紫杉醇微膠囊的制備及其靶向釋放性能評價

鄭 義， 張煥新， 丁 寧， 劉 萍， 蘇怡樂， 姚 成

紫杉醇微膠囊的制備及其靶向釋放性能評價

鄭 義1，2， 張煥新*1， 丁 寧1， 劉 萍1， 蘇怡樂1， 姚 成2

（1.江蘇農(nóng)牧科技職業(yè)學院，江蘇 泰州225300；2.南京工業(yè)大學，江蘇 南京211816）

以銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯為壁材，紫杉醇為芯材，采用噴霧干燥法制備微膠囊。通過正交試驗確定了噴霧干燥法制備紫杉醇微膠囊的最優(yōu)工藝組合：紫杉醇與銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯質(zhì)量比例1∶8，乳狀液固形物質(zhì)量分數(shù)15.0%，均質(zhì)壓力40.0 MPa，噴霧干燥進風溫度200℃。在此工藝條件下，紫杉醇包埋率為96.82%，微膠囊中紫杉醇質(zhì)量分數(shù)為10.63%。產(chǎn)品氣味純正，沒有明顯的苦味，顆粒表面平整光滑，細小均勻，具有良好的流散性，包埋效果好。在模擬人工胃液中，90.0 min，累積溶出率4.27%，基本不釋藥；在模擬人工小腸液中，紫杉醇4.0 h的累積溶出率25.6%；在模擬人工大腸環(huán)境中，12.0 h的體外累積溶出率達89.26%，24.0 h的體外累積溶出率達95.34%。表明紫杉醇微膠囊具有抗酸、抗消化、在大腸中易降解等特性，達到了大腸定位釋藥的效果，且其制備工藝簡單、可行，是一種有潛力用于提高紫杉醇的藥效并且降低不良反應的緩釋新劑型。

銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯；紫杉醇；微膠囊；噴霧干燥；靶向釋放

紫杉醇（paclitaxel，taxol，PTX）是從紅豆杉屬植物組織提取的一種四環(huán)二萜類次生代謝產(chǎn)物，通過促進微管聚合和穩(wěn)定已聚合微管抑制多種腫瘤細胞的增殖和轉移并觸發(fā)明顯的細胞凋亡，主要用于乳腺癌、卵巢癌及結腸癌等腫瘤疾病的治療[1]。由于紫杉醇難溶于水，臨床上采用聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇溶解后靜脈注射，給藥后存在嚴重過敏反應和許多毒副作用，如骨髓抑制、神經(jīng)毒性反應、心臟毒性反應、關節(jié)或肌肉痛、肝臟毒性反應、腎臟毒性反應等不良反應，使其應用受到限制[2]。為消除毒副作用，設計新的更能被接受的劑型以淘汰含有聚氧乙烯蓖麻油的傳統(tǒng)劑型成為有關紫杉醇研究的熱點，如微乳、囊泡、膠束、前體藥物、包合物、脂質(zhì)體、納米粒等[3-5]。

微膠囊技術是指利用天然的或者合成的高分子包囊材料，將固體、液體或氣體物質(zhì)包埋在微小、半透性或密封的膠囊內(nèi)，使內(nèi)容物在特定條件下以可控的速率進行釋放的技術。通過微膠囊技術可以達到隔離活性成分、保護芯材免受環(huán)境影響、掩蓋不良味道或氣味、控制釋放等目的[6]。辛烯基琥珀酸淀粉酯 （Octenyl succinic anhydride modified starch，簡稱OSA starch）是由辛烯基琥珀酸酐（OSA）與淀粉在堿性或弱堿性條件下反應所制取的酯化產(chǎn)品[7]，商品名為純膠（Pure Gum），是一種安全性高的乳化增稠劑。1972年被列入美國食品添加劑范疇，聯(lián)合國糧農(nóng)組織和世界衛(wèi)生組織（FAOW/HOF A O）對其評價為評價：酸酐的最大處理量是3.0%，取代度約0.02，日需量無需特殊規(guī)定，可將其用于食品，使用范圍沒有限制。1997年，在國內(nèi)被批準作為食品添加劑使用，2001年使用范圍被擴大到其用量可根據(jù)需求添加，無需控制[8]。由于分子中同時引入了親水和疏水兩個基團，因此辛烯基琥珀酸淀粉酯有著其它淀粉無法兼有的優(yōu)良乳化性能和增稠性能[9]，被廣泛的應用于飲料乳濁液、乳化香精、微膠囊粉末、色拉調(diào)味油以及制藥、化妝品、紡織和造紙等行業(yè)[10]。同時，辛烯基琥珀酸淀粉酯由于其又具有良好的慢消化特性[11]和可降解性，常被用來制備微膠囊壁材，并在藥物控制釋放等方面得到應用。

