阿爾茨海默癥與血型及幾種微量元素相關(guān)性研究現(xiàn)狀

范燕華+范美竹+王瑞

1阿爾茨海默癥概述

1.1定義 阿爾茨海默癥（Alzheimer's disease）即老年癡呆，是一種多發(fā)生在老年人群中的、多病因的大腦皮質(zhì)神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變[1]，病情進(jìn)展緩慢且呈不可逆性進(jìn)行性加重，AD患者初期的臨床表現(xiàn)并無(wú)特異性，與正常老年人老齡化的表現(xiàn)很相似：遺忘、記憶減退為AD患者初期的主要表現(xiàn)；AD患者中晚期病情進(jìn)展加快，記憶、軀體運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能和計(jì)算能力明顯減退，有些患者會(huì)有一些神經(jīng)癥狀和體征，AD患者的生活自理能力基本喪失，對(duì)其生活質(zhì)量也有很大的影響。

1.2流行病學(xué)資料 目前，全世界約有3560萬(wàn)人患有阿爾茨海默癥，預(yù)計(jì)到2050年，患病人數(shù)將達(dá)到1.15億[2]。阿爾茨海默癥已經(jīng)成為繼心臟病、腫瘤、腦卒中后第四位引起成人死亡的病因[3]。我國(guó)是世界上老年人口基數(shù)最大的國(guó)家，也是老年癡呆患者基數(shù)最多的國(guó)家[4]。李昂等研究者采用人口預(yù)測(cè)方法以2010 年人口普查數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)，結(jié)合平均發(fā)展速度公式得到的結(jié)果顯示：2030 年我國(guó) 60 歲以上人口將達(dá) 4.09 億[5]。

1.3發(fā)病機(jī)制 目前，阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制尚未得到證實(shí)，但有很多學(xué)說(shuō)，如β淀粉樣斑塊學(xué)說(shuō)、tau蛋白過(guò)度磷酸化學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、神經(jīng)遞質(zhì)耗竭學(xué)說(shuō)等。阿爾茨海默癥的病理改變已經(jīng)得到證實(shí)，主要病理改變特點(diǎn)是3個(gè)不同的神經(jīng)異常：神經(jīng)原纖維纏結(jié)細(xì)胞內(nèi)、細(xì)胞外斑塊的形成及神經(jīng)元的缺失[6-7]。

阿爾茨海默癥的危險(xiǎn)因素很多，腦血管疾病、糖尿病史、高血壓、吸煙、肥胖、血脂高都會(huì)增加患阿爾茨海默癥的危險(xiǎn)。有研究表明[8-9]，健康的生活方式可以降低阿爾茨海默癥的發(fā)病率；文化程度高，且積極參與一些社交活動(dòng)對(duì)阿爾茨海默癥的發(fā)病也起著很重要的預(yù)防作用。有研究顯示[10]，年齡是阿爾茨海默癥最重要的危險(xiǎn)因素，臨床診斷65～69歲年齡段老年癡呆的發(fā)生率<1%，但是>85歲的老年癡呆的發(fā)生率大于8%。

2血型與阿爾茨海默癥的關(guān)系

血型對(duì)疾病發(fā)病的相關(guān)性研究國(guó)內(nèi)已有很多，如冠心病、消化性潰瘍等疾病與血型的相關(guān)性均已得到證實(shí)。阿爾茨海默癥是群發(fā)性神經(jīng)失調(diào)性疾病，表現(xiàn)為不同程度的認(rèn)知障礙。Senthil K Vasan 等人對(duì)癡呆及ABO選型之間的相關(guān)性進(jìn)行了研究分析，他們從SCANDAT2數(shù)據(jù)庫(kù)搜集了3615例AD患者，1842例血管性癡呆患者，9091例未分型癡呆患者，對(duì)搜集后的數(shù)據(jù)用對(duì)數(shù)線性回歸進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；研究結(jié)果顯示，ABO血型對(duì)罹患癡呆的風(fēng)險(xiǎn)并沒(méi)有明顯的影響[11]?，旣悺?kù)什曼博士及其同事為了明確血型與認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，對(duì) 3 萬(wàn)多名參試者進(jìn)行了為期平均 3.4年的跟蹤調(diào)查。結(jié)果表明，與其他血型相比，AB 血型患者發(fā)生記憶問(wèn)題的發(fā)生率高出 82%；AB 血型人群中發(fā)生認(rèn)知損傷的比率為6%，而普通人群認(rèn)知損傷發(fā)生率則為4%[12]。

