吖啶酮類化合物的研究概況

張麗慧，田秋月，夏俊麗 ，朱小勇

（銅仁職業(yè)技術(shù)學(xué)院， 貴州 銅仁 554300）

前言吖啶酮是一種天然的生物堿，其主要存在于柑屬植物的根部，它的結(jié)構(gòu)為含有氮元素的大環(huán)共軛化合物，并且這類化合物具有很強(qiáng)的熒光特性。除此外，文獻(xiàn)還報(bào)道發(fā)現(xiàn)吖啶酮類化合物具有明顯的抗腫瘤、抗病毒、抗過敏和鎮(zhèn)痛等生物活性吖啶酮類似物具有一定的抗腫瘤活性，有文獻(xiàn)報(bào)道對吖啶酮類化合物的構(gòu)效關(guān)系做了報(bào)導(dǎo)[1,2]。同時(shí)該類化合物在治療老年癡呆上也具有一定的藥理活性[3-5]。自從Gabriel在1888年成功合成了吖啶酮類化合物，到目前吖啶酮衍生物已經(jīng)作為抗腫瘤藥物應(yīng)用于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體腫瘤治療。吖啶酮類衍生物具有很強(qiáng)的抗腫瘤活性，國外有較多文獻(xiàn)對吖啶酮類衍生物的生物活性做了報(bào)導(dǎo)。

目前含有吖啶酮的母環(huán)化合物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床，其中包括有安吖啶 (Amsacrine) 作為抗癌藥物均具有比較理想的生物活性；環(huán)丙沙星等喹喏酮類藥物作為抗菌藥物，均具有比較理想的生物活性[6,7]。9-氨基四氫吖啶 (Tacine)，其可以作為乙酰膽堿酯酶 (AchE) 抑制劑[8-11]，用于治療早期老年癡呆疾病。

1 吖啶酮類化合物的生物活性

1.1 含有吖啶酮環(huán)的抗腫瘤藥物

吖啶酮類衍生物可以和 DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶相結(jié)合，從而影響脂肪和蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)物質(zhì)的代謝，進(jìn)而表現(xiàn)出抗腫瘤活性[12]。其中安吖啶（圖1），是被第一個(gè)合成并且應(yīng)用于臨床的吖啶酮類的抗癌藥物。

圖1 安吖啶的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.2 含有吖啶酮環(huán)衍生物的抗菌藥物

吖啶酮環(huán)衍生物被用于抗菌并最后成功研發(fā)上市多種抗菌藥物，廣泛用于臨床。該類藥物的特點(diǎn)是抗菌譜廣、作用性強(qiáng)、副作用小、而且給藥方便,并且?guī)缀鯖]有發(fā)現(xiàn)交叉耐藥。比較有代表性的有氟羅沙星（Fleroxacin）、環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin）等。

圖2 環(huán)丙沙星的化學(xué)結(jié)構(gòu)式

1.3 含有吖啶酮環(huán)的抗老年癡呆藥

9-氨基四氫吖啶（圖3），作為吖啶酮類的一個(gè)非常重要的衍生物，是專門用于治療早期老年癡呆癥， 并且是經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)上市的首個(gè)乙酰膽堿酯酶 (AchE) 抑制劑。在藥理實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)9-氨基四氫吖啶不僅具有乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用，而且還具多種調(diào)節(jié)多巴胺、去甲腎上腺素等神經(jīng)傳遞系統(tǒng)的作用[13,14]。

2 吖啶酮類化合物的合成方法

2.1 伯恩特森吖啶合成法

在合成吖啶酮實(shí)驗(yàn)中，伯恩特森吖啶合成法（圖4）方法最為普遍[15]，在路易斯酸催化下采用羧酸類化合物與二苯胺進(jìn)行縮合。

圖4 Bernthsen合成法

2.2 微波合成法

近年合成方法有了很大的改進(jìn)，其中以微波合成法具有代表性[16]。此法有反應(yīng)快，污染少等優(yōu)點(diǎn)，但反應(yīng)不易控制限制了本法的應(yīng)用（圖5）。

