腦梗死缺血/再灌注損傷機制的研究進展

徐占威

摘要：腦梗死是神經(jīng)系統(tǒng)常見的多發(fā)病疾病之一，具有病死率、致殘率高的特點，嚴重威脅患者的生命安全。目前，腦缺血/再灌注損傷是急性腦梗死發(fā)生的主要原因，其機制較為復雜，研究顯示主要與自由基過度形成、興奮性氨基酸毒性作用、細胞內(nèi)鈣超載、炎性反應等多種機制相關。多種環(huán)節(jié)互相作用，進一步促進腦缺血/再灌注損傷后神經(jīng)細胞損傷加重、腦梗死灶的形成。由此，臨床在早期治療過程中，減輕腦梗死后缺血/再灌注損傷程度，可有效挽救或保護瀕死腦組織，提高患者生存質(zhì)量，改善腦梗死患者臨床預后效果。以下綜述腦梗死缺血/再灌注損傷機制的研究進展，為臨床治療腦梗死提供一定的參考依據(jù)。

關鍵詞：腦梗死；缺血再灌注；損傷機制

隨著人們生活水平的不斷提高，飲食結(jié)構、生活習慣發(fā)生了巨大變化，腦梗死發(fā)病率呈逐年上升趨勢[1]。腦梗死的發(fā)生不僅會影響患者的生存治療，而且會增加家庭的巨大經(jīng)濟負擔。研究顯示腦缺血發(fā)生后，血液恢復供應，其功能不但不能有效恢復，而且可能出現(xiàn)更嚴重的腦功能障礙，即所謂的缺血/再灌注損傷[2]。因此，腦梗死導致的神經(jīng)功能缺損和死亡機制中，缺血/再灌注損傷機制起著至關重要作用。因此，臨床盡早恢復腦缺血、缺血半暗帶區(qū)的血供、挽救瀕死的腦神經(jīng)細胞是治療腦梗死的核心。為了降低腦梗死缺血/再灌注損傷對神經(jīng)細胞的損害，有效保護神經(jīng)細胞，本文作者對腦梗死缺血/再灌注損傷機制研究進展進行綜述，為臨床的早期治療奠定基礎?，F(xiàn)綜述如下：

1大腦對缺血缺氧敏感的原因

腦組織會消耗全身20%～25%的氧氣，是人體所有器官中每一單位重量代謝最高的器官[3]。但是腦組織內(nèi)糖和糖原的儲備量卻很低，因此大腦對血流供應減少極為敏感。一般在缺血20 min即會發(fā)生不可逆性損傷。與其他的臟器對比，大腦富含多元不飽和脂肪酸，而保護性抗氧劑如超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶水平非常低，故對氧化應激損傷也同樣敏感。此外，缺血再灌注后會造成特定遞質(zhì)大量釋放，例如谷氨酸鹽、多巴胺，從而會導致神經(jīng)元的鈣超載和細胞毒性。

2腦梗死缺血再灌注損傷機制

缺血性損傷中，組織損傷的程度與血流供應不足強度、時間密切相關，并由再灌注損傷加重。缺血期間，組織內(nèi)以無氧代謝為主，ATP的水平會迅速下降，乳酸鹽堆積，造成細胞pH值下降，進而使腺苷三磷酸酶依賴的離子轉(zhuǎn)運機制失調(diào)，造成細胞內(nèi)鈣離子超載、細胞腫脹破裂，最后通過壞死、凋亡等途徑介導細胞死亡。即使再灌注后氧的水平恢復，但是該過程中會產(chǎn)生大量活性氧，進一步加重缺血損傷，造成不可逆行的損害。腦梗死缺血再灌注損傷機制主要體現(xiàn)在以下幾方面：

2.1自由基與缺血/再灌注損傷 自由基廣泛存在于生物體內(nèi)，人體內(nèi)的自由基主要有超氧陰離子、一氧化氮自由基、脂質(zhì)過氧化物自由基等。氧自由基是誘發(fā)自由基鏈鎖反應的啟動環(huán)節(jié)，形式不穩(wěn)定，會不斷產(chǎn)生新的活性氧。羥自由基是危害最大的自由基。自由基對腦組織的損傷，主要發(fā)生于缺血/再灌注期，通過改變血管的反應性，損傷血管內(nèi)皮細胞，破壞血腦屏障，并發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應，使磷脂被降解、變性失能。