3灰質(zhì)與阿爾茨海默癥的關(guān)系

最近的一個(gè)meta分析指出了AD患者內(nèi)側(cè)顳葉的明顯變化，在AD初期，海馬體的體積損失了將近20%，大腦的其他區(qū)域如側(cè)顳葉、頂葉、前額葉也有一定程度的損傷。AD疾病初期，海馬體內(nèi)的灰質(zhì)已經(jīng)開(kāi)始萎縮，隨著病情進(jìn)展，其含量也會(huì)減少[13]。Matteo等人嚴(yán)格篩選了254例研究對(duì)象，并對(duì)在2010年～2014年在圣卡米洛醫(yī)院進(jìn)行過(guò)T1三維加強(qiáng)掃描的265例患者，并將他們分為兩組，O型血組與非O型血組；對(duì)所有研究對(duì)象進(jìn)行三維T1加強(qiáng)掃描的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果顯示，O型血這一組的小腦雙側(cè)腹側(cè)后部灰質(zhì)含量均高于非O型血組[14]。

4微量元素與阿爾茨海默癥的關(guān)系

4.1銅與阿爾茨海默癥的關(guān)系 銅是機(jī)體內(nèi)一種必需的微量元素，對(duì)人體的新陳代謝過(guò)程中有很重要的作用，銅還是大腦神經(jīng)遞質(zhì)的重要成分，如果攝取不足可致神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，大腦功能會(huì)發(fā)生障礙。體內(nèi)銅不足可致腦組織萎縮，灰質(zhì)和白質(zhì)變性 ，影響神經(jīng)元的形成，會(huì)導(dǎo)致精神發(fā)育停滯，運(yùn)動(dòng)障礙等。銅對(duì)機(jī)體起著很重要的作用，但體內(nèi)銅積聚過(guò)多也會(huì)引起中毒。據(jù)報(bào)道，飲食中若攝入過(guò)量的銅、進(jìn)食高飽和脂肪酸的食物與認(rèn)知障礙下降有一定的關(guān)系[15]。Bucossi S等人進(jìn)行了一項(xiàng)Meta分析，共17項(xiàng)研究，1425例，結(jié)果顯示AD患者的血清銅水平明顯高于對(duì)照組[16]。Squitti R等人認(rèn)為銅的功能障礙在AD的病理過(guò)程中起著一定的作用[17]。Kessler H等研究者對(duì)68例AD患者進(jìn)行了前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果顯示口服補(bǔ)銅對(duì)身體沒(méi)有損害，對(duì)阿爾茨海默癥的病程發(fā)展也無(wú)促進(jìn)作用[18]。

4.2鋅與阿爾茨海默癥的關(guān)系 鋅是機(jī)體新陳代謝最重要的礦物質(zhì)，是體內(nèi)含量第二豐富的微量元素（僅次于鐵）。鋅的理化特征的多樣性是其參與碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和核酸等物質(zhì)新陳代謝的基礎(chǔ)。鋅在多核苷酸轉(zhuǎn)錄、基因表達(dá)及一些生物學(xué)機(jī)制過(guò)程中也起著一定的作用。鋅有利于機(jī)體正常生長(zhǎng)和發(fā)育，維持細(xì)胞膜的完整性、抗氧化，增強(qiáng)機(jī)體免疫力，增進(jìn)食欲、促進(jìn)傷口愈合和保護(hù)夜視力。大腦對(duì)體內(nèi)鋅離子的平衡狀態(tài)進(jìn)行調(diào)控，鋅離子在神經(jīng)元的活動(dòng)中扮演著重要的作用。但是，有研究者認(rèn)為鋅離子在腦內(nèi)的代謝水平可能與阿爾茨海默癥有關(guān)。對(duì)于AD患者來(lái)說(shuō)，腦內(nèi)鋅濃度最高的區(qū)域是海馬、杏仁核，大腦皮層，小腦內(nèi)鋅的濃度相對(duì)較低[19-20]。

