中藥飲片凍干粉針劑凍干技術(shù)的研究與探討

徐瑩瑩+王金柱

摘 要：我國藥品生產(chǎn)技術(shù)行業(yè)的收入日益增加，由2004年—2014年間，我國醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)保持著相當高的增長率，中藥飲片作為我國古老的醫(yī)藥傳統(tǒng)文化中的瑰寶也煥發(fā)出新的生命。冷凍干燥制劑不僅應(yīng)用于多膚蛋白類藥物的臨床開發(fā)，更廣泛應(yīng)用于植物藥現(xiàn)代化劑型的研究和開發(fā)。

關(guān)鍵詞：中藥飲片；凍干粉針

我國藥品生產(chǎn)技術(shù)行業(yè)的收入日益增加，由2004年—2014年間，我國醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)保持著相當高的增長率，中藥飲片作為我國古老的醫(yī)藥傳統(tǒng)文化中的瑰寶也煥發(fā)出新的生命。2008—2013年間，中藥飲片行業(yè)銷售收入高居全國榜首，2014年后市場理性回落[1]，但中藥飲片加工業(yè)銷售收入仍然很高，這些事實說明中國的中藥飲片行業(yè)正在穩(wěn)步增長。

凍干粉針劑是一種新興的藥物制劑，是將藥用成分（原料）及輔助成分（輔料），用溶媒（例如水）溶解后，配制成一定濃度的溶液，經(jīng)過低溫冷凍再降低環(huán)境氣壓，升華，最后制成固體形態(tài)的疏松塊狀或粉末狀藥物而成的制劑。該過程主要可分為藥品準備、預(yù)凍、一次干燥（升華干燥） 、二次干燥（解吸干燥） 、密封保存等步驟[1]。

1、中藥飲片行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀

1.1中藥飲片市場地位提高

從2004年以來，中藥飲片加工行業(yè)就保持了強勁的增長勢頭，同比增長最快的是2011年，增長率高達56.11%。雖然在2009年和2012年有所回落，但整體增長率保持在30%以上，遠遠超過醫(yī)藥工業(yè)的平均增長速度。此外，從中藥飲片行業(yè)主營業(yè)務(wù)收入占醫(yī)藥制造業(yè)主營業(yè)務(wù)收入的比重來看，最近幾年基本上保持了逐年上升的趨勢，說明中藥飲片行業(yè)在醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的市場地位在不斷地提高[2-6]。

1.2中藥飲片新劑型迅速發(fā)展

自2010年起中藥飲片配方顆粒劑開始出現(xiàn)在各中醫(yī)醫(yī)院、藥店里，但是2013年以前中藥材配方顆粒的銷售規(guī)模還不到中藥飲片的二十分之一，更是無法與中成藥的市場占有率相比，但是隨著患者對中藥飲片配方顆粒劑的認知增長，中藥飲片配方顆粒劑正在被廣大醫(yī)生和患者接受。據(jù)有關(guān)部門統(tǒng)計，2013年我國中藥配方顆粒劑銷售已達到50億元[7，8]。此外，在傳統(tǒng)中藥飲片迅速發(fā)展的帶動下，精細加工中藥飲片和貴細藥材飲片等新型飲片也得到了很好的發(fā)展和帶動。

1.3中藥飲片行業(yè)出現(xiàn)新局面

隨著中藥飲片行業(yè)迅速的發(fā)展，隨之而來的問題也不斷的出現(xiàn)，一些原有的中小型飲片加工企業(yè)無法適應(yīng)現(xiàn)今的市場規(guī)則而面臨著被兼并或被淘汰的境遇，所以飲片行業(yè)整合是必然的發(fā)展趨勢。國家不斷推出扶持政策，并逐步將中藥飲片納入醫(yī)保目錄，有數(shù)據(jù)顯示[6-9]，中藥飲片下游供應(yīng)40%流向醫(yī)院、20%進入藥店，也就是說中藥飲片做為中醫(yī)方劑中的原料直接供應(yīng)給普通患者，還有40%的中藥飲片被輸送給藥廠，制成中成藥。

