P-選擇素、整合素α5β1和HPA在PSTT中的研究進(jìn)展

楊鳳國，馬衛(wèi)軍，王 闖，白興武，齊潔敏△

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院)

P-選擇素、整合素α5β1和HPA在PSTT中的研究進(jìn)展

楊鳳國1，馬衛(wèi)軍1，王 闖1，白興武2，齊潔敏1△

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北承德 067000；2.承德護(hù)理職業(yè)學(xué)院)

P-選擇素；整合素α5β1；HPA；胎盤原位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤

胎盤原位滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（Placental site trophoblastic tumor，PSTT）與絨毛膜癌、侵襲性葡萄胎、良性葡萄胎并列為第四種滋養(yǎng)葉細(xì)胞真正腫瘤。PSTT的臨床主要表現(xiàn)為：妊娠實驗大多為陽性，陰道不規(guī)律出血或閉經(jīng)，除誤診為妊娠、良惡性葡萄胎外，還常常誤診為絨癌。近幾年，文獻(xiàn)曾報道該少數(shù)患者死于腫瘤的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，因此發(fā)現(xiàn)此腫瘤有惡性潛能，并引起臨床醫(yī)生的高度重視。由于PSTT和絨癌兩者組織來源與預(yù)后明顯不同，因此，目前對PSTT臨床準(zhǔn)確診斷、鑒別診斷及腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移成為當(dāng)今婦科領(lǐng)域研究的焦點。迄今為止，腫瘤局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是臨床大夫在治療上的一道難關(guān)。隨著對腫瘤的不斷深入研究，目前發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞的黏附力改變及與細(xì)胞外基質(zhì)(Extracellular matrix，ECM)、基底膜(base ment membrane，BM)的相互作用是惡性腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移復(fù)雜過程中的首要步驟[1]，所以，能夠破壞ECM和BM的乙酰肝素酶(heparanase，HPA)及作為細(xì)胞黏附分子的P-選擇素和整合素α5β1在腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移這個復(fù)雜過程中的功能非常重要?，F(xiàn)對P-選擇素、整合素α5β1和HPA在PSTT中的研究做一簡單綜述。

1 P-選擇素與PSTT

1.1 P-選擇素的結(jié)構(gòu)和功能 選擇素是細(xì)胞黏附分子中的一類非常重要的家族，包括P-選擇素、L-選擇素和E-選擇素，在腫瘤的浸潤、轉(zhuǎn)移過程中起著關(guān)鍵性作用[2]，該家族成員均具有相似的分子結(jié)構(gòu)及功能。P-選擇素主要介導(dǎo)白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞之間、炎癥細(xì)胞與血小板之間、炎癥細(xì)胞之間的黏附，參與炎癥、組織修復(fù)和免疫應(yīng)答的過程。目前的研究結(jié)果還顯示，P-選擇素在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移過程中也占據(jù)著重要位置。

1.2 P-選擇素與腫瘤 P-選擇素在多種惡性腫瘤組織中都有表達(dá)，尤其是在腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移組織中表達(dá)更為明顯。孟泳等[3]利用免疫組化技術(shù)研究了支氣管肺癌組織和癌旁正常組織中P-選擇素蛋白的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在癌旁正常組織中沒有表達(dá)，而在肺癌組織中有高表達(dá)，P-選擇素蛋白高表達(dá)與肺癌的發(fā)生及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)。黃秀英等[4]利用免疫組化技術(shù)檢測了93例乳腺癌組織標(biāo)本，對照組為17例正常乳腺組織，P-選擇素在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組之間、分化程度不同之間及臨床分期不同之間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，說明P-選擇素蛋白可能共同參與了乳腺癌的惡性進(jìn)展及癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散過程。王闖等[5]檢測60例宮頸鱗癌組織和40例宮頸正常黏膜組織中P-選擇素蛋白及mRNA的表達(dá)，結(jié)果顯示：不管是宮頸鱗癌的P-選擇素蛋白，還是P-選擇素mRNA，均高于正常宮頸黏膜組織中的表達(dá)，并且P-選擇素蛋白及mRNA的表達(dá)均與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤深度相關(guān)(P＜0.05)。劉劍勇等[6]采用免疫組化法進(jìn)行測定，結(jié)果顯示P-選擇素參與了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程。韓曉華等[7]以免疫組化S-P法檢測子宮內(nèi)膜癌患者50例和正常子宮內(nèi)膜活檢組織50例，結(jié)果：在有、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者中的表達(dá)差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)，從而也說明P-選擇素蛋白參與了子宮內(nèi)膜癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移過程。相反，袁建寰等[8]采用免疫組織化學(xué)染色技術(shù)檢測了56例宮頸鱗癌組織標(biāo)本和43例正常宮頸組織標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)P-選擇素在兩組間的表達(dá)差異無顯著性(P＞0.05)。而羅春英等[9]運用免疫組織化學(xué)法進(jìn)行檢測，經(jīng)過比較和分析得出結(jié)論：P-選擇素與大腸癌發(fā)生有關(guān)，而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤深度無關(guān)。