作者以銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯為壁材，紫杉醇為芯材，采用噴霧干燥技術制備紫杉醇微膠囊靶向制劑，以期改善傳統(tǒng)藥物劑型的不良影響，實現(xiàn)紫杉醇在大腸中的靶向釋放，降低血液及其他組織中藥物，從而減少用藥劑量，提高療效，降低毒副反應。

1 材料與方法

1.1 材料與試劑

銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯：實驗室自制；紫杉醇原料藥（純度>99%）：南京澤朗生物科技有限公司產(chǎn)品；紫杉醇標準品（含量測定用）上海阿拉丁生化科技股份有限公司產(chǎn)品。

1.2 儀器與設備

AL204分析天平：梅特勒-托利多中國有限公司產(chǎn)品；B-290型小型噴霧干燥機：瑞士Buchi有限公司產(chǎn)品；實驗型GYB高壓均質(zhì)機：上海東華均質(zhì)機廠產(chǎn)品。高效液相色譜儀：美國Waters公司產(chǎn)品；KQ3200型超聲波清洗機：昆山市超聲儀器有限公司產(chǎn)品。

1.3 方法

1.3.1 紫杉醇微膠囊制備工藝 銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯溶解→加入無水乙醇紫杉醇溶液，初乳化→均質(zhì)（保持60.0℃）→噴霧干燥→紫杉醇微膠囊，置干燥器內(nèi)保存?zhèn)溆谩?/p>

1.3.2 微膠囊包埋率的測定 采用Jafari等人的方法[12]。假設包埋于微膠囊顆粒中的所有紫杉醇都仍存在于微膠囊顆粒中或者表面，不考慮黏附在干燥壁上和在噴霧干燥過程中分解的紫杉醇量，包埋率由表面紫杉醇含量和紫杉醇總量確定，按以下公式計算。

式中，m1為一定質(zhì)量微膠囊顆粒中表面紫杉醇的質(zhì)量，g；m2為一定質(zhì)量微膠囊顆粒實際引入紫杉醇的質(zhì)量，g。

1.3.3 微膠囊表面紫杉醇含量的測定 準確稱取10.0 mg紫杉醇微膠囊溶于10.0 mL乙腈中，置超聲波發(fā)生器中超聲10.0 min后，5 000 r/min下離心5 min后取上清液600.0 μL，加400.0 μL超純水完全混勻，使乙腈與水的體積比為60/40，采用高效液相色譜法進行測定[13]。色譜柱采用Inersil ODS-3 C18柱，流動相為V（乙腈）∶V（水）=60∶40，流量為1.0 mL/min，進樣量為100.0 μL，檢測波長為227.0 nm。

1.3.4 體外溶出度測定 按 《中國藥典》2010年版二部（轉籃法），評價噴霧干燥粉的體外釋藥性能[14]。

1.3.5 體外發(fā)酵實驗 采集健康成人新鮮糞便200.0 g溶于1 000 mL磷酸鹽（0.1 mol/L，pH 6.5）緩沖液中，充分振蕩（2.0 min），制成200.0 g/L的懸浮液，用尼龍篩網(wǎng)粗濾，去除顆粒狀物質(zhì)，糞便收集和處理應在1.0 h內(nèi)完成。所選對象近期內(nèi)（1個月）內(nèi)未服用過抗生素類的藥物、未有腹瀉和腸炎的病史。取50.0 mL健康成人糞便懸浮液轉移至50.0 mL依次測定其在人工胃、小腸液處理之后紫杉醇微膠囊的磷酸緩沖液（0.1 mol/L，pH 7.8）試管中，加塞、混勻，至恒溫培養(yǎng)箱（37.0℃）厭氧培養(yǎng)，分別在培養(yǎng)4.0、8.0、12.0、16.0、20.0及24.0 h時取樣分析[15]。

1.3.6 微膠囊質(zhì)量評定 感官評定 對噴霧干燥后得到的微膠囊進行氣味、色澤、組織狀態(tài)評定[16]；水分含量、密度、粒度指標等，按照中國藥典2010年版二部方法測定[14]。

