2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪的合成研究

蘇勝男，劉正濤，聶文文，李浩楠，張輝

2-苯基-2-1,4-苯并噁嗪的合成研究

蘇勝男，劉正濤，聶文文，李浩楠，張輝

（沈陽(yáng)藥科大學(xué) 基于靶點(diǎn)的藥物設(shè)計(jì)與研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 遼寧 沈陽(yáng) 110016）

2-1,4-苯并噁嗪衍生物在抗腫瘤、抗菌消炎和調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)等方面有較強(qiáng)的活性功能，是一類新穎的具有新藥研發(fā)前景的雜環(huán)化合物。筆者合成了2-苯基-2-1,4-苯并噁嗪，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和MS等方法確認(rèn)。其生物活性仍在探索中。

2-苯基-2-1,4,-苯并噁嗪； 合成；結(jié)構(gòu)

由于在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域表現(xiàn)出較好的活性，以及較低的毒性，苯并噁嗪類衍生物受到醫(yī)藥工作者的廣泛關(guān)注[1-4]。因此研究苯并噁嗪類化合物的化學(xué)合成方法，設(shè)計(jì)合理的合成路線對(duì)于此類化合物有重要的意義[5-6]。

沈陽(yáng)藥科大學(xué)天然藥物化學(xué)趙慶春教授從露蜂房中提取出化合物-[2-(2-苯基-3-氧代-2-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙基]乙酰胺（圖1），表現(xiàn)出較強(qiáng)的生物活性，其母體結(jié)構(gòu)是苯并噁嗪骨架，我們嘗試合成一系列苯并噁嗪衍生物并研究其生物活性。根據(jù)課題組前期工作經(jīng)驗(yàn)，保留2-1,4-苯并噁嗪母核骨架，設(shè)計(jì)了目標(biāo)化合物1。首先，2-苯基-2-溴乙酸通過(guò)酯化反應(yīng)得到化合物3，化合物3與鄰硝基苯酚類經(jīng)過(guò)烷基化反應(yīng)，得到化合物4，化合物4硝基經(jīng)過(guò)鐵粉還原，然后再經(jīng)分子內(nèi)的酯胺解關(guān)環(huán)[7]形成化合物5，最后對(duì)酰胺進(jìn)行還原，得到目標(biāo)分子1（圖2）。

圖1 天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

儀器：核磁共振采用Bruker ARX-400型 (瑞士Bruker公司) 核磁共振分析儀測(cè)定，TMS 為內(nèi)標(biāo)；氣相質(zhì)譜為安捷倫6890N-5975型氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀，氣相色譜柱為HP-5 ms型毛細(xì)管柱，質(zhì)譜儀電離源為EI (70 eV)；液相質(zhì)譜為安捷倫6120單四級(jí)桿質(zhì)譜儀，質(zhì)譜儀電離源為ESI，采用不經(jīng)色譜柱直接進(jìn)樣方式測(cè)試，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀 (上海亞榮生化儀器廠)。

圖2 化合物2-苯基-2H-1,4-苯并噁嗪的合成路線

試劑：薄層分析用薄層硅膠GF254 (青島海洋化工)；柱色譜用硅膠為200~300 目 (青島海洋化工)；實(shí)驗(yàn)所用試劑均為市售的分析純或化學(xué)純。除特殊注明外，未經(jīng)進(jìn)一步純化。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

（1）化合物2-苯基-2-溴乙酸甲酯（3）的合成稱取5.0 g（0.023 mol）2-溴-2-苯乙酸（2）溶于60 mL無(wú)水甲醇中，滴加4滴濃硫酸，回流4 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢，將反應(yīng)液冷卻至室溫，減壓蒸去溶劑，向混合物中加50 mL水，用乙酸乙酯100 mL萃取兩次，合并萃取液，依次用5% NaOH溶液、水、飽和氯化鈉溶液洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾除去干燥劑，減壓蒸盡溶劑，得無(wú)色油狀化合物5.1 g，收率為95.9%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.57 – 7.52 (m, 2H), 7.40 – 7.34 (m, 3H), 5.36 (s, 1H), 3.78 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS: 228.0 [M]+。

（2）化合物2-（2-硝基苯氧基-2-苯基乙酸甲酯（4）的合成

將鄰硝基苯酚4.22 g (0.03 mol)溶于60 mL干燥丙酮中，向反應(yīng)瓶中依次加入5.0 g（0.022 mol）化合物3和9.12 g（0.066 mol）無(wú)水碳酸鉀，60 ℃下回流反應(yīng)10 h，TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)。反應(yīng)完畢，將混合物冷至室溫，過(guò)濾，蒸去丙酮，加入100 mL蒸餾水，乙酸乙酯萃取（100 mL×3）,合并有機(jī)相，水洗兩次，飽和食鹽水洗滌兩次，無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，過(guò)濾除去干燥劑，減壓蒸除乙酸乙酯，得粗品，柱層析（展開(kāi)劑為：石油醚∶乙酸乙酯∶二氯甲烷=3∶1∶1），得棕黃色固體4.2 g，收率為66.5%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ：7.90 (dd, J= 8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 7.6, 1.4 Hz, 2H), 7.52 – 7.32 (m, 5H), 7.09 (dt, J= 11.2, 2.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.72 (s, 3H). MS: 310.0 [M+Na]+，597.1 [2M+Na]+。