2、凍干粉針劑在中藥制藥工業(yè)中的發(fā)展

2.1中藥冷凍干燥技術(shù)的特點

中藥材的冷凍干燥有以下優(yōu)點[9]：①中藥材內(nèi)部水分想實現(xiàn)凍結(jié)并由固轉(zhuǎn)氣的過程溫度、壓力指標要控制在0.01℃，610.5Pa以下，干燥過程中環(huán)境處于低溫并且空氣稀薄的環(huán)境下，所以冷凍干燥技術(shù)很好的避免了傳統(tǒng)干燥過程中物料熱敏性成分的和氧化等問題，而且產(chǎn)品活性成分保存量較高。②中藥材干燥前需進行預(yù)冷凍，這樣可使產(chǎn)品有穩(wěn)定的固體骨架，待水分蒸發(fā)以后“骨架”仍可保持不變，這樣可使產(chǎn)品具有較好的品質(zhì)和外觀。③中藥材預(yù)冷凍之后，在固體骨架間有一些水分以冰晶的形式出現(xiàn)，升華時會析出，這樣會避免無機鹽在產(chǎn)品表面析出造成的產(chǎn)品表面硬化。④中藥材經(jīng)冷凍干燥后不需要添加色素和添加劑，衛(wèi)安全、環(huán)保。⑤脫水徹底，質(zhì)量輕，適合長期保存便于運輸儲存。

2.2 中藥冷凍干燥的基本流程

中藥真空冷凍干燥大致包括：中藥材預(yù)處理→冷凍干燥（凍結(jié)、升華干燥、解吸干燥）→包裝→貯藏

2.2.1 中藥材預(yù)處理

中藥飲片由原產(chǎn)地經(jīng)初加工進入到生產(chǎn)環(huán)節(jié)再進行冷凍干燥前需要加入一些添加劑，來保持產(chǎn)品的藥效和良好的效果。

2.2.2 預(yù)凍

將需凍干處理產(chǎn)品預(yù)先冷凍是為進一步冷凍干燥做準備，預(yù)冷凍不僅關(guān)系到凍干產(chǎn)品的質(zhì)量還會影響凍干產(chǎn)品的干燥速率。預(yù)冷凍階段應(yīng)高注意的是產(chǎn)品配方、冷凍方式和冷凍速率的控制，這些因素會直接影響中藥組織細胞結(jié)構(gòu)和活性成分。

2.2.3 升華干燥

在中藥飲片成分凍干過程中必須保持真空狀態(tài)和持續(xù)凍結(jié)狀態(tài)，這樣才可以使產(chǎn)品中的水分迅速升華，在此階段中凍干設(shè)備擱板是藥品獲得熱量的重要依仗，擱板溫度高產(chǎn)品獲得的熱量多，擱板溫度低，產(chǎn)品獲得的熱量也會隨之減少。 因此擱板的溫度不能過高和過低，應(yīng)控制在合理的溫度范圍。 根據(jù)產(chǎn)品溫度、凍干箱內(nèi)的壓強（即真空度）、冷凝器溫度三個因素來決定。

2.2.4解吸干燥

解析干燥是產(chǎn)品干燥的第二階段，此階段中藥品內(nèi)已不存在凍結(jié)的冰晶，但還會有10%左右的水分，所以必須進一步干燥。解析干燥階段，產(chǎn)品溫度迅速上升至最高允許度，維持到凍干結(jié)束為止，一般在25～40℃左右。 若物料溫度超過一定極限值，中藥中熱敏性成分將發(fā)生熱分解，有效成分裂變，品質(zhì)降低。所以平衡恒含水率是凍干結(jié)束的終結(jié)指標。一些中藥材中的有效成分如黃精梓醇、黃芪皂苷；揮發(fā)油類如薄荷腦和其他熱敏性物質(zhì)干燥時間過長會導(dǎo)致有效成分含量降低。

2.2.5 封裝和儲存

最后一步就是封裝和儲存了，中藥材凍干產(chǎn)品如果不和空氣中的氧氣和水蒸氣接觸就可以長期儲存了，封裝要在真空條件下或者沖入氮氣、氬氣或二氧化碳氣體。對于某些瓶裝產(chǎn)品在干燥室內(nèi)可以直接將橡膠瓶塞壓下，封裝儲存。凍干藥品的儲藏溫度一般是室溫。