1.4 試驗設計

在預試驗基礎上，選擇芯材與壁材比例、乳狀液固形物濃度、均質(zhì)壓力及噴霧干燥進風溫度等四個對微膠囊包埋率影響較大的因素，采用正交試驗設計L9（34），優(yōu)化紫杉醇微膠囊制備工藝，各因素與水平如表1所示。

表1 正交試驗因素水平表Table 1 Factors and levels in orthogonal experiment L9（34）

2.1 紫杉醇微膠囊的制備

2.1.1 微膠囊制備最佳工藝條件的確定 以微膠囊中紫杉醇的包埋率作為評價指標，通過正交試驗確定芯材與壁材比例、乳狀液固形物濃度、均質(zhì)壓力及噴霧干燥進風溫度最佳工藝組合。試驗結果見表2，方差分析見表3。

表2 正交試驗設計組合及試驗結果Table 2 Arrangement of orthogonal array design and the experimental results

對不同因素水平組合試驗結果進行極差分析，由表2可知：各因素對紫杉醇包埋率的影響大小依次為：芯材與壁材比例（A）﹥均質(zhì)壓力（C）﹥?nèi)闋钜汗绦挝镔|(zhì)量分數(shù)（B）﹥進風溫度（D）。芯材與壁材比例是影響微膠囊包埋率的重要因素，芯材所占的比例越低，包埋率越高。銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯及紫杉醇難溶于水，均質(zhì)壓力大小影響乳狀液的平均粒徑，粒徑大小直接影響微膠囊的包埋率。壓力越大，越有利于芯材在壁材體系中均勻分散，均質(zhì)后形成的液滴平均粒徑越小，噴霧干燥后產(chǎn)品的包埋率也越高。乳狀液中的固形物濃度也是影響產(chǎn)品包埋率的重要因素。固形物濃度過低，乳狀液的穩(wěn)定性較差，降低噴霧干燥的效率；固形物濃度提高，體系粘度的增加，減少了心材向壁表面的擴散遷移，液滴霧化困難。進風溫度低，微膠囊成膜速度降低，包埋效果差，同時產(chǎn)品的水分含量也會升高，流動性變差，影響產(chǎn)品的品質(zhì)。提高進風溫度，可較快的形成堅實的壁，有利于阻止芯材的損失，但進風溫度過高時，水分散失速度過快，囊壁表面凹陷，同樣影響產(chǎn)品的品質(zhì)。噴霧干燥法制備紫杉醇微膠囊的最優(yōu)工藝組合為：A3B1C3D2，即：芯材與壁材質(zhì)量比例1∶8，乳狀液固形物質(zhì)量分數(shù)15.0%，均質(zhì)壓力40.0 MPa，進風溫度200.0℃，紫杉醇的包埋率為96.82%。

表3 正交試驗方差分析Table 3 Variance analysis of the orthogonal experiment

在試驗選定的水平范圍內(nèi)，進風溫度對紫杉醇的包埋率影響較小 （極差最?。?，以其為作為誤差項，對試驗結果進行方差分析（表3），由表3可知：芯材與壁材比例、均質(zhì)壓力、乳狀液固形物濃度對紫杉醇微膠囊包埋率均具有顯著影響 （P<0.05），其中芯材與壁材比例對包埋率的影響極顯著 （P< 0.01）。因此，噴霧干燥法制備紫杉醇微膠囊時，銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯與紫杉醇的添加比例是是獲得高包埋率的關鍵因素。

2.1.2 紫杉醇微膠囊的物性分析 氣味純正，乳白色，顆粒細小均勻，流散性好，沒有明顯的苦味，流散性、混合性良好；水分質(zhì)量分數(shù)：2.38%，密度：0.79 g/cm3，粒度：大小在10.0～14.0 μm，紫杉醇質(zhì)量分數(shù)：10.63%。

2.2 體外溶出度評價

取適量樣品分別裝于普通膠囊殼中，分別依次測定其在人工胃液（pH 1.2的稀鹽酸）2.0 h、人工小腸液 （pH 6.8的磷酸緩沖液）4.0 h中的釋放情況。轉速為100 r/min，介質(zhì)溫度為（37.0±0.5）℃，于規(guī)定時間 （根據(jù)藥物在不同模擬環(huán)境中停留時間不同，停留較短的則取樣時間點較為密集，停留時間長的取樣時間間隔較長，在人工胃液中分別于10.0、30.0、60.0、90.0、120.0 min取樣，人工小腸液中分別于30.0、60.0、120.0、180.0、240.0 min取樣，并迅速補充等體積等溫度的溶出介質(zhì)，0.45 μm微孔濾膜濾過后，測定紫杉醇含量，結果見圖1。

