聚醚砜濾芯裝置對于舒血寧注射液生產(chǎn)過程中質(zhì)量影響

靳慧娟

摘 要：目的：探討聚醚砜濾芯對于舒血寧注射液生產(chǎn)過程中質(zhì)量影響。方法：對過濾前后的聚醚砜濾芯進行完整性測試，細菌截留能力進行驗證，對總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯含量進行測定。結(jié)果：舒血寧注射液除菌過濾生產(chǎn)過程中未對聚醚砜濾芯產(chǎn)生侵蝕等不良影響，濾芯細菌截留能力良好，濾芯對舒血寧注射液的總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯成分無吸附。結(jié)論：聚醚砜濾芯對舒血注射液生產(chǎn)質(zhì)量無顯著影響，可用于除菌過濾生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：聚醚砜濾芯，舒血寧注射液，除菌過濾，質(zhì)量影響

除菌過濾是無菌制劑生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，除菌過濾器在無菌制劑生產(chǎn)過程中起到至關(guān)重要的作用。除菌過濾器是利用細菌不能通過致密的微孔濾材的原理，采用孔徑不超過 0.22微米的濾膜除去氣體或者液體中的微生物。聚醚砜（PES）是一種親水性材料，具有耐溫、耐水解的特點，常用于筒式過濾器進行無菌制劑除菌過濾[1]。本研究通過探討舒血寧注射液生產(chǎn)過程中使用聚醚砜濾芯進行除菌過濾后對藥品質(zhì)量影響，意在尋找細菌截留效果好且對藥物成分影響較小的除菌過濾方式，以降低藥物質(zhì)量風(fēng)險。

1.儀器及試藥

1.1儀器

PALL完整性測試儀（頗爾過濾器北京有限公司）

CPA225D電子天平（賽多利斯公司）

Agilent1260高效液相色譜儀，蒸發(fā)光散射檢測器，紫外檢測器（安捷倫科技有限公司）

1.2試藥及材料

假單胞菌 Brevundimonas diminuta（ATCC 19146）（中國食品藥品檢定研究院）

甲醇為色譜純試劑（迪馬科技公司）

磷酸、四氫呋喃、丙酮、醋酸鈉、乙酸乙酯、鹽酸為色譜純試劑（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司）

槲皮素對照品、山柰素對照品、異鼠李素對照品、銀杏內(nèi)酯 A 對照品、銀杏內(nèi)酯 B 對照品、銀杏內(nèi)酯 C 對照品（中國食品藥品檢定研究院）

試驗用水為二次蒸餾的純化水

2.方法與結(jié)果

2.1試驗方法

除菌濾芯在蒸汽壓力0.1MPa下121℃滅菌30min處理后，濾芯冷卻后安裝于過濾器上，用注射用水將濾芯充分浸濕后，取測試料液2L于40℃濾速5L/min循環(huán)過濾2h，過濾后的濾芯用5%氫氧化鈉溶液浸泡5min后，用70℃注射用水沖洗30min。

2.2觀察項目

2.2.1濾芯完整性測試

采用PALL完整性測試儀測定濾芯使用前后的泡點值，確認除菌濾芯完整性。測試壓力 2 750 mbar，測試時間600 s，最小泡點值3400 mbar，最大壓力6000 mbar。

2.2.2細菌截留實驗

將適量假單胞菌溶于舒血寧注射液中制成濃度達107/cm2EFA（有效過濾面積）以上作為挑戰(zhàn)菌溶液，取挑戰(zhàn)菌溶液2L裝入儲罐中，通入壓縮空氣，測試菌液會依次通過測試過濾器及下游的測試膜片，循環(huán)過濾2h后，取出下游測試膜片并進行培養(yǎng)，觀察其是否有菌落生成。

2.2.3總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯含量

取舒血寧注射液濾前和濾后的樣品三批，參照舒血寧注射液質(zhì)量標(biāo)準[2]中總黃酮醇苷和銀杏內(nèi)酯含量項下方法，分別測定槲皮素、山柰素和異鼠李素的含量，總黃酮醇苷含量= （槲皮素含量+山柰素含量+異鼠李素含量）×2.51。分別測定銀杏內(nèi)酯A、銀杏內(nèi)酯B、銀杏內(nèi)酯C的含量，銀杏內(nèi)酯含量= （銀杏內(nèi)酯A含量+銀杏內(nèi)酯B含量+銀杏內(nèi)酯C含量）。

3.結(jié)果

3.1濾芯完整性測試

經(jīng)測試，該型號的濾芯過濾前后泡點值均大于3 200 mbar，過濾前后濾芯完整性均符合規(guī)定。過濾前后泡點值相對偏差均未超過5%，表明舒血寧注射液除菌過濾生產(chǎn)過程中未對聚醚砜濾芯產(chǎn)生侵蝕等不良影響。詳見表一。

