血管緊張素Ⅱ在腎間質(zhì)纖維化中的作用機制

程歡++陳星華+丁國華

[摘要] 慢性腎臟病進展是多因素的，與腎小球損傷相比，以細胞外基質(zhì)（ECM）積聚為特征的腎臟間質(zhì)纖維化更能夠反映腎臟疾病的進展。腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）的激活是腎間質(zhì)纖維化的一個關(guān)鍵因素，其中，血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）是其主要的促纖維化因子。AngⅡ介導腎間質(zhì)纖維化依賴于多種機制。通過了解AngⅡ在腎間質(zhì)纖維化中的作用機制，將為慢性腎臟病提供新的治療策略。

[關(guān)鍵詞] 血管緊張素Ⅱ；腎間質(zhì)纖維化；轉(zhuǎn)化生長因子β1

[中圖分類號] R692.33 [文獻標識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（b）-0029-04

The mechanism of action for AngiotensinⅡ in renal interstitial fibrosis

CHENG Huan CHEN Xinghua DING Guohua▲

Department of Nephrology， Renmin Hospital of Wuhan University， Hubei Province， Wuhan 430060， China

[Abstract] The cause of progression for chronic kidney disease （CKD） is multifactorial. Renal interstitial fibrosis characterized by the accumulation of extracellular matrix （ECM）， is a better reveal of progression for CKD， compared to glomeruli damage. The activation of the renin-angiotensin system （RAS） is a key factor for renal interstitial fibrosis. Angiotensin Ⅱ （AngⅡ）， the main effector of RAS， is a critical promoter of fibrogenesis， the mechanisms underlying its profibrogenic effects are complex. A better understanding of the effects of AngⅡ for renal interstitial fibrosis， will contribute to developing better strategies for the CKD.

[Key words] Angiotensin Ⅱ； Renal interstitial fibrosis； Transforming growth factor-β1

腎素-血管緊張素系統(tǒng)（RAS）慢性激活參與了腎間質(zhì)纖維化發(fā)生，加劇了慢性腎臟病的進展[1]。腎間質(zhì)纖維化是慢性腎臟病的特征，主要表現(xiàn)為腎小管的缺失和萎縮，由肌成纖維細胞產(chǎn)生的細胞外基質(zhì)（ECM）的積聚。RAS阻滯劑也能夠通過多種機制發(fā)揮抗腎臟纖維化效應。AngⅡ作為RAS的核心成分，是腎臟纖維化發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。AngⅡ不僅能夠影響腎臟血流動力學，而且通過多種機制調(diào)節(jié)腎臟細胞生長、炎癥和細胞因子產(chǎn)生、細胞外基質(zhì)積聚與降解，從而加速腎間質(zhì)纖維化[2]。本文就此做一綜述。

1 AngⅡ與AngⅡ受體（ATR）

ATR包括血管緊張素Ⅱ1型受體（AT1R）、血管緊張素Ⅱ2型受體（AT2R）。AngⅡ介導纖維化的功能主要與AT1R有關(guān)，AngⅡ誘導的ATIR激活，介導了轉(zhuǎn)化生長因子β1（TGF-β1）、結(jié)締組織生長因子（CTGF）和缺氧誘導因子（HIF-1α）等促纖維化通路。AT2R在胚胎時期的各組織中表達豐富，出生后大多數(shù)組織器官AT2R減少或消失。而AT2R發(fā)揮的生物學活性多與AT1R相拮抗，且通常后者起主導作用[3]。大量體內(nèi)外研究證實，ATR拮抗劑能夠抑制腎間質(zhì)纖維化進展[4-5]。也有研究發(fā)現(xiàn)，在單側(cè)輸尿管梗阻（UUO）模型中，巨噬細胞表面的AT1R通過增強巨噬細胞吞噬能力，或者通過抑制白細胞介素-1（IL-1）活性發(fā)揮保護腎臟纖維化作用。給予ATR拮抗劑后，腎間質(zhì)浸潤巨噬細胞減少、巨噬細胞吞噬能力減弱。巨噬細胞表面AT1R缺失后，腎間質(zhì)纖維化加重[6-7]。因此，AT1R在巨噬細胞表面的抗腎纖維化作用，有望被運用于克服ATR受體拮抗劑類藥物副作用和對造血細胞損害的缺陷。