圖1 紫杉醇與紫杉醇微膠囊在人工胃液、小腸液中的溶出曲線Fig.1 Dissolution curves of paclitaxel and paclitaxel-Octenyl Succinic Anhydride Modified Ginkgo starch microcapsule in simulated gastric fluid，simulated intestinal fluid

如圖1（a）結果所示，在人工胃液對照組紫杉醇快速釋放，溶出時間30 min時，累計溶出度為67.73%；溶出時間 90 min時，累計溶出度達95.32%，幾乎完全釋放。表明普通膠囊殼在模擬人工胃液環(huán)境中可以迅速降解，紫杉醇迅速被釋放出來。而試驗組紫杉醇在人工胃液環(huán)境中有一定的釋放且釋放緩慢，表明噴霧干燥過程中，紫杉醇被銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯均勻包埋形成微膠囊，由于壁材具有較強的抗酸性能，紫杉醇不易被釋放到外環(huán)境中去；在溶出時間90 min時，累計溶出度為4.27%；在溶出時間120 min時，累計溶出度為5.62%，主要原因可能是微膠囊表面紫杉醇與溶出介質(zhì)充分接觸后或者銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯在酸性條件下發(fā)生少量水解所致。在模擬人工小腸液環(huán)境中，對照組和試驗組展現(xiàn)出和人工胃液中相似的釋放規(guī)律：對照組快速釋放，實驗組釋放緩慢。當溶出時間120 min時，對照組中紫杉醇的累計溶出度為96.06%，幾乎完全釋放，微膠囊中紫杉醇的累計溶出度21.37%；當溶出時間240 min時，累計溶出度25.60%，表明壁材銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯具有較強的抗消化性能。這與Heacock等[17-18]的研究發(fā)現(xiàn)淀粉經(jīng)過OSA改性之后與α-淀粉酶的結合能力削弱，因此淀粉的可消化性降低結果相一致。

2.3 紫杉醇微膠囊在大腸環(huán)境中的釋放

模擬人體大腸的微生物菌群的自然分布，加入一定量的紫杉醇微膠囊進行持續(xù)培養(yǎng)觀察微膠囊中紫杉醇在大腸環(huán)境的的釋放情況，如圖2所示：發(fā)酵過程大致可以分為3個階段：發(fā)酵時間0～8.0 h，微膠囊中紫杉醇累計溶出度增加緩慢 （0%～38.72%），發(fā)酵時間8.0～12.0 h，紫杉醇累計溶出度迅速增加（38.72%～89.26%）；發(fā)酵時間12.0～24.0 h，紫杉醇累計溶出度趨于穩(wěn)定 （89.26%～95.34%），膠囊中紫杉醇接近完全釋放。紫杉醇累計溶出度取決于壁材銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯在大腸中被微生物的降解速度，曾艷華[19]等用成人腸道厭氧菌對果聚糖進行體外發(fā)酵試驗時發(fā)現(xiàn)：發(fā)酵液中總厭氧菌在0～8.0 h增殖較慢，為菌體生長滯后期，8.0～10.0 h各個樣品中總厭氧菌迅速增殖，為對數(shù)生長期，與作者研究結論相一致。將某些口服蛋白類的藥物、維生素和活性食品成分，完好地通過人體的消化系統(tǒng)輸送至大腸釋放出來，對于治療和預防潰瘍性結腸炎、結腸癌等腸道疾病具有重要意義[20]。制藥工業(yè)中常用蟲膠、直鏈淀粉醋酸酯、醇溶蛋白、纖維素衍生物及甲基丙烯酸甲酯聚合物等作為微膠囊壁材對藥物進行傳遞，但這些材料在通過胃和小腸時，易受pH值的劇烈變化和消化酶的影響，快速釋放芯材，不能起到真正保護芯材的作用；或者，在大腸中降解速度緩慢影響釋放效率和芯材的作用效果。以銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯為壁材制備的紫杉醇進行微膠囊在模擬人體胃、小腸環(huán)境中具有良好的抗酸、抗酶解性，在大腸中易被腸道微生物降解，釋放充分等特性。

圖2 紫杉醇微膠囊在人工大腸液中的溶出曲線Fig.2 Dissolution curves of paclitaxel-Octenyl Succinic Anhydride Modified Ginkgo starch microcapsule in simulated colonic fluid

