頂復(fù)門原蟲頂質(zhì)體研究進展

尹德琦，李佳祺，陳虹宇，桑曉宇，楊 娜，馮 穎，陳啟軍，姜 寧

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)，遼寧沈陽 110866)

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頂復(fù)門原蟲頂質(zhì)體研究進展

尹德琦，李佳祺，陳虹宇，桑曉宇，楊 娜，馮 穎，陳啟軍，姜 寧*

(沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)，遼寧沈陽 110866)

頂復(fù)門寄生蟲包括多種細(xì)胞內(nèi)寄生的原蟲，能夠引起嚴(yán)重的人和動物疾病，其中包括瘧疾(瘧原蟲)、弓形蟲病(剛地弓形蟲)、巴貝斯蟲病(牛巴貝斯蟲)、球蟲病(艾美爾球蟲)及孢子蟲病(圓孢子蟲)等。頂復(fù)門寄生蟲含有一個特殊的、不可或缺的細(xì)胞器，具有與藻類和植物的葉綠體同源的殘留質(zhì)體，稱為頂質(zhì)體。來源于葉綠體的殘留質(zhì)體保仍保留著一個能夠自主復(fù)制的35 kb大小的環(huán)狀DNA。雖然殘留質(zhì)體(頂質(zhì)體)無法進行光合作用，但它卻扮演了一個重要的角色，參與了寄生蟲體內(nèi)脂肪酸、類異戊二烯及血紅素的生物學(xué)合成。論文從頂質(zhì)體最初的發(fā)現(xiàn)、起源、基因組及生物學(xué)功能等方面介紹了頂復(fù)門寄生蟲頂質(zhì)體的一些研究進展。

頂復(fù)門寄生蟲；頂質(zhì)體；內(nèi)共生；惡性瘧原蟲

頂復(fù)門(Apicomplexa)包含了許多單細(xì)胞真核生物,其中部分寄生蟲具有非常重要的臨床和經(jīng)濟學(xué)意義[1]。頂復(fù)門原蟲是一類專一性的細(xì)胞內(nèi)寄生原蟲，是人和動物的重要病原，能夠引起嚴(yán)重的疾病，從而造成巨大的經(jīng)濟損失[2-3]。這些原蟲起源于具有光合作用的祖先，雖在進化過程中逐漸失去了光合作用，但在其體內(nèi)仍發(fā)現(xiàn)退化的殘留質(zhì)體。其獨特的細(xì)胞器——頂質(zhì)體具有獨立的基因組，能夠進行基因的復(fù)制和表達(dá)，在蟲體內(nèi)發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能。因此，研究頂質(zhì)體對頂復(fù)門寄生蟲具有重要的意義，現(xiàn)已成為頂復(fù)門寄生蟲研究的重要熱點。

1 頂質(zhì)體的發(fā)現(xiàn)

1975年，由Kilejian A在病鴨體內(nèi)發(fā)現(xiàn)瘧原蟲的染色體外存在一種環(huán)狀DNA分子[4]。限于當(dāng)時的技術(shù)條件，且該結(jié)構(gòu)經(jīng)常與高爾基體聯(lián)系在一起，因此，在相當(dāng)長的時期內(nèi)頂質(zhì)體又被稱為高爾基體附屬體、球形體。通過BLAST頂質(zhì)體35 kb基因序列獲得最佳匹配結(jié)果顯示，這些基因并不屬于線粒體基因組，人們才逐漸開始接受這種環(huán)狀基因可能是來自生物進化過程中的某種遺跡——質(zhì)體。隨著惡性瘧原蟲35 kb環(huán)狀基因組測序工作的完成，其結(jié)果表明除了缺乏涉及質(zhì)體的光合作用基因外，具有類似于質(zhì)體的全部基因。