2 AngⅡ與TGF-β1

TGF-β1是一種具有多生物學活性的細胞因子，在調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)代謝、參與間質(zhì)纖維化等方面發(fā)揮重要作用。AngⅡ和TGF-β1之間的交互作用多重復雜，是腎間質(zhì)纖維化的重要環(huán)節(jié)。AngⅡ可以通過直接調(diào)控特異性轉(zhuǎn)錄序列激活TGF-β1基因轉(zhuǎn)錄[8]，還可以間接通過單核細胞趨化因子蛋白1（MCP1）表達增強，或者通過p38絲裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）信號通路激活血小板反應蛋白1（TSP-1）[9]，最終導致TGF-β1表達增多。TGF-β1信號通路的激活是細胞外基質(zhì)沉積的主要通路。在糖尿病腎病大鼠模型中抗TGF-β1受體與血管經(jīng)張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）聯(lián)合運用能夠緩解間質(zhì)炎癥和Ⅱ型膠原蛋白（COL-Ⅱ）積聚。在腎間質(zhì)纖維化中，腎小管上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）是肌成纖維細胞來源之一，后者是產(chǎn)生細胞外基質(zhì)的主要來源[10]。Fan等[11]發(fā)現(xiàn)，以TGF-β1刺激大鼠腎小管上皮細胞（NRK52E）后，表現(xiàn)出了細胞肥大、微絨毛消失、細胞伸長等形態(tài)學改變，并伴隨上皮細胞標志物E-鈣黏蛋白（E-cadherin）減少、肌成纖維細胞激活的標志物α平滑肌肌動蛋白（α-SMA）增多等表型改變。TGF-β1是EMT的重要介質(zhì)，AngⅡ介導EMT也是通過這一介質(zhì)。TGF-β1/smad信號通路發(fā)揮促纖維化作用主要是通過調(diào)節(jié)下游介質(zhì)smad2和smad3。smad7在體內(nèi)外實驗中被證實是一種TGF-β的負性調(diào)節(jié)蛋白。轉(zhuǎn)染或者過表達smad7導致CTGF、纖連蛋白、Ⅰ型膠原蛋白（COL-Ⅰ）表達下調(diào)，從而抑制腎纖維化[12]。Yang等[13]發(fā)現(xiàn)，AngⅡ刺激NRK52E后，可以通過AT1R激活smad2/3，并且誘導EMT。TGF-β1也能夠通過激活smad2/3，誘導smad7的表達，后者通過負反饋調(diào)節(jié)機制抑制smad2/3磷酸化，從而抑制TGF-β1介導的纖維化。因此，下調(diào)smad7能夠激活smad2/3，并促進腎臟纖維化，即smad2/3和smad7之間的負平衡是腎纖維化的關(guān)鍵機制[14]。而Yang等[13]研究發(fā)現(xiàn)，smad7降解主要是通過AT1R-Smurf2依賴的泛素降解機制，通過AT1R阻滯劑或者下調(diào)Smurf2減少smad7的降解，能夠抑制smad2/3的激活和EMT。在AngⅡ介導的腎纖維化中，除了TGF-β1依賴的smad信號通路，AngⅡ介導血管纖維化可以通過ERK/p38MAPK-smad交互作用，而不依賴于TGF-β1。AngⅡ刺激人腎小管上皮細胞（HK-2）后，獨立于TGF-β1的smad信號通路可以迅速被激活，而TGF-β1介導的smad轉(zhuǎn)錄發(fā)生于24 h之后。因此，在AngⅡ誘導的腎間質(zhì)纖維化，阻斷smad信號通路可以成為抗纖維化的重要靶點。

3 AngⅡ與結(jié)締組織生長因子（CTGF）

CTGF是一種富含半胱氨酸的多肽，屬于CCN家族成員之一，具有多種生物活性，包括調(diào)節(jié)細胞凋亡和增殖、趨化細胞、促纖維化等。在生理情況下，機體組織細胞可有少量CTGF基礎(chǔ)分泌，但是腎小球硬化、糖尿病腎病等腎臟疾病中表達升高，并且它的表達水平與腎纖維化的進展和嚴重程度呈正相關(guān)。在AngⅡ灌注的大鼠腎小球、小管、腎動脈，CTGF表達量升高，并伴隨纖連蛋白的沉積。予AT1R拮抗劑處理后，CTGF、纖連蛋白表達減少[15]。在培養(yǎng)的腎臟細胞（系膜、小管上皮細胞），AngⅡ通過ATIR增加CTGF mRNA和蛋白表達。CTGF反義寡核苷酸（CTGF-AS）能夠抑制AngⅡ刺激后HK-2向肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)分化，從而減輕誘導的腎間質(zhì)纖維化[16]。TGF-β1因其具有抑制細胞生長、免疫抑制等生物學活性，單純被抑制后，不可避免地帶來免疫失調(diào)等副作用。CTGF是TGF-β1下游介導纖維化的蛋白，成為新的抗纖維化治療靶點。在TGF-β1基因缺陷的腎小管上皮細胞，AngⅡ也能夠誘導CTGF、COL-Ⅰ的快速激活。在培養(yǎng)的大鼠系膜細胞，IL-1β通過下調(diào)CTGF抑制AngⅡ誘導的Ⅳ型膠原蛋白（COL-Ⅳ）的生成從而改善腎間質(zhì)纖維化[17]。因此，不僅作為TGF-β1下游信號，CTGF的上述作用為在臨床上找到安全、有效延緩腎臟纖維化途徑提供新的思路。