2 整合素α5β1與PSTT

2.1 整合素α5β1的結(jié)構(gòu)和功能 迄今為止，已發(fā)現(xiàn)24種α亞單位及9種β亞單位組成的不同整合素組型25種以上[10]。整合素α5β1是由α5和β1兩亞基結(jié)合而成的異二聚體，β1亞基基因位于10號染色體10p11.2，而α5亞基基因位于12號染色體12q11。整合素α5β1高表達(dá)在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及浸潤、轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要的作用，能與ECM的主要構(gòu)成成分纖維結(jié)合蛋白(fibronectin，F(xiàn)N)結(jié)構(gòu)中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸序列結(jié)合，將細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞骨架成分固定于局部，從而可引起胞內(nèi)一系列信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，發(fā)揮其功能[11]。

2.2 整合素α5β1與腫瘤 目前研究表明，在許多惡性腫瘤組織中可發(fā)現(xiàn)整合素α5β1的表達(dá)異常。遲福生等[12]研究發(fā)現(xiàn)，整合素α5β1mRNA在癌旁正常組織中的表達(dá)顯著低于賁門癌組織中的表達(dá)，且與賁門癌組織的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床病理分期呈正相關(guān)。王闖等[13]研究結(jié)果表明，整合素 α5β1 蛋白參與宮頸鱗癌發(fā)生，并且與宮頸鱗癌的生物學(xué)行為（分化程度、臨床分期、浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）有密切關(guān)系。另外，整合素α5β1還可通過參與調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)的分泌和活化，促進(jìn)腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移。Kim等[14]實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)，整合素α5β1與其配體FN結(jié)合可加速血管的生長，導(dǎo)致惡性腫瘤的生長速度加快。

3 HPA與PSTT

目前，認(rèn)為ECM和BM結(jié)構(gòu)的破壞是惡性腫瘤局部浸潤和轉(zhuǎn)移起始的一個非常重要主要標(biāo)志，ECM和BM的結(jié)構(gòu)完整性可以阻止惡性腫瘤細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，因此，能夠降解BM、ECM成分的物質(zhì)與腫瘤的局部浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。而HPA是能在特定部位裂解BM和ECM中的硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（heparin sulfate proteoglycan，HSPG），破壞BM和ECM的結(jié)構(gòu)，從而促進(jìn)腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移[15]，HPA是近年來發(fā)現(xiàn)的一種非常重要的功能酶。

3.1 HPA的結(jié)構(gòu)和功能 ECM主要由四大家族構(gòu)成，即蛋白聚糖、彈性蛋白、膠原蛋白及糖蛋白家族。BM也可以被認(rèn)識成是一種特殊的細(xì)胞外基質(zhì)，為細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持。蛋白聚糖是ECM和BM中最為主要的一種成分，硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPG）由四個O-連接的硫酸乙酰肝素氨基聚糖(heparinsul fate glycosaminoglycans，HSGAGs)側(cè)鏈和一個蛋白質(zhì)核心構(gòu)成，通過這些HSGAGs側(cè)鏈，蛋白聚糖可以和許多分子結(jié)合，如血小板衍生生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子等，因此，蛋白聚糖在多種疾病的病理過程中發(fā)揮著不可忽視的重要作用。到目前為止，HPA是人體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的唯一能夠降解HSGAGs的酶，能將HSGAGs水解為10～20個糖基片段，破壞ECM結(jié)構(gòu)和BM結(jié)構(gòu)，從而達(dá)到促進(jìn)腫瘤浸潤、轉(zhuǎn)移[16]。HPA能夠參與ECM結(jié)構(gòu)和BM結(jié)構(gòu)的降解與重塑，與腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲、轉(zhuǎn)移及炎癥的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[17]。

