《日本胰腺協(xié)會(huì)胰腺癌臨床實(shí)踐指南（2016）》解讀

黃耿文，寧彩虹，申鼎成，曹昕彤

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 胰膽外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008）

胰腺癌惡性程度高，預(yù)后極差，5年存活率不及5%[1]。近年來(lái)，包括美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組[2-3]等相關(guān)機(jī)構(gòu)均相繼更新了有關(guān)胰腺癌的診治指南。2006年日本胰腺協(xié)會(huì)（JPS）首次發(fā)布了基于循證醫(yī)學(xué)的胰腺癌臨床實(shí)踐指南，并于2009年7月和2013年10月先后對(duì)指南進(jìn)行了2次修訂。2016年10月，該指南重新進(jìn)行了更新并于2017年5月以英文發(fā)表在《Pancreas》上[4]。這一新的指南針對(duì)疾病概念、診斷、可切除性胰腺癌的外科治療、可切除性胰腺癌的輔助治療、局部晚期不可切除胰腺癌的治療、轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療、支架治療、姑息醫(yī)學(xué)等八大部分內(nèi)容，共計(jì)51個(gè)臨床具體問題提出了76條推薦性意見，并按照GRADE標(biāo)準(zhǔn)給出了推薦等級(jí)和證據(jù)級(jí)別。為了避免偏頗，修訂委員會(huì)涵蓋了各個(gè)相關(guān)領(lǐng)域的專家，包括內(nèi)科學(xué)、外科學(xué)、腫瘤學(xué)、放射學(xué)、內(nèi)鏡學(xué)、心理-腫瘤學(xué)、姑息醫(yī)學(xué)、癌癥護(hù)理、癌癥藥學(xué)、社工和營(yíng)養(yǎng)師，甚至還包括了1名胰腺癌患者。這一新修訂的指南代表了當(dāng)前日本標(biāo)準(zhǔn)的胰腺癌臨床實(shí)踐規(guī)范。根據(jù)GRADE標(biāo)準(zhǔn)將推薦等級(jí)分為二級(jí)：1級(jí)（強(qiáng)烈推薦）和2級(jí)（建議）。證據(jù)級(jí)別分為A（最高級(jí)）、B、C、D（最弱）4個(gè)等級(jí)。本文對(duì)這一指南的主要觀點(diǎn)做一解讀。

1 疾病概念

1.1 胰腺癌的危險(xiǎn)因素有哪些？

⑴ 家族史：胰腺癌家族史（B）、家族性胰腺癌；⑵ 遺傳性疾?。哼z傳性胰腺炎（C）、遺傳性乳腺癌卵巢癌綜合征、黑斑息肉?。≒eutz-Jeghers綜合征）、家族性非典型性多發(fā)性痣-黑色素瘤綜合征、遺傳性非息肉病性腸癌（Lynch綜合征）、家族性結(jié)直腸腺瘤性息肉?。‵AP）；⑶ 合并癥：糖尿?。˙）、慢性胰腺炎（B）、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤、胰腺囊腫、肥胖（B）；⑷ 生活方式：吸煙（B）和酗酒（C）；⑸ 職業(yè)因素：氯化烴化合物從業(yè)者（B）。建議將導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤和胰腺囊腫視為胰腺癌的癌前病變，進(jìn)行嚴(yán)密的隨訪觀察（2C）。

1.2 什么是家族相關(guān)性胰腺癌？

家族相關(guān)性胰腺癌是指排除已知的遺傳性胰腺癌綜合征以外，家族中有2個(gè)以上一級(jí)直系親屬（父母、兄弟姐妹、子女）罹患胰腺癌（C）。

1.3 什么是臨界可切除性胰腺癌？

JPS發(fā)布的第7版胰腺癌研究通則[4]根據(jù)局部侵犯程度和有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移將胰腺癌分為：可切除，臨界可切除和不可切除（2B）。臨界可切除性胰腺癌是指行標(biāo)準(zhǔn)胰腺癌根治手術(shù)時(shí)較大可能成為R1切除（即切緣組織學(xué)有腫瘤殘留）。根據(jù)侵犯門靜脈系統(tǒng)和動(dòng)脈系統(tǒng)將臨界可切除性胰腺癌分為兩類，即臨界可切除門靜脈型和臨界可切除動(dòng)脈型。臨界可切除門靜脈型是指腫瘤僅侵犯門靜脈系統(tǒng)，與腸系膜上靜脈/門靜脈接觸≥180°或完全阻塞腸系膜上靜脈/門靜脈，但侵犯范圍不超過十二指腸下緣，且對(duì)腸系膜上動(dòng)脈、腹腔干或肝總動(dòng)脈沒有侵犯或接觸。臨界可切除動(dòng)脈型是指腫瘤與腸系膜上動(dòng)脈或腹腔干接觸＜180°，且動(dòng)脈狹窄或扭曲；或腫瘤侵犯肝總動(dòng)脈，但肝固有動(dòng)脈和腹腔干不受侵犯。