4 AngⅡ與表皮生長因子受體（ECGR）

EGFR是ErbB家族成員的酪氨酸激酶受體。EGFR具有N端細胞外配體結(jié)合區(qū)域，一個保守的α螺旋跨膜區(qū)域，和一個C端細胞質(zhì)區(qū)域，擁有酪氨酸激酶活性和磷酸化位點。磷酸化后，EGFR能夠刺激細胞生長，抑制細胞凋亡，調(diào)節(jié)血管生成。在急性腎臟損傷后EGFR是小管上皮細胞再生修復的重要保護因子，然而EGFR持續(xù)激活在梗阻性腎病等慢性腎臟病中是有危害的。EGFR在AngⅡ誘導的纖維化中扮演重要角色。Grimminger等[18]發(fā)現(xiàn)，AngⅡ本身不能刺激細胞有絲分裂，但是可以放大EGR介導的促增殖效應。Chen等[19]發(fā)現(xiàn)，肝素結(jié)合性表皮生長因子（HB-EGF）通過EGFR自身磷酸化生成，并伴隨TGF-β信號通路的激活，從而介導AngⅡ誘導的腎小管上皮細胞肥大。Lautrette等[20]研究發(fā)現(xiàn)，表達EGFR陰性的轉(zhuǎn)基因小鼠，AngⅡ灌注2個月后，不能激活EGFR或者下游的激酶。AngⅡ灌注基因突變小鼠與野生型小鼠相比，表現(xiàn)出明顯少量的蛋白尿，但是測得的血壓卻無差異[20]。另外發(fā)現(xiàn)，在小鼠系膜細胞，AT1R激活能夠誘導EGFR活化，及下游PI3K和MAPK信號通路激活，從而調(diào)控TGF-β mRNA水平[20]。Qian等[21]研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ通過c-scr反式激活EGFR，從而進一步激活細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK）和Akt信號通路和誘導TGF-β/smad通路和纖維化基因的表達。在Ang2刺激的體內(nèi)外實驗中，EGFR阻滯劑能夠顯著抑制ERK和Akt活性。因此，以EGFR為靶點的藥理途徑有望成為治療慢性腎臟病新的方式。

