性胚比率隨濃度升高而下降。槲皮素濃度為每100克體質(zhì)量15 mg時(shí)，肝臟和子宮中CYP1A1、CYP2B1、CYP2E1的表達(dá)下降顯著。肝臟、子宮及血清中腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)、白細(xì)胞介素(IL-2)和IL-6的含量下降明顯(P<0.05)，IL-4的含量則呈現(xiàn)上升趨勢(P<0.05)。肝臟和子宮組織病理學(xué)變化明顯減輕。有研究探討了槲皮素對BPA所致小鼠肝腎毒性的緩解作用，證實(shí)一定劑量的槲皮素增加了過氧化氫酶、超氧歧化酶、谷胱甘肽過氧化氫酶、谷胱甘肽還原酶和谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶的活性，降低了MDA水平，改善了因BPA所致的氧化應(yīng)激[13-15]。緩解了BPA對小鼠肝臟和腎臟的毒性。Siddiqi等[16]發(fā)現(xiàn)槲皮素和氟化鎘對小鼠肝臟內(nèi)羥脯氨酸和膠原蛋白含量有協(xié)同作用。Zargar等[17]發(fā)現(xiàn)在不同時(shí)間間隔槲皮素對氟化鎘誘導(dǎo)的小鼠肝臟氧化損傷的保護(hù)作用。采用槲皮素預(yù)處理2 h的小鼠，由氟化鎘所致的肝臟萎縮、明顯結(jié)節(jié)、發(fā)炎和壞死現(xiàn)象明顯減弱。Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)槲皮素對由鎘誘發(fā)的原代培養(yǎng)大鼠腎近曲小管細(xì)胞毒性的拮抗作用。

2.3 姜黃素 姜黃素是早期從藥材姜黃中提取的一種低分子多酚化合物，在姜黃、郁金、莪術(shù)的干燥根莖中含量較高。具有抗炎、抗氧化、抗肝纖維化等藥理活性[19]。Oguzturk等[20]證實(shí)姜黃素對雄性小鼠生殖系統(tǒng)氯化鎘急性中毒具有拮抗作用。Preeti等[21]發(fā)現(xiàn)姜黃素對氯化鎘誘導(dǎo)的瑞士白鼠大腸毒性具有拮抗效果。黎珊珊等[22]從 Nrf2 信號通路和姜黃素誘導(dǎo) Nrf2-ARE信號通路活化角度，綜述了姜黃素激活 Nrf2-ARE 通路抑制鎘腎毒性的研究進(jìn)展。近一步總結(jié)并表明Nrf2 信號通路在氯化鎘致腎臟氧化損傷中具有拮抗作用，而姜黃素作為一種重要的抗氧化物可以通過誘導(dǎo) Nrf2 活化、調(diào)控體內(nèi)Ⅱ相解毒酶和抗氧化酶表達(dá)來增強(qiáng)機(jī)體抗氧化能力。

在二噁英的研究方面，Osman[23]發(fā)現(xiàn)二噁英具有抑制大鼠體液免疫系統(tǒng)的作用，姜黃素則減少C3活動(dòng)，增加大鼠IgG和IgM水平，顯著抑制二噁英對大鼠免疫系統(tǒng)的損傷。在鄰苯二甲酸酯的拮抗方面，Wang等[24]研究發(fā)現(xiàn)，通過ERK和 p38 MAPK內(nèi)皮細(xì)胞信號通路，姜黃素可抑制鄰苯二甲酸酯誘導(dǎo)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和IL-8的表達(dá)，有助于減輕與鄰苯二甲酸酯相關(guān)的過敏性病癥。Glombik等[25]研究了姜黃素在體外對鄰苯二甲酸二酯(DEPH)誘發(fā)的小鼠精子活力和睪丸曲細(xì)精管的影響，結(jié)果顯示：低濃度時(shí)對其具有保護(hù)作用，高濃度是對雄性生殖細(xì)胞具有細(xì)胞毒性的影響。Abd El-Fattah等[26]研究發(fā)現(xiàn)：姜黃素在拮抗DEPH造成的睪丸功能障礙方面，與姜黃素的抗氧化性密切相關(guān)，姜黃素的抗氧化性增強(qiáng)了核因子相關(guān)因子2(Nrf2)、熱休克蛋白(HSP)60、HSP70和HSP90基因的表達(dá)。Tsai等[27]研究發(fā)現(xiàn)：姜黃素通過芳基烴受體/ERK/SK1/S1P3信號通路，抑制鄰苯二甲酸誘導(dǎo)的遷移、侵襲及癌癥干細(xì)胞(CSC)維護(hù)。在BPA的拮抗方面，Tiwari等[28]研究發(fā)現(xiàn)姜黃素通過Wnt/β連環(huán)蛋白信號通路，激活對BPA所致的神經(jīng)受損的神經(jīng)保護(hù)作用。Li 等[29]發(fā)現(xiàn)，姜黃素可調(diào)節(jié)miR-19/PTEN/AKT/p53軸，顯示對BPA介導(dǎo)MCF-7細(xì)胞增殖引發(fā)乳腺癌的保護(hù)作用。