推薦采用多排螺旋CT（MDCT）診斷臨界可切除性胰腺癌（1B），腹腔鏡探查對(duì)診斷肝臟微小轉(zhuǎn)移和腹膜種植具有一定作用，故建議必要時(shí)采用（2B）。

2 診 斷

2.1 如何發(fā)現(xiàn)胰腺癌？

當(dāng)有多個(gè)胰腺癌危險(xiǎn)因素存在或患者出現(xiàn)胃痛、厭食、腹脹、黃疸、體質(zhì)量減輕、新發(fā)糖尿病或背痛等癥狀時(shí)，應(yīng)考慮胰腺癌的可能（2C），建議檢測(cè)血液胰酶、腫瘤標(biāo)志物以及超聲來(lái)篩查胰腺癌（2C）。

2.2 懷疑胰腺癌時(shí)，應(yīng)采取什么診斷方法？

一旦懷疑胰腺癌，推薦采用動(dòng)態(tài)CT（MDCT更佳）、MRI（MRCP）（1B）和/或EUS（2B）以進(jìn)一步明確診斷，其中EUS敏感性相對(duì)更高。經(jīng)上述檢查（包括超聲、CT、MRI及EUS）仍難以明確診斷時(shí)，建議行ERCP（2B）。PET有助于區(qū)分腫瘤的良惡性，然而其對(duì)于診斷小胰腺癌和胰腺癌的微小遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶作用有限（2C）。細(xì)胞學(xué)和組織學(xué)診斷胰腺癌的敏感性和特異性較高，有助于區(qū)分胰腺癌和其它胰腺疾病（2C）。

2.3 如何對(duì)胰腺癌分期？

推薦行動(dòng)態(tài)MDCT和/或動(dòng)態(tài)MRI來(lái)確定胰腺癌的分期（TNM分期）（1B），必要時(shí)建議行EUS（2B）。必要時(shí)還可以行腹腔鏡檢查，以評(píng)估肝臟轉(zhuǎn)移和腹膜種植情況（2B）。

2.4 如何確定胰腺癌的可切除性？

推薦行MDCT評(píng)估胰腺癌的局部侵犯程度（1B），必要時(shí)行EUS（2B）。推薦行動(dòng)態(tài)MDCT和/或動(dòng)態(tài)MRI評(píng)估是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（1B）。如果動(dòng)態(tài)MDCT和/或動(dòng)態(tài)MRI未能發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，必要時(shí)可考慮行PET和/或腹腔鏡檢查（2B）。

2.5 腹腔鏡檢查是否有助于胰腺癌分期？

腹腔鏡檢查有助于發(fā)現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移和腹膜種植。因此，對(duì)于可切除性胰腺癌或局部進(jìn)展性胰腺癌無(wú)法排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)，建議采取腹腔鏡探查（2C）。

2.6 如何早期診斷胰腺癌以獲取長(zhǎng)期預(yù)后？

≤1 cm的胰腺癌的長(zhǎng)期預(yù)后可能較好。胰管擴(kuò)張和胰腺囊性病變是早期診斷胰腺癌的重要的間接征象。當(dāng)B超和動(dòng)態(tài)MDCT檢查難以直接發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)，建議行EUS或MRCP（2C）。當(dāng)EUS檢查發(fā)現(xiàn)腫塊時(shí)，建議在EUS引導(dǎo)下行細(xì)針抽吸細(xì)胞學(xué)檢查（2C）。當(dāng)胰管存在局限性狹窄，管徑變化及分支胰管擴(kuò)張時(shí)，建議行ERCP并獲取胰液行細(xì)胞學(xué)檢查（2C）。