3.2 HPA與腫瘤 在正常生理情況下，HPA的表達(dá)僅限于胎盤和免疫器官，但在侵襲力比較強(qiáng)的惡性腫瘤細(xì)胞中，均有HPA的異常高表達(dá)[18]，如乳腺癌、胃癌、食管癌、直腸癌、膀胱癌、肝癌、鱗癌等。王新等[19]發(fā)現(xiàn)，口腔鱗癌組織中HPA表達(dá)升高，可能與其侵襲、轉(zhuǎn)移及預(yù)后差有關(guān)。翁昆侖等[20]檢測結(jié)果表明，HPA與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)。高輝等[21]應(yīng)用SABC免疫組化法 檢測胰腺癌45例組織、癌旁組織20例、正常胰腺組織20例中HPA的表達(dá)情況，結(jié)果顯示： 癌旁及正常胰腺組織中HPA的陽性表達(dá)明顯低于胰腺癌組織中的表達(dá)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組HPA蛋白陽性表達(dá)率高于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。從而提示：在胰腺癌組織中HPA高表達(dá)， 且與腫瘤發(fā)生、浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)。相反，江楓等[22]采用免疫組織化學(xué)法檢測鼻咽癌組織，結(jié)果顯示：鼻咽癌組織中HPA蛋白的表達(dá)明顯高于正常組織，而與性別、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無關(guān)，比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

總結(jié)大量文獻(xiàn)認(rèn)為，HPA促進(jìn)腫瘤細(xì)胞浸潤和轉(zhuǎn)移的機(jī)制主要是：①降解HSPGs，和結(jié)構(gòu)蛋白水解酶協(xié)同作用，破壞ECM結(jié)構(gòu)和BM結(jié)構(gòu)屏障；②HSPG降解產(chǎn)物能抑制T淋巴細(xì)胞的免疫作用，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展；③HPA對血管內(nèi)皮細(xì)胞有直接作用，并以出芽形式促進(jìn)血管生成；④HPA通過促進(jìn)存儲于HSPGs中的堿性成纖維細(xì)胞因子、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等和HSPGs降解片段結(jié)合的形式釋放出來，使其具有更高的活性水平，促進(jìn)腫瘤新生血管生成。

4 小結(jié)與展望

大多數(shù)PSTT患者的臨床表現(xiàn)主要呈現(xiàn)良性經(jīng)過特點，大約有10%～15%患者出現(xiàn)轉(zhuǎn)移性病變而被稱為惡性PSTT，其死亡率在20%左右，而其生物學(xué)行為既不同于生理性浸潤的滋養(yǎng)細(xì)胞，也不同于絨癌惡性程度很高的臨床特點。PSTT起源于中間型滋養(yǎng)細(xì)胞，可沿子宮平滑肌纖維浸潤，并且常常發(fā)生在葡萄胎之后，其肉眼與組織學(xué)特點很似絨癌，易誤診，但是二者預(yù)后不同，因此，必須與絨癌鑒別開。

目前，國內(nèi)對P-選擇素、整合素α5β1、HPA在PSTT組織中的研究尚未見報道，三者相關(guān)性研究更未見報道，可能與PSTT標(biāo)本收集較困難，學(xué)者研究得較少有關(guān)。從基因、蛋白水平綜合性地研究P-選擇素、整合素α5β1、乙酰肝素酶在PSTT發(fā)生、發(fā)展，尤其是在浸潤、轉(zhuǎn)移的病理過程中有無作用，以及三者之間有無相關(guān)性具有重要的意義，有可能為PSTT的早期診斷提供新線索，有助于進(jìn)一步認(rèn)識PSTT的惡性生物學(xué)行為，并且可以為PSTT的臨床診斷與治療提供理論依據(jù)。

[1]Eble JA,Haier J.Integrins in cancer treatment[J].Curr Cancer Drug Targets,2006,6(2):89-105.

[2]于笑涵，楊方.P-選擇素及其配體與腫瘤轉(zhuǎn)移[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2011，14(9)：1414-1416.