研究顯示，細(xì)胞外鋅離子可能增加細(xì)胞外β淀粉樣蛋白（Aβ是大腦皮質(zhì)老年斑的主要成分）的粘附性。這一過(guò)程與鋅的合成和加工有關(guān)。β淀粉樣蛋白質(zhì)的合成需要含鋅的轉(zhuǎn)錄因子參與[21-22]目前，尚未有確鑿的證據(jù)顯示通過(guò)調(diào)整飲食中鋅水平可以降低患阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)，但Loef等人進(jìn)行了一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)并指出，鋅水平降低可能增加患阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)；他們建議， 在AD患者食物攝入不足的情況下，可以通過(guò)增加富含鋅的食物的攝入，如海鮮、肉類(lèi)、堅(jiān)果、全谷類(lèi)，給老年人補(bǔ)充充足的鋅[23]。

4.3 鐵與阿爾茨海默癥的關(guān)系 鐵是機(jī)體活動(dòng)必不可少的物質(zhì)，它參與機(jī)體細(xì)胞的代謝過(guò)程；是血紅蛋白的主要成分，參與體內(nèi)氧與二氧化碳的轉(zhuǎn)運(yùn)、交換和組織呼吸過(guò)程。鐵在體內(nèi)參與DNA的合成與修復(fù)、神經(jīng)傳導(dǎo)素的合成 、髓磷脂合成和脂質(zhì)代謝及細(xì)胞周期的調(diào)控。鐵在腦內(nèi)主要分布于少突膠質(zhì)細(xì)胞，鐵參與腦內(nèi)髓鞘的形成。缺鐵可以引起轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高，導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘化不足，神經(jīng)元的信號(hào)傳導(dǎo)受阻；機(jī)體內(nèi)鐵缺乏也會(huì)引起血紅蛋白合成減少，將會(huì)影響氧的運(yùn)輸、儲(chǔ)存，嚴(yán)重者可導(dǎo)致缺鐵性貧血的發(fā)生。腦組織中鐵沉積過(guò)多可導(dǎo)致過(guò)量氧自由基形成，使細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致神經(jīng)系統(tǒng)功能受損[24]。有研究顯示，AD的發(fā)病與鐵代謝紊亂有關(guān)[25]。Ding等人通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，AD患者或輕度認(rèn)知障礙患者腦內(nèi)鐵沉積量明顯高于同齡的對(duì)照組的非AD患者[26]。Zhu等人在2009年指出，腦內(nèi)鐵沉積過(guò)多與認(rèn)知障礙有一定的關(guān)系。

5結(jié)論

目前，針對(duì)AD發(fā)病的根本原因及發(fā)病機(jī)制尚未得到證實(shí)，但被大家所認(rèn)可的是AD是一種多因素參與的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。至今，對(duì)于AD的藥物治療僅能改善癥狀，并不能控制病情的進(jìn)展。盡管，血型、灰質(zhì)、微量元素對(duì)AD疾病發(fā)病的相關(guān)性尚沒(méi)有得到定論，但是它的研究推動(dòng)了尋找AD病因及發(fā)病機(jī)制的進(jìn)展。隨著有關(guān)AD病因及發(fā)病機(jī)制等研究的不斷深入，這對(duì)未來(lái)AD的臨床治療及預(yù)防都具有極其重大的意義。

參考文獻(xiàn)：

[1]鄭妍鵬，何金生，洪濤.阿爾茨海默病體液生物學(xué)標(biāo)記物研究進(jìn)展 [J].中國(guó)科學(xué) （C輯），2009，39（9）：821-829.

[2]（World Alzheimer Report 2010， www.alz.org）

[3]王德生，張守信.老年性癡呆[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2001：137-142.

[4]陳傳鋒，何承林，陳紅霞，等.我國(guó)老年癡呆研究概況[J].寧波大學(xué)學(xué)報(bào)（教育科學(xué)版），2012，02（2）：45-50.

[5]李昂，殷淑琴，徐勇，等.2010～2030年中國(guó)老年期癡呆的預(yù)測(cè)[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2009，20（3）：120-123.

[6]Butterfield DA，Pocernich CB.The glutamatergic system and Alzheimer's disease： therapeutic implications[J].CNS Drugs，2003，17（12）：641-652.