3 治 療

3.1 可切除性胰腺癌的外科治療

推薦對(duì)可切除性胰腺癌采用外科治療（1B）。建議在大的胰腺中心進(jìn)行胰腺癌手術(shù)，可能降低總體病死率、住院病死率、外科手術(shù)相關(guān)性并發(fā)癥及縮短術(shù)后住院時(shí)間（2B）。臨界可切除胰腺癌的術(shù)前多學(xué)科治療（MDT）可提高胰腺癌切除率及R0切除率，可能改善臨床結(jié)果，這有待于大規(guī)模前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)（B）。腹腔灌洗細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性的胰腺癌患者是否應(yīng)該行外科手術(shù)治療尚不明確（D）。采取保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)治療胰頭癌可縮短手術(shù)時(shí)間和減少圍手術(shù)期失血量，同時(shí)并不影響手術(shù)生存率和術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生（2B）。術(shù)中聯(lián)合門靜脈切除能否改善胰腺癌的臨床預(yù)后目前尚不明確，若可獲得R0切除，可以考慮聯(lián)合門靜脈切除（C）。胰腺癌的擴(kuò)大淋巴結(jié)及神經(jīng)叢清掃不能改善患者的存活率，故不推薦常規(guī)采用（1B）。當(dāng)術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)胰頭癌不能切除時(shí)，如腫瘤侵犯或可疑侵犯膽管，建議行膽道旁路引流術(shù)（2B）；如腫瘤侵犯或可疑侵犯十二指腸，建議行胃空腸吻合術(shù)（2B）。

腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)治療胰腺癌的作用目前尚未得到證實(shí)，除非在臨床試中，否則不推薦對(duì)胰腺癌患者行腹腔鏡下胰十二指腸切除術(shù)（1D）。而腹腔鏡下遠(yuǎn)側(cè)胰腺切除術(shù)治療胰體尾癌的作用在日本已經(jīng)得到認(rèn)可，但其作用及安全性仍需進(jìn)一步積累病例來(lái)證實(shí)（D）。

胰腺癌患者行外科手術(shù)治療后，應(yīng)進(jìn)行密切隨訪。建議術(shù)后2年內(nèi)，每3～6個(gè)月檢查腫瘤標(biāo)記物和動(dòng)態(tài)CT，之后每6～12個(gè)月檢查1次，至少隨訪至術(shù)后5年（2C）。

胰腺切除術(shù)后的營(yíng)養(yǎng)支持治療對(duì)患者也很重要。鑒于腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)發(fā)生感染相關(guān)性并發(fā)癥較靜脈營(yíng)養(yǎng)低，建議對(duì)胰腺癌切除術(shù)后患者予以腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療（2C）。

3.2 可切除性胰腺癌的輔助治療

由于新輔助治療（含放化療或化療）對(duì)可切除性胰腺癌患者圍手術(shù)期和遠(yuǎn)期預(yù)后的影響尚不明確，故除非是在臨床試驗(yàn)中，否則不建議行新輔助治療（2C）。不推薦對(duì)可切除性胰腺癌患者行術(shù)中放療（1B），不建議對(duì)可切除性胰腺癌患者行術(shù)后輔助放化療（2B）?？汕谐砸认侔┗颊咝g(shù)后行輔助化療可顯著延長(zhǎng)存活期，故推薦使用，推薦將S-1單藥化療方案作為術(shù)后一線輔助化療方案（1A），而對(duì)于不能耐受S-1的患者，推薦吉西他濱單藥化療（1A）。

3.3 局部晚期不可切除胰腺癌的治療

推薦將放化療或化療作為局部晚期不可切除胰腺癌的初始治療（1B）。放化療：建議放療聯(lián)合氟尿嘧啶或吉西他濱治療（2B），推薦采用三維立體治療方案對(duì)腫瘤進(jìn)行精準(zhǔn)放療，同時(shí)可減少對(duì)周圍器官的輻射劑量（1B），輻射范圍僅包括整體的腫瘤區(qū)域及經(jīng)常轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)區(qū)域（2C）。誘導(dǎo)化療可作為局部晚期不可切除胰腺癌放療之前的一種治療選擇（2C）。目前僅有1篇報(bào)道支持對(duì)局部晚期不可切除胰腺癌采取術(shù)中放療（C）。放化療或單純放療有望改善局部晚期胰腺癌患者的生活質(zhì)量（B）?；煟航ㄗh局部晚期不可切除性胰腺癌的一線化療方案可采取吉西他濱單藥方案（2B）、S-1單藥方案（2B）、FOLFIRINOX（2C）以及吉西他濱聯(lián)合白蛋白-紫杉醇方案（2C）。此外，也可以考慮使用吉西他濱聯(lián)合S-1化療方案（證據(jù)等級(jí)：無(wú)效，推薦程度：無(wú)）。當(dāng)一線化療方案無(wú)效時(shí)，可考慮使用二線化療方案延長(zhǎng)患者生存周期（2B）。化療可用至腫瘤出現(xiàn)明顯進(jìn)展時(shí)或出現(xiàn)明顯化療副作用時(shí)（2C）。免疫治療對(duì)延長(zhǎng)不可切除胰腺癌患者的生存期無(wú)明顯作用，不建議常規(guī)使用（2C）。