2.1.1氧自由基 氧自由基引起的脂質(zhì)過氧化反應于細胞內(nèi)鈣超負荷導致的不可逆損傷相關。由于過量的氧自由基會造成蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、核酸過氧化，導致模型結(jié)構破壞，通透性增加，蛋白質(zhì)降解，核酸斷裂，卒子紅死亡。同時氧自由基會誘導DNA、RNA等大分子物質(zhì)交聯(lián)，從而使大分子失去原有的活性或功能降低。缺血時脂質(zhì)過氧化物明顯升高，導致氧化-過氧化失衡，形成惡性循環(huán)[4]。因此，在再灌注時，氧一方面會產(chǎn)生新的氧自由基，而且會使缺血停滯的氧自由基向脂質(zhì)過氧化物轉(zhuǎn)化，從而加重了細胞的損傷。

2.1.2一氧化氮 一氧化氮在腦缺血/再灌注具有神經(jīng)毒性和神經(jīng)保護雙重作用。一方面擴張血管，改善缺血組織血供，減輕缺血/再灌注的損傷。一方面參與腦缺血急性腦損傷與遲發(fā)神經(jīng)元死亡過程，誘導神經(jīng)細胞凋亡。研究顯示，內(nèi)源性一氧化氮合酶具有神經(jīng)保護作用，神經(jīng)源性的一氧化氮合酶介導產(chǎn)生一氧化氮參與缺血早期腦損傷，具有神經(jīng)毒性作用[5]。所以，再灌注時一氧化氮合酶會產(chǎn)生大量一氧化氮，從而抑制DNA修復酶的作用，損傷線粒體膜，造成線粒體漏道，最終使細胞能量衰竭。

2.2興奮性氨基酸毒性與缺血/再灌注損傷 興奮性氨基酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的主要興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，可在神經(jīng)元之間傳遞信息。腦缺血會對缺血腦細胞產(chǎn)生興奮毒性，是缺血/再灌注損傷的重要環(huán)節(jié)。存在于神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的興奮性氨基酸主要是谷氨酸[6]。大量谷氨酸激活代謝性谷氨酸受體，使細胞通透性改變，造成大量的Na+、Cl-進入細胞內(nèi)，水也會被動進入細胞，引起細胞腫脹，造成細胞毒性腦水腫，進一步誘導細胞壞死和凋亡?；蛘咄ㄟ^激活N-甲基-D-天冬氨酸受體，介導大量Ca2+內(nèi)流，加之細胞內(nèi)鈣庫貯存的Ca2+釋放增加，使細胞內(nèi)Ca2+超載，引起一系列的病理生理過程，造成神經(jīng)元的遲發(fā)性死亡。同時還會激活磷脂酶A2、環(huán)氧化酶產(chǎn)生氧自由基、一氧化氮合酶，產(chǎn)生過濾一氧化氮，進一步損傷線粒體膜，造成離子平衡紊亂。

2.3 Ca2+超載與缺血/再灌注損傷 腦缺血時會出現(xiàn)能力代謝障礙，會導致細胞缺乏ATP，造成細胞內(nèi)pH降低，嚴重抑制Na+、Ca2+交換蛋白的活性，使細胞內(nèi)Na+、Ca2+增加，而K+會降低，離子不平衡是腦細胞的防御系統(tǒng)破壞。再灌注時Na+、Ca2+交換異常是造成鈣超載的主要途徑。缺血時的無氧代謝會使H+生成增加，激活Na+、Ca2+交換蛋白，致使鈣超載。腦缺血是能量缺乏，鈣泵功能失調(diào)，線粒體損傷，大量的Glu釋放，激活NMDA受體，造成Ca2+內(nèi)流[7]。因此，Ca2+加重腦缺血/再灌注損傷的主要途徑是線粒體功能障礙、Ca2+增高使活性鈣調(diào)蛋白增加、激活磷脂酶A 和C。

2.4炎性反應與缺血/再灌注損傷 腦缺血/再灌注損傷一定會伴隨局部過度炎性反應，是造成再灌注損傷的主要原因之一。大量的炎性細胞、炎性介質(zhì)均會參與炎性反應。炎性細胞主要包括白細胞、小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞，白細胞介導再灌注損傷機制包括阻礙微小血管，導致繼發(fā)性低灌注，釋放大量氧自由基、蛋白水解酶等，進一步是血管通透性增加造成水腫。而神經(jīng)膠質(zhì)細胞與小膠質(zhì)細胞的作用相似，可能具有損傷和保護的雙重作用。特別是在缺血性卒中急性期，小膠質(zhì)細胞以毒性作用為主，后期會促進神經(jīng)再生。腦缺血/再灌注后浸潤的炎性細胞會產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，在再灌注損傷中占有主要地位[8]。炎性介質(zhì)主要包括細胞因子、黏附因子等。體內(nèi)主要的細胞因子為白細胞介素1、IL-6及腫瘤壞死因子α，這些細胞因子會促進炎性反應，激活內(nèi)皮細胞產(chǎn)生多種組織因子，還會增加興奮性氨基酸，氧自由基的釋放等。正常水平的IL-6會促進神經(jīng)元的修復，而含量過高會加劇神經(jīng)元、內(nèi)皮細胞的損傷，因此IL-6對多種細胞的生長、分化、基因表達都具有一定的影響。臨床可將IL-6的表達作為缺血/再灌注損傷程度的一個重要指標[9]。