3 西藥及微量元素

Fouad 等[30]研究了卡托普利(商品名：巰甲丙脯氨酸)和替咪沙坦兩種西藥對鎘致小鼠睪丸毒性的保護(hù)作用，結(jié)果顯示：卡托普利和替咪沙坦能顯著降低睪丸組織中一氧化氮酶、核因子-κB、配體、半胱天冬酶-3等蛋白表達(dá)。兩種藥效差異性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，均可拮抗由鎘誘發(fā)的睪丸損傷。任香梅[31]探討了硒對鎘所致的雄性小鼠生殖毒性的保護(hù)作用及其機(jī)制。結(jié)果表明：不同劑量的硒(0.1、0.2、0.4 mg/kg)預(yù)處理后，可降低鎘引起的畸形率，提高小鼠精子濃度；不同時(shí)間(15、25、35 d)中、高劑量硒(0.2、0.4 mg/kg)可提高小鼠的精子運(yùn)動(dòng)百分比；不同時(shí)間(15、25、35 d)不同劑量的硒(0.1、0.2、0.4 mg/kg)均可提高小鼠的精子前向性運(yùn)動(dòng)百分比和平均路徑速度，這些與單獨(dú)鎘組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。機(jī)制表明：硒可抑制鎘引起的氧化應(yīng)激和睪丸生精細(xì)胞凋亡，通過上調(diào)睪酮合成相關(guān)酶活性拮抗鎘的生殖毒性，對因鎘誘發(fā)的生精功能損傷具有一定的保護(hù)作用。Zhao等[32]研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是鎘中毒的一個(gè)靶點(diǎn)，雞淋巴細(xì)胞鎘中毒與硒蛋白K、硒蛋白N、硒蛋白S和硒蛋白T蛋白表達(dá)的減少有關(guān)，硒可通過增加硒蛋白K、硒蛋白N、硒蛋白S和硒蛋白T的表達(dá)，保持對鎘的拮抗作用。Han等[33]研究了鋅對鄰苯二甲酸鹽鯉魚生殖毒性的保護(hù)作用。一定量的鄰苯二甲酸鹽對雌雄鯉魚T、11-KT、E2、P、Chl和AA水平有一定的影響。鋅則對鄰苯二甲酸鹽的生殖毒性具有一定的拮抗作用。

4 小結(jié)與展望

本文主要從配方中藥、藥物活性成分、西藥及微量元素等方面綜述了藥物及其部分活性成分對EEDs的干預(yù)作用研究，這些具有特色的配方中藥、藥物活性成分及西藥在鎘、鉛重金屬、雙酚A、鄰苯二甲酸酯和氯氰菊酯等方面均有不同程度的研究，并且拮抗作用效果明顯。隨著藥物成分研究的加快，干預(yù)和拮抗EEDs的特效藥也將會(huì)隨著藥物研發(fā)力度的加大應(yīng)運(yùn)而生。隨著現(xiàn)代化工業(yè)進(jìn)程的加速，迫切需要醫(yī)藥和醫(yī)學(xué)工作者積極投入到EEDs的干預(yù)研究中，深入研究具有拮抗EEDs污染的特效藥物。這將成為21世紀(jì)毒理學(xué)EEDs研究新的篇章。

[1]Wuttke W,Jarry H,Seidlova-Wuttke D.Definition,classification and mechanism of action of endocrine disrupting chemicals[J].Hormones(Athens),2010,9(1):9-15.

