治療糖尿病腎病的新靶點(diǎn)
——糖基化終產(chǎn)物受體

李 翔劉杰夫陳瑞軍

1徐州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系 江蘇省徐州市 221000 2徐州醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 江蘇省徐州市 221000 3徐州醫(yī)科大學(xué)影像學(xué)院 江蘇省徐州市 221000

治療糖尿病腎病的新靶點(diǎn)
——糖基化終產(chǎn)物受體

李 翔1劉杰夫2,3陳瑞軍2,3

1徐州醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)系 江蘇省徐州市 221000 2徐州醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院 江蘇省徐州市 221000 3徐州醫(yī)科大學(xué)影像學(xué)院 江蘇省徐州市 221000

內(nèi)源性和外源性糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）的積聚，會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)增生硬化、引起氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)和組織細(xì)胞損傷，與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)AGE-R1能夠降低循環(huán)AGE水平，是治療糖尿病腎病的新靶點(diǎn)。現(xiàn)就其生理功能和可能的作用機(jī)制研究做一綜述。

糖尿病腎病；糖基化終產(chǎn)物；AGE-R1；治療

糖尿病(diabetes mellitus, DM)是一種以高血糖為特征的代謝性疾病[1]。本文試圖總結(jié)國(guó)內(nèi)外對(duì)于糖基化終產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE）和其受體AGE-R1的研究，闡明其作為未來(lái)治療DN的靶點(diǎn)的潛在可能性。

1 AGE在糖尿病腎病中的作用

AGE是指在非酶促條件下，由生物大分子翻譯后水平修飾產(chǎn)生的終末產(chǎn)物，既可以由機(jī)體生成，又可以通過(guò)食物攝取。長(zhǎng)期的高糖環(huán)境以及氧化應(yīng)激可以增加AGE的生成[2]。而無(wú)論是內(nèi)源性的還是外源性的AGE的累積，都會(huì)導(dǎo)致腎臟損傷。一方面病理?xiàng)l件下胞外AGE的大量積累會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)增生硬化[3,4]。

2 AGE-R1的功能

AGE-R1是由DDOST基因編碼的I型跨膜蛋白，最初的研究顯示其參與了AGE的清除。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)它的質(zhì)膜組分與OST-48具有高達(dá)95%的相似性[5]。OST-48寡糖轉(zhuǎn)移酶的亞單位，介導(dǎo)蛋白質(zhì)的N-糖基化，其N(xiāo)-端被認(rèn)為能夠與AGE結(jié)合，起到清除受體的作用[5]。N-糖基化還與通過(guò)調(diào)節(jié)細(xì)胞骨架和足突起到抑制蛋白尿的作用。既然AGE和N-糖基化都與糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，那么AGE-R1究竟是作為AGE的受體還是參與N-糖基化來(lái)發(fā)揮它的功能呢?仍待進(jìn)一步研究。

3 AGE-R1的作用機(jī)制

由于AGE-R1基因敲除是致死性的，因此很難探究其作用機(jī)制。最初闡明AGE-R1生理功能的研究發(fā)現(xiàn)，AGE-R1通過(guò)抑制PKC-δ的酪氨酸311和332的磷酸化，從而抑制了NADPH氧化酶的活性[6]。AGE-R1的降低可以增強(qiáng)AGE-AGER信號(hào)通路，還與高糖環(huán)境下表皮生長(zhǎng)因子（epidermal growth factor，EGF）介導(dǎo)的氧化應(yīng)激的產(chǎn)生有關(guān)[6]。AGE-R1還能夠抑制AGE介導(dǎo)的p66Shc基因絲氨酸36的磷酸化。

4 小結(jié)

未來(lái)深入研究AGE-R1的生理功能以及在糖尿病腎病中的變化，有助于進(jìn)一步理解其作為治療DN新靶點(diǎn)的潛能，為糖尿病腎病的患者提供更好的治療。

（通訊作者：謝震環(huán)）

[1]Fu M X,Wells-Knecht K J,Blackledge J A,et al.Glycation, glycoxidation,and crosslinking of collagen by glucose: kinetics, mechanisms,and inhibition of late stages of the Maillard reaction[J]. Diabetes,1994,43(05):676-683.

[2]Krishnamurti U,Rondeau E,Sraer J D,et al.Alterations in human glomerular epithelial cells interacting with nonenzymatically glycosylated matrix[J]. Journal of Biological Chemist ry,1997,272(44):27966-27970.

[3]Charonis A S,Reger L A,Dege J E,et al.Laminin alterations after in vitro nonenzymatic glycosylation[J]. Diabetes,1990,39(07):807-814.

[4]Li Y M,Mitsuhashi T,Wojciechowicz D,et al.Molecular identity and cellular distribution of advanced glycation endproduct receptors: relationship of p60 to OST-48 and p90 to 80K-H membrane proteins[J]. Proceedings of the National Academy of Scienc es,1996,93(20):11047-11052..

[5]Cai W,Torreggiani M,Zhu L,et al. AGER1 regulates endothelial cell NADPH oxidase-dependent oxidant stress via PKC-δ:implications for vascular disease[J].American Journal of Physiology-Cell Physio logy,2010,298(03):C624-C634.

江蘇高校品牌專(zhuān)業(yè)建設(shè)工程一期資助項(xiàng)目（PPZY2015B161）。