3 冷凍干燥技術(shù)在中藥制藥工業(yè)中取得的成果

隨著人們生活節(jié)奏的加快和人們對自身健康狀況重視程度的不斷提升，中藥凍干產(chǎn)品將廣泛被大眾認知和接受。凍干技術(shù)以其獨有的優(yōu)越性，將會成為未來中醫(yī)制藥工業(yè)發(fā)展的新契機[10-11]。對于尤其對于某些注射劑中中藥復(fù)方或單味藥不穩(wěn)定的情況而言，凍干粉針技術(shù)的研究和推廣有著深遠的意義。經(jīng)過多年的臨床觀察和患者反饋，很多中藥材凍干粉針劑不僅有良好的成性和水溶性，其穩(wěn)定性也大大提高了，比如中藥雙黃連粉針劑在臨床上的普遍應(yīng)用就是證明[12-13]。 同時，冷凍干燥技術(shù)也可以應(yīng)用在中藥脂質(zhì)體、毫微粒、納米乳的制備工藝上，比如可以延長藥物在體內(nèi)作用時間，降低毒性，提高生物利用度。冷凍干燥技術(shù)同樣也是加工山藥制品最理想的辦法，真空可以避免氧化，低溫可以使山藥中的蛋白質(zhì)、氨基酸、皂昔、黏液質(zhì)不被破壞，減少營養(yǎng)損失。

2016年國家有關(guān)部委發(fā)布《2016-2020年中國中藥飲片市場投資分析及前景預(yù)測報告》，著眼于當下，中藥飲片行業(yè)的春天就要來臨，國家政策對大中型企業(yè)的大力扶持和對小型企業(yè)的整合兼并，預(yù)示著中國醫(yī)藥行業(yè)必然會朝著規(guī)?；?、統(tǒng)一化、質(zhì)量控制日趨嚴格、市場集中的方向發(fā)展。所以，先進的技術(shù)必然會發(fā)揮其充分的作用，中藥飲片冷凍干燥技術(shù)也將發(fā)揮出自己嶄新的活力。

參考文獻

[1] 梅艷，王寶寶.中藥飲片發(fā)展現(xiàn)狀研究與展望[M].北京：化學工業(yè)版社，2012，5（6）：33.

[2] 任峰 ，毛永利，和風.真空冷凍干燥在中草藥加工中的應(yīng)用[J].中國農(nóng)業(yè)大學學報，2001，6（6）：38.

[3] 趙莉，劉家棟.中藥飲片的冷凍干燥技術(shù)探究[M].北京 ：科學版社，2010.

[4] 劉嘉，劉漢清.凍干技術(shù)及其在中藥凍干制劑中應(yīng)用的研究進展[J].中國醫(yī)藥技術(shù)經(jīng)濟與管理，2013，1（5）：34-42.

[5] 黃誠，楊小兵，孫寧，等.凍干原理與技術(shù)[J].工業(yè)科技，2013，6（32）：46.

[6] 華新 ，劉齊林 ，王建國.藥品和食品的冷凍干燥[M].北京 ：科學出版社，2009.

[7] 李果 ，段益陽，回幕，等.凍干技術(shù)在中藥飲片加工中的影響因素[J].現(xiàn)代中藥研究與實踐，2013，增刊：60-62.

[8] 徐成海 ，關(guān)奎之 ，張世偉 ，等. ZLG-1 型人參真空冷凍干燥機的研制[J].真空，2000，2：40.

[9] 徐成海，張世偉，喻浸陸，等.中藥材真空冷凍干操的實驗研究[J].真空，2014，6：34.

[10] 徐成海，張世偉，胡天玉.中藥材真空冷凍干澡的實驗研究[J].真空科學與技術(shù)，2015，16（6）：449.

[11] 陳怡，羅順德.注射用中藥凍干粉研究進展[J]. 中國藥師，2013，6（11）：743-745.

[12] 唐嵐，劉力，徐德生. 含皂苷類成分中藥材凍干粉針成型工藝研究[J].中成藥，2015 ，27（5）：512-514.

[13] 閆家福，仝燕 ，王錦玉.冷凍干燥技術(shù)及其在中藥研究中的應(yīng)用[J].中國實驗方劑學雜志，2012，12（12）：65-69.

作者簡介：徐瑩瑩，哈爾濱三聯(lián)藥業(yè)股份有限公司，工程師，150025，大專，1987年6月7日，凍干粉針劑方向。