2 頂質(zhì)體的起源

頂質(zhì)體是由內(nèi)共生方式產(chǎn)生的。研究人員電鏡下對頂質(zhì)體的超微結(jié)構(gòu)進行了進一步的研究，頂質(zhì)體呈多重膜結(jié)構(gòu)。最初存在的分歧是關(guān)于膜的數(shù)量，但現(xiàn)在普遍認(rèn)為有4層膜結(jié)構(gòu)。因為頂質(zhì)體具備2個以上的膜結(jié)構(gòu)是二次內(nèi)共生的一個標(biāo)志，其中質(zhì)體源自真核生物內(nèi)共生產(chǎn)生，因此膜的數(shù)量對于了解頂質(zhì)體的進化起源具有重要意義。除了關(guān)于膜的數(shù)量的爭議外，在頂質(zhì)體是否是由內(nèi)共生產(chǎn)生的問題上也存在爭論。研究人員對此提出了兩種觀點：一種觀點是頂質(zhì)體來源于綠藻(衣藻或小球藻)，另一種觀點是頂質(zhì)體來自于紅藻。然而研究表明基于頂質(zhì)體基因組的組成及其排列，認(rèn)為紅藻更有可能是頂質(zhì)體的祖先。

珊瑚共生體(Chromera velia)是一種能夠進行光合作用的頂復(fù)門寄生蟲的祖先，這對于頂復(fù)門類寄生蟲的起源和進化史的理解具有重要的意義[5]。研究表明Chromera velia生活在珊瑚中，具有4層膜結(jié)構(gòu)且能進行光合作用，與頂復(fù)門寄生蟲具有較近的親緣關(guān)系。Janouskovec J等[6]認(rèn)為Chromera velie含有紅藻內(nèi)共生體。因此，頂質(zhì)體出現(xiàn)在鞭毛藻和頂復(fù)門寄生蟲之前，可能來源于紅藻。有研究認(rèn)為早期的無脊椎動物有共生體，可能是現(xiàn)代鞭毛藻和頂復(fù)門寄生蟲的祖先，這些共生體最初應(yīng)該是能夠進行光合作用的。頂復(fù)門寄生蟲中某個分支在某些階段失去光合作用，但很大程度上保留質(zhì)體，就是我們現(xiàn)在知道的頂質(zhì)體。

這些研究不僅表明所有的頂質(zhì)體都應(yīng)該源自于同一個祖先，而且在頂復(fù)門寄生蟲開始分化之前，頂質(zhì)體就已經(jīng)存在于其內(nèi)，這也意味著在所有頂復(fù)門生物體內(nèi)都有頂質(zhì)體的存在，但目前發(fā)現(xiàn)隱孢子蟲是個例外。

3 頂質(zhì)體的基因組

頂質(zhì)體具有一個獨立的、大小約35 kb的閉合環(huán)狀DNA分子。頂質(zhì)體基因組只編碼很少一部分與功能相關(guān)的蛋白質(zhì)，如tRNA、rRNA、核糖體蛋白及翻譯延長因子TufA等。由DNA序列分析表明，質(zhì)體DNA含有多個功能編碼序列，如多拷貝的rRNA基因等，在進化過程中頂質(zhì)體中的大部分遺傳信息都已轉(zhuǎn)移至核基因組中。

4 頂質(zhì)體穩(wěn)定存在于寄生蟲中

頂復(fù)門寄生蟲和鞭毛藻的共同祖先由藻類內(nèi)共生體產(chǎn)生，藻類大多數(shù)是一種能夠完全自主、自由生活的真核生物。紅藻內(nèi)共生體在進化過程中逐漸成為頂質(zhì)體的基因組、基質(zhì)及4層膜結(jié)構(gòu)等，其4層膜結(jié)構(gòu)包括最原始的紅藻質(zhì)體兩層膜、細(xì)胞質(zhì)膜及從宿主的內(nèi)膜衍生的最外層膜。有研究認(rèn)為頂質(zhì)體缺乏含有色素的類囊體膜，這也可能是它們無法進行光合作用的重要原因。