5 AngⅡ與低氧誘導因子-1α（HIF-1α）

HIF-1α是一種低氧條件下被激活的轉(zhuǎn)錄因子。脯氨酸羥化酶（PHD）是HIF降解反應的限速酶，可羥基化HIF的脯氨酸殘基。在常氧條件下，HIF-1α在PHD作用下羥基化，迅速降解；在低氧條件下，氧敏感的PHD催化活性被抑制，HIF-1α表達增多。在許多急性腎損傷模型中HIF-1α的表達上調(diào)具有腎臟保護作用，然而在慢性腎臟病中，在低氧條件下，HIF-1α能夠轉(zhuǎn)錄激活一系列低氧相關(guān)的基因，使細胞和組織適應低氧應激環(huán)境。HIF-1α長期激活對腎臟是有害的。體內(nèi)外實驗證實，HIF-1α基因的激活在AngⅡ介導的腎間質(zhì)纖維化中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在腎髓間質(zhì)細胞，AngⅡ通過刺激H2O2生成，抑制了PHD2活性，激活HIF-1α，介導纖維化的發(fā)生[22]。Sánchez-López等[23]研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ誘導的體內(nèi)外腎臟損傷實驗中，AngⅡ通過HIF-1α的激活誘導內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）表達上調(diào)，從而參與慢性腎臟疾病進展，活性氧（ROS）作為第二信號介導HIF-α生成。AngⅡ灌注導致腎臟HIF-1α激活和氧化應激，并且這種效應能夠被抗氧化劑阻斷。AngⅡ激活參與了糖尿病腎病發(fā)病機制，AT1R能夠延緩疾病進展。在鏈脲菌素誘導的糖尿病腎病大鼠模型，AT1R受體拮抗劑纈沙坦通過抑制金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMP）、內(nèi)皮素1（ET1）抑制HIF-1α活性，從而減輕腎臟的損傷[24]?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMP）是降解細胞外基質(zhì)的主要酶，ET1參與腎間質(zhì)纖維化主要與間質(zhì)成纖維細胞增殖有關(guān)。在體外腎臟髓間質(zhì)細胞，AngⅡ刺激后HIF-1α的表達顯著升高，并且伴隨著顯著的COL-Ⅰ/Ⅱ、促纖維化因子TIMP-1的上調(diào)，HIF-α siRNA也能夠阻斷AngⅡ誘導的增殖細胞核抗原（PCNA）和波形蛋白的上調(diào)，前者是細胞增殖的標志，后者是轉(zhuǎn)分化EMT的標志?；虺聊琀IF-1α能夠抑制AngⅡ誘導的促纖維化因子TIMP-1、COL-Ⅰ/Ⅱ、PNAC、波形蛋白等的轉(zhuǎn)錄[22]。HIF-1α也能夠通過AngⅡ介導的血流動力學改變參與腎臟纖維化。AngⅡ通過毛細血管內(nèi)皮細胞結(jié)構(gòu)和功能的改變，導致管周毛細血管網(wǎng)減少，腎間質(zhì)缺氧，誘導了HIF-1α的生成，促進腎間質(zhì)纖維化。

6 AngⅡ與MicroRNA（ miRNA）

miRNA是一類由21～25個核苷酸組成非編碼單鏈小分子RNA，其通過堿基配對與mRNA分子的3'非翻譯區(qū)相結(jié)合，來降解mRNA或者抑制靶基因翻譯，從而在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控基因表達，參與了細胞生長、增殖、發(fā)育、腫瘤發(fā)生等多種疾病的發(fā)生發(fā)展過程。最近許多學者提出腎小管間質(zhì)纖維化與這些miRNAs的丟失或者激活相關(guān)。miR-200家族包括miR-200a、miR-200b、miR-200c、miR-141和miR-429。在Xiong等[25]構(gòu)建的UUO模型中觀察到，miRNA-200家族的下調(diào)，鋅指E-盒結(jié)合同源異形盒-1（ZEB1）和鋅指E-盒結(jié)合同源異形盒-1（ZEB2）作為E鈣黏蛋白轉(zhuǎn)錄抑制子的抑制作用被解除，啟動了EMT及纖維化過程，從而為慢性腎臟病提供了新的治療靶點。在用MWF大鼠構(gòu)建的終末期腎臟病模型，ACEI能夠通過調(diào)控miR-324-3p/Prep通路發(fā)揮保護腎間質(zhì)纖維化的作用。脯氨酰肽內(nèi)切酶（Prep）是miR-324-3p下游的目的蛋白，參與到Ang-Ⅰ/AngⅡ到Ang-（1～7）的代謝轉(zhuǎn)化[26]。轉(zhuǎn)錄因子Ets-1在纖維化的腎臟中，表達上調(diào)。在AngⅡ刺激的大鼠腎成纖維細胞（NRK-49F），miRNA221表達下調(diào)，予miRNA221抑制劑處理后，Ets-1表達增多，NRK-49F活化[27]。Pan等[28]研究發(fā)現(xiàn)，AngⅡ刺激NRK-52E后，miRNA29b表達減少，轉(zhuǎn)染miRNA29b抑制劑后TGF-β1、α-SMA、COL-Ⅰ表達增多，說明miRNA29b參與AngⅡ介導的EMT。

最終AngⅡ通過ATIR調(diào)控腎小管上皮細胞、周細胞、間質(zhì)成纖維細胞、循環(huán)中骨髓來源的成纖維細胞的激活并轉(zhuǎn)分化成為肌成纖維細胞[29]，后者產(chǎn)生ECM，在小管間質(zhì)積聚，纖維化發(fā)生?，F(xiàn)在針對于AngⅡ作用的ACEI、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）已用于臨床慢性腎臟病的治療，然而卻不能完全阻斷腎間質(zhì)纖維化進展。因此，smad信號通路、CTGF、miRNAs、EGFR、PHD/HIF-1α等有望成為拮抗AngⅡ的新的藥物治療靶點，從而運用于慢性腎臟病的防治。

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（收稿日期：2016-10-11 本文編輯：程 銘）