圖5 微波合成法

3 結(jié)束語

吖啶酮類化合物是一類具有多種生物活性的化合物，在醫(yī)藥業(yè)有著深遠(yuǎn)的市場情景。這些年來，有人開始對吖啶酮類化合物在抗腫瘤方面展開了研究，但還不是很全面，因此需要合成多種吖啶酮類化合物并研究其抗腫瘤活性具有著重要并且深遠(yuǎn)的意義。

［1］Dzierzbicka K, Kolodziejczyk A.M.Synthesis and antitumor activity of conjugates of muramyldipeptide, normuramyldipeptide, and desm uramyldipeptide with acridne/acridone derivatives[J]. J. Med. Che m., 2001, 44: 3606-3615.

［2］Dzierzbicka K, Kolodziejczyk A.M.Synthesis and antitumor activity of conjugates of muramyldipeptide or normuramyldipeptide with hydro xyacridne/acridone derivatives[J]. J.Med. Chem., 2003, 46: 183-189.

［3］ Kozlov N.G., Tereshko A.B., Gusak K.N.Vanillin esters of aromatic carboxylic acids in the synthesis of benzo[a]acridine and benzo[b][4,7]phenanthroline derivatives[J]. Russ. J. Org., 1980, 42(2): 266-2 72.

［4］Bisenieks E.A., Makarova N.V., Uldrikis Ya.R., et al. Octahydropyrr olo[4, 3, 2-m,n]acridine derivatives. 2.1-Aryl-4,4,8,8-tetramethyl-2,3, 4, 5, 7, 8, 9, 10-octahydropyrrolo[4, 3, 2-m,n]-acridin-10-ones and intermediates in their synthesis[J]. Chem. Heterocycl. Comp.,1988, 24(4): 417-423.

［5］Martynovskii A.A., Brazhko A.A., Bulakh V.G., et al. Synthesis and biological activity of benzoylmethylthio derivatives of pyridine, quino line, and acridine[J]. J. Pharm. Chem., 1991, 25(4): 240-243.

［6］Hooper DC. Mechanisms of fluoroquinolone resistance. Drug Resista nce Update, 1999, 2: 38255.

［7］White DG. Role of the locus in organic solvent tolerance mediated by expression of mara, sox, or robA in Escherichia coli[J]. J Bacte riol, 1997, 179: 612226126.［9］ Verbiest, T.; Clays, K.; Samyn, C.;Wolff, J.; Reinhoudt, D.; Persoons, A . J. Am. Chem. Soc. 1994,116, 9320.

［8］Gregory M.S., Frank A.P., Kevin J.K., et al. 9-Amino-1, 2, 3, 4-te trahydroacridin-1-dols:synthesis and evaluation as potential Alzheim er’s disease therapeutics[J]. J. Med. Chem.,1989, 32: 1805-1813.

［9］Keefover R.W.The clinical epidemiology of Alzheimer’s disease[M].Neurol Clin, 1996,14(2): 337-351.

［10］張惠斌, 周金培, 黃文龍. 四氫吖啶類化合物的合成與腦神經(jīng)保護(hù)作用[J]. 中國藥科大學(xué)學(xué)報(bào), 2000, 31(6): 403-407.

［11］周金培,張惠斌.四氫吖啶類化合物的合成及其生物活性[J].中國藥物化學(xué)雜志, 2000, 10(3): 172-175.

［12］Richard L, Stephan S, Ulrich M.Transformation of acridone synthas e to chalcone synthase[J]. FEBS Lett, 2001, 58: 413-417.

［13］Denny W.A.Acridine derivatives as chemotherapeutic agents[J]. Cu rr. Med. Chem., 2002, 9: 1655-1665. 40(22): 3516-3523.［14］Mc Kenna M.T, Proctor G.R, Young L.C, et al. Novel tacrine analogues for potential use against Alzheimer’s disease:potent and select

［15］Osborn H.M, Sweeney J. The asymmetric synthesis of aziridines[J].Tetrahedron:Asymmetry, 1997, 8(11): 1693-1715.

［16］王忠義, 史海健, 史好新. 微波爐加熱法合成3-芳基-1,2,4-三唑啉-5-硫酮[J]. 有機(jī)化學(xué), 1997, 17(3): 271-273.