艾滋病的突破口

秋水

2016年的艾滋病主題是“攜手抗艾，重在預防”。聯合國艾滋病規(guī)劃署（UNAIDS）、世界衛(wèi)生組織（WHO）的評估結果表明，現在世界艾滋病總體仍處于低流行狀態(tài)。中國國家衛(wèi)生計生委的評估表明，截至2016年9月，中國報告艾滋病病毒感染者和病人65.4萬例，累計死亡20.1萬例。感染率為0.06%。中國的艾滋病也處于低流行狀態(tài)。

中國和世界艾滋病的特點

中國和世界的艾滋病都處于低流行狀態(tài)，但也有各自的特點。中國在艾滋病防治工作方面基本阻斷了經輸血傳播，有效控制了經注射吸毒傳播和母嬰傳播，艾滋病死亡率明顯降低。艾滋病檢測人次數從0.6億增加到1.4億，抗病毒治療人數從8.6萬上升到38.7萬。與2010年相比，感染者和病人發(fā)現率增加了68.1%，病死率降低了57%，參加戒毒藥物維持治療的吸毒人群新發(fā)感染率下降了74.4%，母嬰傳播率下降了26.6%，基本實現了《中國遏制與防治艾滋病“十二五”行動計劃》的總體目標。

不過，性傳播已成為中國現在新增艾滋病的主要傳播途徑，2016年1～9月，新報告經性傳播感染者比例達到94.2%。而且，艾滋病疫情從易感人群向一般人群擴散；一些地區(qū)和人群艾滋病防治知識傳播不到位，約有三分之一的感染者和病人并不知曉自身感染狀況。

根據聯合國艾滋病規(guī)劃署2016年的年度世界艾滋病日報告，在全球范圍，2015年增加了

210萬艾滋病病例，大約有19%的患者是年齡在15～24歲的女性。該群體2015年全球每周新增約7500名感染者。與同年齡的男性相比，在世界某些地區(qū)，年輕女性染病的風險更高。例如，在非洲南部，91%的新發(fā)感染病例為15～19歲的年輕女性。

造成非洲女性容易感染艾滋病的原因比較多，但主要原因是，她們生活在貧窮的環(huán)境（具有挑戰(zhàn)性的環(huán)境），無法獲得足夠的食物和教育，對艾滋病無知，也不知道防范。并且，為了食物她們當中的很多人都與年長的男性發(fā)生過性關系。同時，這一年齡段的年輕女性也不愿意進行艾滋病測試，這既增加了她們患病的隱蔽性，又擴大了傳播的范圍和人數。

此外，在年度報告中，聯合國艾滋病規(guī)劃署也建議根據年齡來對發(fā)病人群分類，即0～14歲、15～24歲、25～49歲以及50歲以后年齡組，以便能根據不同年齡進行更方便的治療和預防。

根據年齡分類，研究人員發(fā)現，艾滋病新發(fā)人群有一個令人驚訝的特點。在2015年新增的15萬兒童艾滋病病毒（HIV）感染者中，半數兒童是通過母乳喂養(yǎng)途徑感染HIV，僅尼日利亞就占了1/4。

這也意味著，阻斷母嬰傳播仍然是世界預防艾滋病的一個重要策略。

艾滋病低流行狀態(tài)的原因

在國際社會的共同努力下，全球和中國都進入艾滋病的低流行狀態(tài)，這是一個非常大的成就。其中的主要原因是，HIV感染者和艾滋病發(fā)病者大多能獲得藥物治療，從而能控制病情。

全世界現在有3670萬HIV感染者，其中有近一半（1820萬人）接受了抗逆轉錄病毒藥物（ARV）治療。獲得這一“救命療法”的患者人數較2010年約翻了一番。

抗逆轉錄病毒藥物治療可以讓HIV感染者存活得更長久。在發(fā)展中國家與發(fā)達國家，艾滋病患者的壽命都得到了普遍延長，由于抗逆轉錄病毒藥物治療，感染者可以帶病生存，而且可以擁有與正常人一樣的壽命，達到70歲以上。由于藥物的使用，在艾滋病感染者中最年長的組別——50歲以上的人數在增長，如今占全部感染人數的17%。如果艾滋病治療能夠像預期的那樣變得更為普及，在未來4年中，艾滋病感染者的數量在這個最老的年齡段可能增加到47%。

盡管2015年全球新增的15萬艾滋病兒童有一半是因母嬰傳播導致的，但是，由于使用抗逆轉錄病毒藥物治療，在2010～2015年之間，全球兒童新發(fā)艾滋病人數下降了51%，這要歸功于廣泛開展的防止母嬰傳播（MTCT）項目。