研究認(rèn)為還原內(nèi)共生體發(fā)生模式至少需要3步：①宿主必須利用的內(nèi)共生體的營養(yǎng)；②內(nèi)共生體的分裂受到調(diào)控保證其數(shù)量；③頂質(zhì)體作為一個獨立細(xì)胞器穩(wěn)定存在于細(xì)胞中。第一步主要是通過糖轉(zhuǎn)運蛋白進入內(nèi)共生體的膜結(jié)構(gòu)中，允許宿主利用其光合作用的產(chǎn)物。有趣的是，當(dāng)頂復(fù)門的祖先進化為寄生蟲并不能進行光合作用的時候，質(zhì)體便不能夠提供營養(yǎng)而是要汲取營養(yǎng)。寄生蟲的胞液能夠給質(zhì)體提供營養(yǎng)，類似于在黑暗中不能進行光合作用的植物細(xì)胞。

內(nèi)共生分裂的第二步調(diào)控比較重要。通過了解植物質(zhì)體在細(xì)胞分裂期間的機制，發(fā)現(xiàn)質(zhì)體主要由原始細(xì)菌分裂，通過內(nèi)共生將大部分基因轉(zhuǎn)移到宿主的細(xì)胞核中[7]。在電鏡下，分裂中的頂質(zhì)體總是與中心體相聯(lián)系，并在其拖拽作用下分裂，然后平均分配到每一個裂殖子中去。通過這些研究發(fā)現(xiàn)頂質(zhì)體的分裂通過與中心體的復(fù)制相聯(lián)系，從而與細(xì)胞核分裂保持一致，并與宿主細(xì)胞建立了相互依存的關(guān)系。

5 頂質(zhì)體蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運

內(nèi)共生體進化的最后一步是通過某種機制固定在宿主內(nèi)，逐漸使內(nèi)共生體失去自主性而依賴于宿主。質(zhì)體和線粒體都只是部分自主調(diào)控，不能獨自生存。其固定機制是通過基因轉(zhuǎn)移而丟失內(nèi)共生體遺傳自主性，質(zhì)體(包括頂質(zhì)體)已明顯失去了宿主細(xì)胞的核DNA。這種丟失不是有害的，只要質(zhì)體仍保留在宿主內(nèi)，宿主將會提供質(zhì)體所丟失的質(zhì)體DNA基因產(chǎn)物。在惡性瘧原蟲核中約480個頂質(zhì)體基因來源于內(nèi)共生體，其編碼的蛋白需要靶向到頂質(zhì)體中才能發(fā)揮功能。

質(zhì)體能夠通過核基因編碼蛋白和精準(zhǔn)的靶向機制發(fā)揮生物學(xué)功能，頂質(zhì)體同樣如此。靶向定位通過編碼的載體蛋白和膜上的轉(zhuǎn)位分子蛋白能夠?qū)⒒虍a(chǎn)物送達(dá)頂質(zhì)體中發(fā)揮其功能。通過生物信息學(xué)對頂質(zhì)體靶向蛋白進行預(yù)測，其具有典型的兩部分N端擴展結(jié)構(gòu)，這與惡性瘧原蟲和弓形蟲有所區(qū)別。在對初級質(zhì)體的研究中發(fā)現(xiàn)，靶向質(zhì)體的蛋白在N末端存在著一個轉(zhuǎn)運肽，它通過與質(zhì)體膜表面的脂類和ToC/Tic(膜外/內(nèi)表面轉(zhuǎn)運子)蛋白受體作用而進入膜內(nèi)[8]。這種機制很可能在第2次內(nèi)共生后得以保留下來。大部分轉(zhuǎn)運肽呈現(xiàn)出極大的冗余性，其中只有一部分肽段起著決定性的作用[9]。