（3）化合物2-苯基-2-1,4-苯并噁嗪-3-酮（5）的合成

將化合物4 1.43 g（5 mmol）溶于10 mL無(wú)水乙醇中，加入鐵粉2.0 g (35 mmol)，10 mL醋酸，20 mL蒸餾水，100 ℃下攪拌反應(yīng)3 h。反應(yīng)完畢后，加入4 mol/L鹽酸10 mL，50 mL水和100 mL乙酸乙酯，過(guò)濾除去濾渣，分液得有機(jī)層，分別用5% NaOH溶液、水、飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥過(guò)夜，蒸盡溶劑得粗品，柱層析（展開(kāi)劑比例為石油醚：乙酸乙酯=4：1），得淡紅色固體1.03 g，收率91.1%。1H-NMR (400 MHz, DMSO-6) δ: 10.95 (s, 1H), 7.37 (s, 5H), 7.00 (d, J= 6.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J= 6.7 Hz, 3H), 5.76 (s, 1H); MS: 225.2 [M]+。

（4）化合物2-苯基-2-1,4-苯并噁嗪（1）的合成

將化合物5 0.30 g (1.3 mmol) 加入至50 mL茄形瓶中，滴加5 mL硼烷的四氫呋喃溶液（1 mol/L），70 ℃下攪拌反應(yīng)2 h，之后混合物在冷卻條件下，緩慢滴加蒸餾水至反應(yīng)液不冒氣泡為止，加50 mL水和100 mL乙酸乙酯萃取得有機(jī)層，飽和食鹽水洗滌2次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸盡溶劑得粗品，無(wú)水乙醇重結(jié)晶得精品0.27 g，收率為99.0%。1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.44 (s, 5H), 7.00 (d,=8.0Hz, 1H), 6.89 (t,=7.4Hz, 1H), 6.79 (t,=7.4Hz, 1H), 6.73 (d,=8.0Hz, 1H), 5.14 (dd,=8.7, 2.2Hz, 1H), 3.86 (brs, 1H), 3.54 (dd,=12.0, 2.2Hz, 1H), 3.41 (dd,=12.0, 8.7Hz, 1H). IR: ν-NH3392.5cm-1,ν-CH(苯) 3082.2, 3055.7, 3028.7 cm-1, ν-CH2/-CH2954.9, 2900.5, 2835.9 cm-1, νc=c(苯) 1609.1, 1586.1, 1502.2, 1450.8 cm-1, ν(-C-O-)1261.3, 1209.1, 1099.0 cm-1,δ-CH(苯)744.0, 702.2 cm-1,δ-CH(苯, 泛頻峰)1957.7, 1911.0 cm-1。

2 結(jié)論

本文合成了2-苯基-2-1,4-苯并噁嗪，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H-NMR和MS確證。終產(chǎn)物的合成采用硼烷的四氫呋喃溶液對(duì)酰胺進(jìn)行高選擇性還原，收率較高。

致謝：

本研究得到沈陽(yáng)藥科大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目的資助。

[1] Hasui T, Matsunaga N, Ora T, Ohyabu N, et al. Identification of benzoxazin-3-one derivatives as novel, potent, and selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonists [J]., 2011, 54: 8616-8631.

[2] Macías FA, Marín D, Bastidas A O, Chinchilla D, et al. Isolation and synthesis of allelochemicals from gramineae: benzoxazinones and related compounds [J]., 2006, 54: 991-1000.

[3] Katritzky A R, Rees C W, Scriven E F V.[M]. Pergamon, 1996.

[4] Minami Y, Yoshida K, Azuma R, et al. Structure of an aromatization product of C-1027 chromophore [J]., 1993, 34(16): 2633-2636.

[5]王銓，劉建宇，張?jiān)拢瑥堓x，許永男.2H-1,4-苯并噁嗪衍生物的合成研究［J］. 遼寧化工,2014, 43(10): 1250-1251.

[6] Turk C F, Krapcho J, Michel I M, et al. Synthesis and central nervous system activity of 2-arylidene-4-aminoalkyl-2- 1,4-benzoxazin- 3(4)- ones and related compounds [J]., 1977, 20(5): 729-732.

[7] Sakakura A, Koshikari Y, Ishihara K. Open-air and solvent-free ester condensation catalyzed by sulfonic acids [J]. Tetrahedron Letters, 2008, 49(34): 5017-5020.

Synthesis of 2-Phenyl-2-1,4-benzoxazine Derivative

,,,,

（Key Laboratory of Structure-Based Drug Design and Discovery, Ministry of Education, Shenyang Pharmaceutical University, Liaoning Shenyang 110016, China）

2-1,4-benzoxazine derivatives have many biological properties, such as antineoplastic, anti-inflammation and so on. 2-1,4-benzoxazines are new popular nitrogen heterocyclic compounds, having attracted attention in drug research fields because of their broad biological activities. In this paper, a novel 2-phenyl-2-1,4-benzoxazine was synthesized, with good yield. And its structure was confirmed by1H-NMR and MS spectra.

2-phenyl-2-1,4-benzoxazine; synthesis; structure

本研究得到沈陽(yáng)藥科大學(xué)創(chuàng)新創(chuàng)業(yè)訓(xùn)練計(jì)劃項(xiàng)目的資助。

2016-11-08

蘇勝男（1995-），女，安徽人，研究方向：有機(jī)合成。

張輝（1968-），女，副教授，碩士生導(dǎo)師，博士，研究方向：活性天然產(chǎn)物的分離與合成。

TQ 253

A

1004-0935（2017）01-0033-03