[2]Chaturvedi NK,Kumar S,Negi S,et al.Endocrine disruptors provoke differential modulatory responses on androgen receptor and pregnane and xenobiotic receptor:potential implications in metabolic disorders[J].Mol Cell Biochem,2010,345(1/2):291-308.

[3]高連連，李祥婷，謝長明，等．益腎填精中藥拮抗環(huán)境內(nèi)分泌干擾物引致青春前期大鼠性腺發(fā)育不良的作用機(jī)制[J]．中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2014，30(8)：787-796．

[4]朱琳．爪哇猴由環(huán)境內(nèi)分泌干擾物引致性早熟疾病模型的建立及中藥作用機(jī)制的研究[D]．上海：復(fù)旦大學(xué)，2012．

[5]陳強(qiáng)，肖銀霞，王立成，等．鎘對雞肝臟抗氧化系統(tǒng)功能以及中藥四君子湯拮抗效應(yīng)的影響研究[J]．中國農(nóng)學(xué)通報(bào)，2012，28(23)：66-68．

[6]陳強(qiáng)，蘇禹剛，王立成，等．鎘對雞肝ATP 酶活性影響及中藥玉屏風(fēng)散拮抗效應(yīng)的研究[J]．飼料研究，2012，10(6)：14-15．

[7]Zhang C,Wang A,Sun X,et al.Protective Effects of Lycium barbarum Polysaccharides on Testis Spermatogenic Injury Induced by Bisphenol A in Mice[J].Evid Based Complement Alternat Med,2013:690808.

[8]Zhang H,Sun S.Preventive effects of vitamin C and polysaccharides in Dioscrea pposite Thunb.on cadmium-induced liver injury in mice[J].Med Plant,2014,5(6):36-38.

[9]其力根．黃芪多糖與葛根素緩解己烯雌酚誘導(dǎo)小鼠睪丸損傷的比較研究[D]．呼和浩特：內(nèi)蒙古農(nóng)業(yè)大學(xué)，2013．

[10]梁宏偉，蘇禹剛，肖銀霞．黃芪多糖和維生素E對鉛鎘聯(lián)合染毒小鼠腎氧化損傷的影響[J]．飼料研究，2014，13(3)：57-59．

[11]Karan V.Enhancing biopharmaceutical parameters of bioflavonoid quercetin by cocrystallization[J].Cryst EngComm,2016,18(8):1403-1415.

[12]徐麗娜．槲皮素對多氯聯(lián)苯致大鼠胚胎著床障礙的保護(hù)作用機(jī)制[D]．保定：河北農(nóng)業(yè)大學(xué)，2014．

[13]Sangai NP,Verma RJ.Quercetin ameliorates bisphenol A-induced toxicity in mice[J].Acta Pol Pharm,2012,69(3):557-563.

[14]Sangai NP,Verma JR.Quercetin alleviates bisphenol A-induced changes in nucleic acid and protein contents in mice[J].Acta Pol Pharm,2011,68(6):867-873.

[15]Sangai NP,Verma RJ,Trivedi MH.Testing the efficacy of quercetin in mitigating bisphenol A toxicity in liver and kidney of mice[J].Toxicol Ind Health,2014,30(7):581-597.

[16]Siddiqi NJ,Zargar S.Effect of quercetin on Cadmium fluoride-induced alterations in hydroxyproline/collagen content in mice liver[J].Connect Tissue Res,2014,55(3):234-238.

[17]Zargar S,Siddiqi NJ,Al Daihan SK,et al.Protective effects of quercetin on Cadmium fluoride induced oxidative stress at different intervals of time in mouse liver[J].Acta Biochim Pol,2015,62(2):207-213.

[18]Wang L,Lin SQ,He YL,et al.Protective effects of quercetin on cadmium-induced cytotoxicity in primary cultures of rat proximal tubular cells[J].Biomed Environ Sci,2013,26(4):258-267.