6 頂質(zhì)體的生物學(xué)功能

頂質(zhì)體發(fā)揮著重要的生物學(xué)功能。一旦頂質(zhì)體的功能受到抑制，則會導(dǎo)致蟲體的死亡，目前尚未完全清楚其機制。通過分析頂質(zhì)體基因組中少數(shù)基因編碼的蛋白證實頂質(zhì)體的光合作用已經(jīng)丟失。目前正在進行的剛地弓形蟲和惡性瘧原蟲的基因組計劃將為研究頂質(zhì)體的功能提供重要的價值資源。通過研究頂質(zhì)體脂肪酸生物合成系統(tǒng)的基因表明頂質(zhì)體能夠生成脂肪酸，駁斥了瘧原蟲不能合成新的脂肪酸的觀點。事實證明，瘧原蟲在紅內(nèi)期的脂肪酸含量不明顯，而之后的感染周期中含量明顯增多。從基因組數(shù)據(jù)分析中發(fā)現(xiàn)頂質(zhì)體還包括異戊烯基焦磷酸(isopentenyl pyrophosphate，IPP)生物合成途徑，類異戊二烯化合物的前體為異戊烯基化蛋白質(zhì)、泛醌、多萜醇等[10-11]。隨后的研究表明瘧原蟲的頂質(zhì)體除了能夠產(chǎn)生鐵硫絡(luò)合物，還能與線粒體共同作用參與血紅素的合成。

研究發(fā)現(xiàn)位于質(zhì)膜上的質(zhì)體樣轉(zhuǎn)運蛋白(plastidic phosphate translocators,pPT)，具有類似于植物中的質(zhì)體能夠還原碳化合物的作用[12]。在弓形蟲中敲除頂質(zhì)體轉(zhuǎn)運基因，可立即導(dǎo)致蟲體死亡[12]。奇怪的是，在瘧原蟲頂體中，有兩種pPT型的轉(zhuǎn)運因子位于不同的膜上，研究表明在外膜上的轉(zhuǎn)運因子是必要的，但在伯氏瘧原蟲內(nèi)膜中pPT是可有可無的[13]。總而言之，頂質(zhì)體與非光合植物或藻類質(zhì)體的作用方式相類似，它不僅是頂復(fù)門寄生蟲中唯一合成脂肪酸的方式，還參與了類異戊二烯和血紅素的生物合成。

7 頂質(zhì)體的生物學(xué)意義

當(dāng)頂質(zhì)體首次被發(fā)現(xiàn)時，作為治療寄生蟲的新靶標(biāo)引起人們的關(guān)注。頂質(zhì)體本質(zhì)上是一種內(nèi)共生體，是具有能夠自主復(fù)制和表達(dá)的環(huán)狀DNA分子。許多抗菌藥靶向其復(fù)制和表達(dá)的過程，如克林霉素，阿奇霉素及多西環(huán)素等藥物被用于瘧疾的治療或預(yù)防。研究表明頂質(zhì)體的Ⅱ型脂肪酸生物合成酶(fatty acid synthase Ⅱ，F(xiàn)ASⅡ)系統(tǒng)被發(fā)現(xiàn)時，一度成為藥物治療寄生蟲的熱門靶點。一系列報道描述了各種FASⅡ抑制劑作為殺滅寄生蟲的潛在藥物，后來的研究表明并非如此[14]。以FASⅡ中的酶作為潛在的靶點，隨著基因敲除技術(shù)研究表明瘧原蟲在紅內(nèi)期沒有參與脂肪酸生物合成途徑中重要的酶，這表明寄生蟲在這個階段不需要合成脂肪酸[15]。然而，對于嚙齒動物的瘧疾感染的肝臟階段和對于惡性瘧原蟲感染人類的卵囊階段，頂質(zhì)體的脂肪酸生物合成途徑都是至關(guān)重要的。