[3]孟泳，齊景憲.P-選擇素在支氣管肺癌中的表達(dá)及其與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系的研究[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生，2007，3（96）：404-405.

[4]黃秀英，唐福興，李鳳玲，等.P-選擇素、CD44V6 的表達(dá)與乳腺癌轉(zhuǎn)移的關(guān)系研究[J].河北醫(yī)藥，2012，3（413）：1936-1938.

[5]王闖，王明娟，李鍵淇，等.P-選擇素蛋白及mRNA在宮頸鱗癌中的表達(dá)及生物學(xué)行為的研究[J].中國婦幼保健，2014，29（31）：5160-5162.

[6]劉劍勇，高月芳，賈宇周，等.乳腺癌患者手術(shù)前后血漿可溶性P-選擇素的檢測及意義[J].中國普外基礎(chǔ)與臨床雜志，2002，（92）：121-121.

[7]韓曉華，魯靜，陳曉.Grp-94、Paxillin、P-選擇素在子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)及其意義研究[J].中國婦幼保健，2011，26（14）：2190-2192.

[8]袁建寰，林靜吟，夏婷，等.CD15s與P-選擇素在宮頸鱗狀細(xì)胞癌的表達(dá)和意義[J].武漢大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2006，27（1）：44-46.

[9]羅春英，黃炳臣，黃琴，等.大腸癌組織癌細(xì)胞中P-選擇素的表達(dá)及其臨床病理意義[J].天津醫(yī)藥，2016，4（45）：540-542.

[10]Vigneault F,Zaniolo K,Gaudreault M,et al. Contral of integrin genes in the eye[J].Prog Retin Res,2007,26(2):99-161.

[11]SU Jian-min,WANG Li-ying,LIANG Yu-long,et a1.Role of cell adhesion signal molecules in hepatocellular carcinoma cell apoptosis[J].World J Gastroenterol,2005,11(30):4667-4673.

[12]遲福生，王振元，王者生.賁門癌組織整合素α5β1mRNA表達(dá)及其臨床病理意義[J].中華腫瘤防治雜志，2010，17(10)：752-754.

[13]王闖，王明娟，王一帆，等.宮頸鱗癌整合素α5β1蛋白和乙酰肝素酶蛋白的表達(dá)及生物學(xué)行為的研究[J].中國老年學(xué)雜志，2016，3（613）：3131-3133

[14]Kim S,Bell K,Mousa SA,et al.Regulation of angiogenesis in vivo by ligation of integrin alpha5beta1with the central cell-binding domain of fi bronectin[J]. Am J Pathol,2000,156(4): 1345-1362.

[15]Hulett MD,Freeman C,Hamdorf BJ,et a1.Cloning of mammalian heparanase, an important enzyme in tumor invasion and metastasis[J].Nat Med,1999,5(7):803-809.

[16]李桃，齊潔敏.CD151、乙酰肝素酶與胃癌.承德醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2012，29(3)：299-301.

[17]關(guān)瑞宇，蘇繼榮.乙酰肝素酶在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中的表達(dá)及其相關(guān)調(diào)控[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2016，1（02）：270-274.

[18]Friedmann Y,Vlodavsky I,Aingorn H,et a1.Expression of heparanase in normal,dysplastic,and neoplastic human colonic mucosa and stroma.Evidence for its role in colonic tumorigenesis [J].Am J Pathol,2000,157(4):1167-1175.

[19]王新，龔中堅，於俊.口腔鱗狀細(xì)胞癌組織中乙酰肝素酶的表達(dá)變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2015，5（511）：71-72.

[20]翁昆侖，李澤信，張鵬，等.乙酰肝素酶在乳腺癌組織中的表達(dá)[J].新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，3（24）：303-305.

[21]高輝，孟珂?zhèn)?，周先亭，?乙酰肝素酶在胰腺癌組織中的表達(dá)及其臨床意義[J].齊魯醫(yī)學(xué)雜志，2009，24(4)：298-300.

[22]江楓，崔德威，蘇少印，等.乙酰肝素酶在鼻咽癌組織中的表達(dá)及臨床意義[J].腫瘤基礎(chǔ)與臨床，2009，2（21）：21-23.

(綜述講座欄目編輯：張玉亭)

R737.3

A

1004-6879（2017）06-0516-03

△ 通訊作者

2017-04-05）