3 結語

通過正交試驗確定了噴霧干燥法制備紫杉醇微膠囊的最優(yōu)工藝組合：紫杉醇與杏辛烯基琥珀酸淀粉酯比例1∶8，乳狀液固形物質(zhì)量分數(shù)15.0%，均質(zhì)壓力40.0 MPa，進風溫度200.0℃。各因素對酯包埋率的影響大小依次為：芯材與壁材比例﹥均質(zhì)壓力﹥?nèi)闋钜汗绦挝餄舛醛冞M風溫度。芯材與壁材比例、均質(zhì)壓力、乳狀液固形物濃度對紫杉醇微膠囊包埋率均具有顯著影響（P<0.05），其中芯材與壁材比例對包埋率的影響極顯著（P<0.01）。在此工藝條件下，紫杉醇的包埋率為96.82%，微膠囊中紫杉醇質(zhì)量分數(shù)為10.63%。產(chǎn)品氣味純正，沒有明顯的苦味，顆粒細小均勻，具有良好的流散性。

在模擬人體胃、小腸環(huán)境中，與對照組相比，微膠囊中紫杉醇溶出緩慢，且累計溶出度低：在胃液中累計溶出度為4.27%（溶出時間90 min）；在腸液中累計溶出度為25.6%（溶出時間240 min），表明紫杉醇微膠囊具有抗酸、抗酶解性的特性顯著。

模擬人體大腸環(huán)境環(huán)境中，微膠囊壁材杏辛烯基琥珀酸淀粉酯易被腸道微生物降解，發(fā)酵時間12.0 h，紫杉醇體外累積溶出率達89.26%；24.0 h，累計溶出度95.34%，接近完全釋放。

以銀杏辛烯基琥珀酸淀粉酯為壁材，紫杉醇為芯材，采用噴霧干燥技術制備紫杉醇微膠囊靶具有包埋率高高和載藥量、均勻的粒徑及分布、抗消化性能強，是一種可以提高紫杉醇的藥效并且降低不良反應的緩釋新劑型。

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Preparation and Targeted Release Evaluation Studies on Micro-Encapsulation of Paclitaxel

ZHENG Yi1，2， ZHANG Huanxin*1， DING Ning1， LIU Ping1， SU Yile1， YAO Cheng2
（1.Jiangsu Agri-animal Husbandry Vocational College，Taizhou 225300，Chian；2.Nanjing Tech University，Nanjing 211816，China）

The paper studies the technological conditions of the spray-drying method for the preparation of targeted delivery microcapsule with octenyl succinic anhydride modified ginkgo starch as wall material，paclitaxel as core，respectively.With microencapsulating efficiency as the main evaluating index，the processing technology for preparing paclitaxel micro-encapsulation by spray-drying was investigated and optimized by the orthogonal experiments as followed：the proportion of core material and wall material is 1∶8，the solid concentration of emulsion is 15.0%，the homogeneous pressure is 40.0 MPa，and the temperature of inlet wind for the spray-drying is 200℃. Encapsulating rate of micro-encapsulation under the optimized technology is 96.82%，content ofpaclitaxel is 10.63%and its quality is good.The micro-encapsule was really stabe.The encapsulated paclitaxel released 4.27%after it was disposed in simulated gastric fluid and the accumulative drug-release percent in vitro at 240 min was 25.60%in simulated intestinal fluid；But in the simulated colonic fluid，the accumulated drug release percent reached 89.26%within 12.0 h，95.34% at 24.0 h，nearly perfectly released.These results indicate that the paclitaxel of micro-encapsulation had the characteristics higher resistance to digestibility and as a colon-specific delivery system.The preparation process is simple and feasible，it would be a novel paclitaxel preparation in clinic for the treatment of tumor.

Octenyl Succinic Anhydride Modified Ginkgo starch，paclitaxel，microcapsule，spraydrying，targeted release

TS 239

A

1673—1689（2017）01—0087—06

2015-03-23

江蘇省“青藍工程”資助項目（20160418）；江蘇省高等學校大學生創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓練計劃（20150809）；泰州市科技支撐工業(yè)項目（TG201421）。

鄭 義（1976—），女，江蘇泰州人，應用化學博士研究生，副教授，主要從事應用化學研究。E-mail：zysm76@yahoo.com

*通信作者：張煥新（1972—），男，河南葉縣人，工學博士，教 授，主要從事糧食、油脂及植物蛋白工程研究。E-mail：hxinzh@hotmail.com

鄭 義，張煥新，丁 寧，等.紫杉醇微膠囊的制備及其靶向釋放性能評價[J].食品與生物技術學報，2017，36（01）：87-92.