[19]Singh P,Pandey KB,Rizvi SI.Curcumin:the yellow molecule with pleiotropic biological effects[J].Lett Drug Des Discov,2016,13(2):170-177.

[20]Oguzturk H,Ciftci O,Aydin M,et al.Ameliorative effects of curcumin against acute Cadmium toxicity on male reproductive system in rats[J].Andrologia,2012,44(4):243-249.

[21]Preeti S,Priya M,Vandana S,et al.Protective effects of curcumin on Cadmium chloride induced colon toxicity in Swiss albino mice[J].J Cell Mol Biol,2011,9(1):31-36.

[22]黎珊珊，徐兆發(fā)．姜黃素激活 Nrf2-ARE 通路抑制鎘腎毒性的研究進(jìn)展[J]．環(huán)境與健康雜志，2014，31(1)：91-93．

[23]Osman C.Curcumin prevents toxic effects of 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin(TCDD)on humoral immunity in rats[J].Food and Agricultural Immunology,2011,22(1):31-38.

[24]Wang J,Dong S.ICAM-1 and IL-8 are expressed by DEHP and suppressed by curcumin through ERK and p38 MAPK in human umbilical vein endothelial cells[J].Inflammation,2012,35(3):859-870.

[25]Glombik K,Basta-Kaim A,Sikora-Polaczek M,et al.Curcumin influences semen quality parameters and reverses the di(2-ethylhexyl)phthalate(DEHP)-induced testicular damage in mice[J].Pharmacol Rep,2014,66(5):782-787.

[26]Abd El-Fattah AA,Fahim AT,Sadik NA,et al.Resveratrol and curcumin ameliorate di-(2-ethylhexyl) phthalate induced testicular injury in rats[J].Gen Comp Endocrinol,2016,225:45-54.

[27]Tsai CF,Hsieh TH,Lee JN,et al.Curcumin suppresses Phthalate-Induced metastasis and the proportion of cancer stem cell(CSC)-like cells via the inhibition of AhR/ERK/SK1 signaling in hepatocellular carcinoma[J].J Agric Food Chem,2015,63(48):10388-10398.

[28]Tiwari SK,Agarwal S,Tripathi A,et al.Bisphenol-A Mediated Inhibition of Hippocampal Neurogenesis Attenuated by Curcumin via Canonical Wnt Pathway[J].Mol Neurobiol,2016,53(5):3010-3029.

[29]Li X,Xie W,Xie C,et al.Curcumin modulates miR-19/PTEN/AKT/p53 axis to suppress bisphenol A-induced MCF-7 breast cancer cell proliferation[J].Phytother Res,2014,28(10):1553-1560.

[30]Fouad AA,Jresat I.Captopril and telmisartan treatments attenuate cadmium-induced testicular toxicity in rats[J].Fundam Clin Pharmacol,2013,27(2):152-160.

[31]任香梅．硒對鎘致雄性小鼠生殖毒性的保護(hù)作用及其機(jī)理的研究[D]．南京：南京醫(yī)科大學(xué)，2012．

[32]Zhao W,Liu W,Chen X,et al.Four endoplasmic reticulum resident selenoproteins May be related to the protection of Selenium against Cadmium toxicity in chicken lymphocytes[J].Biol Trace Elem Res,2014,161(3):328-333.

[33]Han Z,Lv C,Li H.Effects of Bis(2-ethylhexyl)Phthalate on Sex Hormones of Common Carp(Cyprinus carpio)and the Protection of Zinc[J].Synthesis and Reactivity in Inorganic Metal-Organic and Nano-Metal Chemistry,2009,39(2):100-105.

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.22.039

國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(81360439)；貴州省科技廳基金(黔科合LH字[2014]7543)；遵義醫(yī)學(xué)院重點(diǎn)學(xué)科建設(shè)經(jīng)費(fèi)(2015)。 作者簡介：李密轉(zhuǎn)(1986-)，講師，碩士，主要從事食品衛(wèi)生的研究。△

，E-mail:xujie360@sina.com。

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1671-8348(2017)22-3139-03

2017-02-21

2017-04-09)