此外，是否可以利用FASⅡ靶向感染瘧疾的嚙齒動物的肝臟代謝階段來達(dá)到預(yù)防瘧疾的目的，研究人員認(rèn)為雖然在惡性瘧原蟲感染的血液階段，頂質(zhì)體FASⅡ和血紅素的合成的途徑是非必需的，但是在感染嚙齒動物和人類的瘧原蟲中，參與血紅素生物合成酶類對于卵囊的發(fā)育具有重要的作用[16-17]。因此，靶向頂質(zhì)體的血紅素的合成途徑和FASⅡ都具有抗寄生蟲活性的作用。

8 頂質(zhì)體的缺失

通過基因敲除技術(shù)的研究證明，F(xiàn)ASⅡ和血紅素生物合成途徑在寄生蟲感染血液階段似乎是不必要的，F(xiàn)e：S簇合物的作用被廣泛認(rèn)為是一種具有還原性等價物。頂質(zhì)體在寄生蟲感染的血液階段發(fā)揮著參與IPP生物合成的作用。此外，類異戊二烯前體的生物合成是通過原核生物的2-甲基-D-赤蘚糖醇-4-磷酸(methylerythritol phosphate，MEP)途徑完成的，是頂復(fù)門寄生蟲唯一保守的生物合成途徑。巴貝斯蟲和泰勒蟲也含有頂質(zhì)體，但它們基因組缺乏合成Ⅱ型脂肪酸、血紅素生物的基因及合成所需的Fe：S簇合物的suf基因[18]。值得注意的是，巴貝斯蟲和泰勒蟲中頂質(zhì)體代謝作用的減弱表明，瘧原蟲的頂質(zhì)體在感染血液階段的功能也可能會受到限制，因為這些生存在血細(xì)胞中的頂復(fù)門寄生蟲只需要完整的類異戊二烯前體生物合成途徑和Fe：S簇生物合成途徑，后者是在MEP途徑中只提供相關(guān)酶的輔助因子，因此本質(zhì)上只需要MEP途徑。

研究發(fā)現(xiàn)可通過生物化學(xué)途徑去除瘧原蟲的頂質(zhì)體。進一步的進化證據(jù)表明，隱孢子蟲屬寄生蟲在進化過程中頂質(zhì)體已經(jīng)丟失。Dahl E L等[19]已經(jīng)確定通過抗生素(如多西環(huán)素)抑制頂質(zhì)體基因組的表達(dá)，能夠破壞頂質(zhì)體在細(xì)胞分裂期間的復(fù)制和遺傳。值得注意的是，將IPP生物合成類異戊二烯前體的產(chǎn)物添加到培養(yǎng)基中，這些缺乏頂質(zhì)體的寄生蟲能夠存活。或許IPP在功能上可以取代頂質(zhì)體，由此可見頂質(zhì)體在瘧原蟲的血液階段必須要合成類異戊二烯的前體來保證蟲體的存活。IPP存在可以使任何具有頂質(zhì)體功能障礙寄生蟲得以存活，使其成為研究抗瘧藥的潛在靶點，甚至是成為探究某些必需基因產(chǎn)物(SufC、鐵硫絡(luò)合物)的工具[20]。目前認(rèn)為IPP對惡性瘧原蟲寄生蟲的體外培養(yǎng)有較好作用，但所要求的IPP水平非常高。如果培養(yǎng)基中IPP的濃度高，則表明寄生蟲的吸收能力差，此方法有待于進一步探究。

頂質(zhì)體的產(chǎn)生是內(nèi)共生體進化過程中的壯舉，復(fù)雜的細(xì)胞通路都需要它的維持，一旦失去頂質(zhì)體，難以想象其后果。通過研究在不同的生物體中次生質(zhì)體光合作用的丟失、基因組及質(zhì)體細(xì)胞器等，表明質(zhì)體的存在與類異戊二烯前體的生物合成有密切關(guān)系[21-22]。與瘧原蟲中其他生物合成途徑血紅素和FASⅡ相比，類異戊二烯前體是瘧原蟲完成生命周期不可或缺的，使瘧原蟲能夠從一個宿主感染下一個宿主。因此，在瘧原蟲找到替代足夠量的IPP、血紅素及脂肪酸的方法之前，頂質(zhì)體都將是不可或缺的。