2.5細胞凋亡與缺血/再灌注損傷

2.5.1細胞凋亡的發(fā)生機制 腦缺血、缺氧損傷會引起細胞的死亡，一般表現(xiàn)為壞死和凋亡。缺氧缺血損傷程度和持續(xù)時間會決定細胞死亡的形式，持續(xù)時間越長的嚴重缺氧缺血會引起細胞壞死，持續(xù)時間短的輕、中度缺氧缺血會引起細胞凋亡[10]。而腦缺血半暗帶的細胞損傷主要通過細胞凋亡途徑進行，因此神經(jīng)細胞的凋亡是腦缺血/再灌注損傷的重要環(huán)節(jié)，同樣是造成遲發(fā)性神經(jīng)細胞死亡的主要形式。通常腦缺血損傷誘導神經(jīng)元凋亡的途徑有3種：①死亡受體介導途徑：死亡受體家族是TNF受體超家族一個亞家族，它們對應的配體分別是FasL和TNF-α，進一步通過激活效應蛋白酶和核因子κB使細胞走向凋亡。κB 在缺氧引起的腦損傷中具有雙重作用，早期會加重缺氧所致的腦損傷，而持續(xù)的核因子κB 的激活會產(chǎn)生內(nèi)源性神經(jīng)保護因子，使抗凋亡分子表達上調(diào)[11]。②線粒體介導途徑：線粒體是多種促細胞凋亡信號轉(zhuǎn)導分子的靶點，并且也是細胞死亡通路的整和元件。細胞內(nèi)外各種死亡信號均會誘導線粒體釋放細胞色素C、凋亡誘導因子等，以促進ATP產(chǎn)生破壞、氧化磷酸化等，最終引起細胞的凋亡。③內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激通路：腦缺血/再灌注損傷會造成細胞內(nèi)鈣平衡紊亂、自由基蓄積等情況，從而激活內(nèi)痔網(wǎng)應激反應。在細胞功能不能恢復時，未折疊蛋白反應啟動促細胞凋亡通路，細胞接受凋亡，機體清除受損細胞[13]。故內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激時激活的未折疊蛋白反應通路是維持細胞生存的基本手段。

2.5.2細胞凋亡的基因調(diào)控 腦缺血/再灌注后細胞凋亡的發(fā)生是一個由基因調(diào)控的主動死亡過程。多種基因產(chǎn)物的主動表達在腦缺血/再灌注后細胞凋亡的發(fā)生過程中或起保護作用.或起促進作用。目前發(fā)現(xiàn)有3 類細胞凋亡相關基因：即凋亡過程中表達的基因、促進凋亡的基因及抑制凋亡的基因[14]。其中Bcl-2是最重要的調(diào)控基因，依據(jù)細胞凋亡作用結(jié)果不同，可分為促進細胞凋亡的和抑制細胞凋亡的。Bcl-2是內(nèi)源性神經(jīng)保護物質(zhì)，具有重要的康細胞凋亡基因，特別是在缺血/再灌注損傷中表達尤為突出。Bcl-2的抗細胞凋亡作用機制主要是通過抑制Ca2+的釋放，組織細胞凋亡基因信號的傳遞，或組織誘導基因產(chǎn)婦發(fā)揮作用以及細胞內(nèi)的抗氧化作用，Bcl-2的高表達會抑制缺血引起的神經(jīng)元凋亡[15]。Bcl-2雖然具有促凋亡和抗凋亡的作用，但是其表達程度并非決定細胞凋亡的唯一因素，新生的蛋白翻譯后修飾也是調(diào)節(jié)細胞凋亡的關鍵因素之一。

3結(jié)論

總而言之，腦梗死缺血/再灌注后腦組織的損傷是一個復雜的病理過程，其損傷機制尚不明確，可能是由多種因素共同參，多種損傷機制共同作用造成的。臨床不斷深入研究腦梗死缺血/再灌注損傷機制，對于臨床防治腦梗死的腦損傷、改善預后效果、提高患者生存治療以及提高臨床治療療效具有重要的意義，值得臨床關注和重視。

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編輯/申磊