[7]Selkoe DJ，Schenk D.Alzheimer's disease： molecular understanding predicts amyloid-based therapeutics[J].Annu Rev Pharmacol Toxicol，2003，43（4）：545-584.

[8]Norton MC，Dew J，Smith H，et al.Cache County Investigators Lifestyle behavior pattern is associated with different levels of risk for incident dementia and Alzheimer's disease： the Cache County Study[J].Am Geriatr Soc，2012，60（3）：405-412.

[9]Mayeux R，Stern Y.Epidemiology of Alzheimer disease[J].Cold Spring Harb Perspect Med，2012，02（8）：S58-S62.

[10]Hebert LE.Age-specific incidence of Alzheimer's disease in a community population[J].Journal of American Medical Association，1995，273（33）：135-1359.

[11]K Vasan.ABO Blood Group and Dementia Risk - A Scandinavian Record-Linkage Study Senthil[J].PLoS ONE，2015，10（6）：19-26.

[12]Michael Ewers.Neuroimaging markers for the prediction and early diagnosis of Alzheimer's disease dementia Michael Ewers[J]. Neurosci，2011，34（8）： 430-442.

[13]Vasan S. K， Rostgaard K， Ullum H， et al. ABO Blood Group and Dementia Risk A Scandinavian Record-Linkage Study[J]. PLoS One， 2015，10（6）：1-7.

[14]Loef M， Walach H. Copper and iron in Alzheimer's disease： a systematic review and its dietary implications[J]. British Journal of Nutrition，2012，107（1）：7-19.

[15]Bucossi S， Ventriglia M， Panetta V， et al. Copper in alzheimer's disease： a meta-analysis of serum，plasma， and cerebrospinal fluid studies[J].Journal of Alzheimer's Disease.2011，24（1）：175-185.

[16]Squitti R. Copper dysfunction in Alzheimer's disease： from meta-analysis of biochemical studies to new insight into genetics[J].Journal of Trace Elements in Medicine and Biology.2012，26（2）：93-96.

[17]Kessler H， Bayer TA， Bach D， et al.Intake of copper has no effect on cognition in patients with mild Alzheimer's disease：a pilot phase 2 clinical trial[J].Journal of Neural Transmission.2008，115（8）：1181-1187.

[18]Frederickson CJ，Suh SW，Silva D，Thompson RB.Importance of zinc in the central nervous system： the zinc-containing neuron[J].J Nutr，2000，130：1471S-1483S.

[19]Jo SM， Won MH， Cole TB， Jensen MS， Palmiter RD，Danscher G. Zinc-enriched （ZEN） terminals in mouse olfactory bulb[J].Brain Res，2000，865（12）：227-236.

[20]Bush AI，Pettingell WH，Multhaup G，et al.Rapid induction of Alzheimer A beta amyloid formation by zinc[J].Science，1994，265（5177）：1464-1467.

[21]Talmard C，Leuma Yona R，F(xiàn)aller P.Mechanism of zinc（II）-promoted amyloid formation： zinc（II） binding facilitates the transition from the partially alpha-helical conformer to aggregates of amyloid beta protein [J].J Biol Inorg Chem.2009，14（3）：449-455.

[22]Loef M，Stillfried NV，Walach H. Zinc diet and Alzheimer's disease： a systematic review[J].Nutr Neurosci，2012，15（5）：2-12.

[23]張雁翎，趙先英.鋅、鐵、硒與阿爾茨海默癥[J].國(guó)際檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志，2013，19（19）：2577-2579.

[24]李艷偉，趙晉英，郭興.阿爾茨海默病與腦組織鐵代謝的研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志，2009，17（8）：2276-2278.

[25]Ding B.，Chen K. M.， Ling H. W.，et al.Correlation of iron in the hippocampus with MMSE in patients with Alzheimer's disease[J].J. Magn. Reson. Imaging 2009，29（12）：793-798.

[26]Zhu W. Z.，Zhong W. D.，Wang W.，et al. Quantitative MR phase-corrected imaging to investigate increased brain iron deposition of patients with Alzheimer disease[J].Radiology，2009，253（2）：497-504.

編輯/孫杰