HIV陽性的母親在妊娠、分娩或哺乳過程中將HIV傳播給其孩子的方式被稱為垂直傳播或母嬰傳播（MTCT）。如果在這些階段沒有采取任何干預措施，HIV經母嬰傳播的概率介于15%～45%之間。但是，如果在可能發(fā)生HIV感染的各個時期對母親和孩子進行抗逆轉錄病毒藥物干預，則母嬰傳播幾乎可以完全避免。世界衛(wèi)生組織為預防母嬰傳播提供的建議包括在妊娠、分娩和產后三個時期給予母親和嬰兒抗逆轉錄病毒藥物干預，以及為HIV陽性孕婦提供終身治療（不論其CD4細胞計數如何）。

在南非，超過95%的感染HIV的孕婦接受了挽救生命的抗逆轉錄病毒藥物治療，同時也能夠預防母嬰傳播。不過，尼日利亞最新的數據顯示，該國只有約30%感染HIV的孕婦接受了抗逆轉錄病毒藥物治療。這說明，2015年全球新增的15萬艾滋病兒童中有一半是母嬰傳播，原因在于對HIV陽性母親的抗逆轉錄病毒藥物干預還不到位或有漏洞，例如像尼日利亞那種情況。

在全世界，由于進行抗逆轉錄病毒藥物治療，艾滋病相關死亡人數從2010年的200萬下降至2016年的110萬。在中國，從2003年提出“四免一關懷”政策以來，只要感染者愿意，都可以免費領取藥物進行治療。

新藥物與新療效

抗逆轉錄病毒藥物治療雖然可以阻止感染者體內的HIV復制，從而減少病毒的載量，讓人不會發(fā)病，但畢竟不可能根治艾滋病，因此，要達到根治的目標就需要新的藥物和療法。現在，研究有了新的進展。

首先是，讓HIV感染者和艾滋病患者從服藥麻煩中解放出來?，F在HIV感染者和艾滋病患者最大的不便是，一旦開始服藥，就一天都不能停。不僅要按時按量服藥，還需要采用多種藥物的組合服用。最關鍵的是，不能停藥，否則會導致感染者體內HIV載量升高，免疫細胞被破壞，出現免疫缺陷，產生各種病癥。

顯然，控制艾滋病不僅在于要有藥物，而且要讓用藥方式更為便捷，才有可能再往前邁出一步，有效地控制艾滋病。因此，研發(fā)中效和長效藥物就成為抗御艾滋病的下一步目標。在這一點上，中國已經步入快車道。

中國研發(fā)的HIV融合抑制劑艾博衛(wèi)泰于2014年2月陸續(xù)在全國12個臨床中心啟動Ⅲ期臨床試驗。該藥的原理是，通過阻斷HIV與靶細胞（T細胞）膜的融合而抑制HIV進入靶細胞，能在感染初始環(huán)節(jié)阻斷病毒復制周期，最大的優(yōu)點在于，將病人每天服藥改變?yōu)槊恐?次注射。這種注射一次管一周的新藥是世界上首個申報新藥，也是原創(chuàng)的抗艾滋病長效注射劑。

該藥中期試驗數據顯示，一個主要和三個次要試驗終點指標全部提前達到預期，其中80.4%試驗組患者血液中HIV被抑制到低于檢測靈敏度（50拷貝/毫升）。另外三項療效指標，包括有效治療百分比、病毒濃度絕對值下降幅度以及免疫力提高也全部達標。國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2016年7月18日受理該藥的新藥申請，隨后啟動了優(yōu)先審核程序。這也意味著，該藥一旦上市，比現有的每天用藥的方式更為便捷，也會更受歡迎。

另外，比利時魯汶大學的研究人員研發(fā)了另一種藥物，可以讓感染者和發(fā)病者在一段時間不再服用抗逆轉錄病毒藥物，同時也為研究根治艾滋病的藥物提供了線索。魯汶大學的迪拜斯等人發(fā)現，艾滋病病毒可以利用LEDGF細胞蛋白作為一種抓鉤，將HIV吸附于患者T細胞的DNA特殊位點，隨后HIV就會開始繁殖并且使得患者越來越虛弱。

根據這個特點，2010年就有研究人員研發(fā)了一種名為LEDGINs的抑制劑，可以阻斷HIV的這種“抓鉤”效應，從而使得HIV無法吸附到T細胞的DNA上?，F在，魯汶大學的研究員通過研究又發(fā)現，利用LEDGINs抑制劑進行治療時，HIV也會定位到T細胞DNA的其他位點，但不會進行復制。因此，如果利用LEDGINs抑制劑和抗逆轉錄病毒藥物進行治療，不僅可以抑制HIV的整合作用，還可以確?；颊咴诳鼓孓D錄病毒藥物療法停止后讓HIV無法繼續(xù)進行復制。

當然，這是在細胞培養(yǎng)物上得出的研究結果，還需要在小鼠和人類臨床試驗中進行驗證，如果有效，則可以結合服用抗逆轉錄病毒藥物來進行治療。并且，今后也可以研發(fā)類似LEDGINs的抑制劑，以抑制HIV進入T細胞。