3.4 轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療

3.4.1 化療 轉(zhuǎn)移性胰腺癌的一線化療方案包括FOLFIRINOX方案或吉西他濱聯(lián)合白蛋白-紫杉醇方案（1A）。如果患者一般狀況難以耐受上述一線化療方案時(shí)，推薦采用吉西他濱單藥方案、吉西他濱聯(lián)合鹽酸厄羅替尼方案或S-1單藥方案（1A）。此外，可以考慮使用吉西他濱聯(lián)合S-1方案（推薦程度：無(wú)；證據(jù)等級(jí)：無(wú)）。當(dāng)一線化療方案無(wú)效時(shí)，可考慮使用二線化療方案延長(zhǎng)患者生存周期（2B）?；熆捎弥聊[瘤出現(xiàn)明顯進(jìn)展時(shí)或出現(xiàn)明顯化療副作用時(shí)（2C）。免疫治療對(duì)延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的生存期無(wú)明顯作用，不建議常規(guī)使用（2C）。

3.4.2 放療 當(dāng)胰腺癌出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移時(shí)，可考慮進(jìn)行放療以緩解疼痛（1A）。

3.5 支架治療

當(dāng)不可切除胰腺癌繼發(fā)梗阻性黃疸時(shí)，推薦采取膽道引流（1C），引流方法優(yōu)先考慮內(nèi)鏡引流（2B）。各種膽道支架的優(yōu)劣性尚無(wú)定論，醫(yī)生可根據(jù)患者特點(diǎn)及醫(yī)療機(jī)構(gòu)情況予以選擇（C）。覆膜型自膨式金屬支架較塑料支架可維持更長(zhǎng)久的通暢性，建議作為首選（2C）。當(dāng)合并十二指腸梗阻時(shí)，可考慮行胃空腸吻合術(shù)或消化道支架植入（C）。

3.6 姑息醫(yī)學(xué)

建議腫瘤科醫(yī)生、精神科醫(yī)生、護(hù)士及醫(yī)輔人員共同照顧患者以緩解胰腺癌患者及家人的心理困擾（2C）。若患者出現(xiàn)明顯腹痛或背痛時(shí)，應(yīng)詳細(xì)評(píng)估疼痛原因及程度（1D），必要時(shí)使用非阿片類或阿片類鎮(zhèn)痛藥治療（1B），若上述藥物難以緩解疼痛，建議輔用鎮(zhèn)靜藥物（2B），也可考慮神經(jīng)阻滯（2A）。

當(dāng)不可切除胰腺癌患者出現(xiàn)進(jìn)食困難和營(yíng)養(yǎng)惡化時(shí)，建議采用要素飲食（2C）。

胰腺癌是一種預(yù)后極差且存活率很低的惡性腫瘤，其發(fā)病率仍在逐年升高，因此胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、診斷、規(guī)范治療顯得尤為重要。日本胰腺協(xié)會(huì)胰腺癌臨床實(shí)踐指南（2016）在胰腺癌的診斷與治療流程方面提供了許多有價(jià)值的推薦性意見（圖1-3），值得參考、學(xué)習(xí)和借鑒。

圖1 胰腺癌診斷流程圖Figure 1 Algorithm for diagnosis of pancreatic cancer

圖2 胰腺癌治療流程圖Figure 2 Algorithm for treatment of pancreatic cancer

圖3 胰腺癌化療流程圖Figure 3 Algorithm for chemotherapy of pancreatic cancer

[1]Hidalo M. Pancreatic cancer[J]. N Engl J Med, 2010, 362(17):1605–1617. doi: 10.1056/NEJMra0901557.

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[3]中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組. 胰腺癌診治指南(2014版)[J]. 中華消化外科雜志, 2014, 13(11):831–837. doi:10.3760/cma.j.issn.1673–9752.2014.11.001.Pancreatic Surgery Group of Surgery Branch of Chinese. Guideline for the diagnosis and treatment of pancreatic adenocarcinoma(2014 edition)[J]. Chinese Journal of Digestive Surgery, 2014,13(11):831–837. doi:10.3760/cma.j.issn.1673–9752.2014.11.001.

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