3.2細菌截留實驗

取出下游測試膜片并進行培養(yǎng)，逐日進行觀察無菌落生長。結(jié)果表明聚醚砜濾芯細菌截留能力良好。

3.3總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯含量

經(jīng)檢驗，舒血寧注射液過濾前后總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯含量無顯著變化，說明過濾時聚醚砜濾芯對舒血寧注射液的總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯成分無吸附等不良影響。詳見表二。

4.討論

舒血寧注射液主要的化學(xué)成分包括銀杏酸類、內(nèi)酯類和黃酮類化合物，是銀杏葉經(jīng)提取制成的滅菌水溶液，具有擴張血管，改善微循環(huán)的功效。在臨床應(yīng)用多年，療效確切，為國家中藥保護品種。然而，近年來隨著中藥注射劑不良反應(yīng)報道的增多，舒血寧注射液的安全性問題的關(guān)注度不斷提高[3-5]。

除菌過濾技術(shù)是借助過濾器材將藥物溶液中細菌或雜質(zhì)進行截留，從而對藥物中的雜質(zhì)和細菌進行有效控制，提高藥物的安全性和有效性。高質(zhì)量的過濾器材及全面的驗證對注射劑藥品質(zhì)量將提供更有效的保障，從而降低藥品生產(chǎn)中的風(fēng)險[6-8]?！端幤飞a(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）中明確規(guī)定：“與藥品直接接觸的生產(chǎn)設(shè)備表面應(yīng)當(dāng)平整、光潔、易清洗或消毒、耐腐蝕，不得與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、吸附藥品或向藥品中釋放物質(zhì)”。本研究就與舒血寧注射液直接接觸的聚醚砜濾芯對藥物質(zhì)量影響進行探討，結(jié)果顯示舒血寧注射液除菌過濾生產(chǎn)過程中未對聚醚砜濾芯產(chǎn)生侵蝕等不良影響，濾芯細菌截留能力良好，濾芯對舒血寧注射液的總黃酮醇苷及銀杏內(nèi)酯成分無吸附。聚醚砜濾芯對舒血注射液生產(chǎn)質(zhì)量無顯著影響，可用于除菌過濾生產(chǎn)。

有研究指出使用前和使用后對除菌過濾和成品過濾器進行完整性測試是無菌保障的一個至關(guān)重要的環(huán)節(jié)。在進行完整性測試時，需要考慮在對多芯過濾器進行起泡點測試時，總氣體流量掩蓋了其中某一支不完整濾芯的偏高的氣體流量。總擴散流可能會掩飾了其中某支濾芯的處于臨界的不完整性，導(dǎo)致錯誤的判定，不能發(fā)現(xiàn)不完整的過濾器[9-12]。后續(xù)研究中還需要進行相關(guān)的研究和積累，由此可見過濾工藝驗證并非一次性的工作，還需根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量和風(fēng)險評估情況進行再驗證。

參考文獻

[1] 靳文靜， 韓天嬌， 喬龍娟. 除菌過濾器在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用[J]. 科協(xié)論壇， 2013（10）：95-96.

[2] 趙玉欣， 高會芹， 張浩軍，等. 舒血寧注射液精制工藝的優(yōu)化研究[J]. 中國藥物警戒， 2015， 12（9）：542-546.

[3] 林珊. 舒血寧注射液質(zhì)量控制研究[D]. 福建中醫(yī)藥大學(xué)， 2014.

[4] 倪華麗， 馬曉紅. 淺談過濾器材在注射劑生產(chǎn)中的應(yīng)用[J]. 藥學(xué)研究， 2011， 30（11）：675-677.

[5] 關(guān)一鳴. 液體除菌過濾系統(tǒng)設(shè)計、滅菌及完整性檢測[J]. 科技創(chuàng)新與應(yīng)用， 2012（27）：19-19.

[6] 何冬雪， 張麗麗. 舒血寧注射液生產(chǎn)工藝規(guī)程[J]. 中國科技博覽， 2012（18）：251-251.

[7] 楊薇， 謝雁鳴. 舒血寧注射液安全性研究及其藥品風(fēng)險最小化行動計劃的制定[C]// 首屆兩岸四地中醫(yī)藥循證高峰論壇. 2015.

[8]林珊. 舒血寧注射液質(zhì)量控制研究[D]. 福建中醫(yī)藥大學(xué)， 2014.

[9] 陳翔宇， 孫勝斌， 馮玉康，等. 基于黃酮類水平評價不同廠家舒血寧注射液的質(zhì)量[J]. 世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化， 2016， 18（6）：1056-1061.

[10]郭玉東. 舒血寧注射液藥效學(xué)再評價及生物活性測定法用于其質(zhì)量控制的研究[D]. 北京中醫(yī)藥大學(xué)， 2011.

[11] Ma C， Wang H， Lu X， et al. Metabolic fingerprinting investigation of Artemisia annua L. in different stages of development by gas chromatography and gas chromatography-mass spectrometry.[J]. Journal of Chromatography A， 2008， 1186（1-2）：412.

[12]肖小河， 金城， 趙中振，等. 論中藥質(zhì)量控制與評價模式的創(chuàng)新與發(fā)展[J]. 中國中藥雜志， 2007， 32（14）：1377-1381.