新疫苗與新希望

人類要徹底征服艾滋病，一是要有藥物根除HIV，二是要有疫苗全面預防。前一點困難重重，人類還做不到。因為，HIV會在宿主體內隨環(huán)境的變化而變化，識別和攻擊HIV的藥物與疫苗要么是找不到HIV，要么是因為打擊HIV的力度不夠而難以奏效。

不過，從預防重于治療的理念出發(fā)，研發(fā)出能防止HIV感染的疫苗將是征服艾滋病的首選措施。

艾滋病疫苗的研究也并非沒有進展，但由于HIV的易變性，迄今并未有太大的突破。2009年，在泰國完成的艾滋病疫苗RV144的三年半臨床試驗表明，RV144只對31%的人提供

保護，這是迄今第一種能為部分人提供保護效果的艾滋病疫苗。

現在，在RV144基礎上改進的疫苗HVTN702已經在南非啟動臨床試驗，將招募5400名18～35歲感染風險高的健康成年人參與。HVTN702針對南部非洲流行的HIV亞型進行了適應性改變，每名參與者一年接種5次，隨機分配接種疫苗或安慰劑，研究結果將在2020年底公布。

如果這一疫苗能獲得比RV144更好的效果，哪怕能對50%的人提供保護，也將是人類徹底征服艾滋病的最大突破。此前，一項涉及200多人的小型研究證明，HVTN702可在人體中安全使用。

另一方面，研發(fā)艾滋病疫苗的一個關鍵點是，如何針對HIV的突變性來設計疫苗?，F在，美國波士頓兒童醫(yī)院等機構的研究人員對小鼠研究發(fā)現，如果能夠開發(fā)出可以產生廣泛中和性抗體來抵御任何突變的HIV病毒株，就有可能加快艾滋病疫苗的研發(fā)。

HIV可以頻繁改變其外殼蛋白成分，從而有效躲避人類免疫系統的中和作用。但是，有約1%的HIV感染者如果暴露于HIV的時間較長，其機體能產生廣泛中和性抗體（bnAbs），可抵抗不同的HIV毒株。這個過程是，人體首先會制造出前體抗體，隨后這些抗體會通過突變和自然選擇來成熟，慢慢變成具有保護性的抗體。因此，如果有疫苗能促進廣泛中和性抗體的產生，就是一種很好的疫苗。

為了弄清廣泛中和性抗體產生的過程和原理，波士頓兒童醫(yī)院的弗雷德里克·阿爾特博士等人設計了一種人源化的具有高度生理學特性的小鼠模型來進行探討。在此前的研究中，研究人員發(fā)現，抗體基因能夠通過名為V、D、J片段的結構部件來進行組裝，通過多種V-D-J組合方式，機體的B淋巴細胞能夠產生大量不同抗體來識別HIV和其他外來入侵者，當B細胞識別病原體后，通常會以連續(xù)的步驟來突變V-D-J序列，從而使得子代B細胞產生足夠強大的抗體。

研究人員在闡明了抵御HIV的廣泛中和性抗體的結構后認為，V-D-J組合能夠產生抗體前體，隨后研究人員將相應的DNA插入到了小鼠的胚胎干細胞中。之后，研究人員對修飾后的胚胎干細胞進行處理，通過將人類廣泛中和性抗體V的前體同多種D或J片段進行組合，快速制造出基因工程小鼠，這些小鼠機體的B細胞中能夠組裝高度多樣化的HIV抗體前體。

隨后，研究人員讓小鼠連續(xù)暴露于一系列特殊設計的HIV抗原，當小鼠開始制造未成熟的“祖輩”抗體時，連續(xù)的接種免疫就能夠促進小鼠機體的B細胞產生足夠量的多樣化有效的人源化抗體，這些抗體最終能夠中和某些HIV病毒株。

這個研究表明，可以不通過小鼠交配產生的后代來制造廣泛中和性抗體，而是通過基因工程幫助研究人員快速剔除并且替換細胞中的基因元件來產生B細胞的改變，因此能夠利用中間抗體基因對小鼠模型進行快速重編程，并且將其暴露于新型抗原中，快速產生新一代廣泛中和性抗體。而廣泛中和性抗體對于研發(fā)抗HIV的新型疫苗非常關鍵。

同時，瑞士蘇黎世大學和蘇黎世大學醫(yī)院的研究人員也發(fā)現，有些因素可導致人體形成廣泛中和性抗體，如果加以利用，可以成為開發(fā)HIV疫苗的新途徑。例如，HIV的不同亞型對形成的抗體類型產生較強的影響。HIV亞型B更可能導致靶向HIV表面上結合到人免疫細胞上的一個區(qū)域，即CD4結合位點。相比之下，非亞型B的HIV偏好產生結合到HIV突起（V2聚糖）的一個糖組分上的抗體。因此，依賴于HIV病毒亞型，HIV病毒外殼上的特異性結構特征影響這些抗體的結合特異性。

研究人員認為，弄清這些問題，有助于研發(fā)出疫苗，疫苗則可以快速刺激機體產生大量的廣泛中和性抗體，抗御HIV。

【責任編輯】張?zhí)锟?