頂質(zhì)體的IPP合成對惡性瘧原蟲的配子生成和卵囊形成來說是必不可少的[23]。那么IPP合成在瘧疾感染人類的肝階段是否是必不可少的呢？是否可以作為藥物治療的靶點？盡管頂質(zhì)體在瘧原蟲的紅內(nèi)期僅具有產(chǎn)生IPP的單一功能，但是該途徑已成為治療急性瘧疾和其他頂復(fù)門寄生蟲(除了隱孢子蟲)感染的潛在靶點。值得注意的是，頂復(fù)門寄生蟲的頂質(zhì)體合成類異戊二烯前體對頂復(fù)門寄生蟲的生存有重要的作用。有研究認(rèn)為膦胺霉素對于伯氏瘧原蟲感染肝臟期有治療效果[24]。膦胺霉素能夠有效地的降低瘧原蟲的存活率，其衍生物-FR900098具有更高的活性[25]。這些藥物對于臨床應(yīng)用具有潛在的價值。Guggisberg A M等[26]對膦胺霉素的耐藥性方面也進行了研究，出乎意料的是，耐藥性與膦胺霉素作用的1-脫氧木酮糖-5-磷酸異構(gòu)酶無關(guān)。

9 展望

自頂質(zhì)體被發(fā)現(xiàn)以來，對頂質(zhì)體的研究一直都在繼續(xù)，它的出現(xiàn)對研究頂復(fù)門寄生蟲有著極其重要的意義。在頂質(zhì)體的漫長進化過程中可能會導(dǎo)致質(zhì)體的部分功能丟失，但它對于寄生蟲的生存仍有著不可或缺的作用。人們逐漸了解頂質(zhì)體的同時，面對的是更多的未知。頂質(zhì)體除了被證實參與了脂肪酸、血紅素以及類異戊二烯的合成外，其合成過程中的調(diào)節(jié)機制有待進一步研究。為了減少寄生蟲對人類和動物的危害，關(guān)于頂質(zhì)體的一系列問題都需要進一步研究。

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Advance in Apicoplast of Apicomplexan Parasites

YIN De-qi，LI Jia-qi，CHEN Hong-yu，SANG Xiao-yu，YANG Na，F(xiàn)ENG Ying， CHEN Qi-jun，JIANG Ning

(ShenyangAgriculturalUniversity，Shenyang,Liaoning,110866，China)

Members of the phylum Apicomplexa are intracellular parasitic protozoa.These are responsible for many devastating diseases including malaria (Plasmodiumspp.),toxoplasmosis (Toxoplasmagondii),babesiosis (Babesiabovis),eimerias (Eimeriatenella) and cyclosporiasis (Cyclosporacayetanensis),et al.The parasitic Phylum Apicomplexa possess a vestigial plastid homologous to the chloroplasts of algae and plants.Most Apicomplexans contain a unique and essential organelle called the apicoplast.Derived from an ancient chloroplast,the apicoplast replicates and maintains a 35 kb circular genome.The plastid (known as the apicoplast) is nonphotosynthetic and very much reduced,but it may play an essential role in parasite maintenance,and participate in biosynthesis of fatty acid,isoprenoids and heme.Here we reviewed the discovery of the apicoplast,and recounted the major advanced insights into apicoplast origin,genome,biogenesis and function.

Apicomplexan parasites; apicoplast; endosymbiosis;Plasmodiumflaciparum

2017-01-14

沈陽農(nóng)業(yè)大學(xué)人才引進項目(8804-880416076)

尹德琦(1992-)，男，遼寧大連人，碩士研究生，主要從事于寄生蟲學(xué)研究。*通訊作者

S852.739

A

1007-5038(2017)07-0091-05