病毒感染激活TLRs和RLRs介導(dǎo)的IFN信號(hào)通路研究進(jìn)展

常秋燕，周小凱，馬 鵬，馬曉霞，馮玉萍*

(1.西北民族大學(xué)甘肅省動(dòng)物細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，甘肅蘭州，730030；2.西北民族大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅蘭州，730030)

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病毒感染激活TLRs和RLRs介導(dǎo)的IFN信號(hào)通路研究進(jìn)展

常秋燕1,2，周小凱1,2，馬 鵬1,2，馬曉霞1,2，馮玉萍1,2*

(1.西北民族大學(xué)甘肅省動(dòng)物細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，甘肅蘭州，730030；2.西北民族大學(xué)生命科學(xué)與工程學(xué)院，甘肅蘭州，730030)

在病毒侵染機(jī)體的過(guò)程中，機(jī)體的多數(shù)組織器官可以高效產(chǎn)生干擾素。近些年的研究發(fā)現(xiàn)，能夠有效識(shí)別病毒侵染機(jī)體過(guò)程中的相關(guān)模式分子(例如病毒復(fù)制中間產(chǎn)物雙鏈RNA)的細(xì)胞受體是產(chǎn)生干擾素的主要感受器，這些細(xì)胞受體(例如Toll樣受體和RIG-Ⅰ樣受體)能夠誘發(fā)一系列的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，并且被激活的感受器可以啟動(dòng)干擾素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄活性，從而產(chǎn)生特定的干擾素。值得注意的是，不同種類的病毒能夠傾向性地去激活特定的細(xì)胞感受器，并且產(chǎn)生特定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。論文主要從Toll樣受體和RIG-Ⅰ樣受體的結(jié)構(gòu)入手，討論宿主細(xì)胞模式受體在干擾素抗病毒過(guò)程中行使的功能，并簡(jiǎn)單介紹干擾素在抗病毒過(guò)程中的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。

RNA病毒；干擾素；感受器；Toll樣受體；RIG-Ⅰ樣受體；信號(hào)通路

科研人員在研究病毒感染動(dòng)物機(jī)體的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)[1]，無(wú)論是DNA病毒還是RNA病毒在感染宿主細(xì)胞后，在其胞質(zhì)里轉(zhuǎn)錄復(fù)制的過(guò)程中可以產(chǎn)生一種RNA雙鏈的復(fù)制中間產(chǎn)物，而這種中間產(chǎn)物具有極強(qiáng)的刺激機(jī)體產(chǎn)生抗病毒因子的能力。這種抗病毒因子為干擾素，具有對(duì)機(jī)體免疫調(diào)節(jié)的作用，同時(shí)也可以與周?chē)锤腥镜募?xì)胞互作，從而使未感染病毒的細(xì)胞通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程使其自身具有抗病毒活性[2]。除了一些沒(méi)有分化的胚胎癌細(xì)胞以外，大多數(shù)原代細(xì)胞或者傳代的上皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞在病毒感染后都可以產(chǎn)生干擾素[3]。在對(duì)缺失Toll樣受體(Toll-like receptors, TLRs)的細(xì)胞株感染病毒后的生物學(xué)變化研究過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)缺失TLRs受體的細(xì)胞可以正常產(chǎn)生干擾素來(lái)抗擊病毒的侵染，由此推測(cè)干擾素的產(chǎn)生與否可能與細(xì)胞內(nèi)是否存在一種探知病毒存在的特殊感受器有關(guān)，并且在一定程度上，干擾素的產(chǎn)生也對(duì)病毒的增殖是必要的。利用蛋白組學(xué)的研究手段，研究人員發(fā)現(xiàn)有一類受體家族成員(包括RIG-Ⅰ、MDA5及LGP2)具有RNA解旋酶活性，可以有效將雙鏈RNA等病毒中間產(chǎn)物進(jìn)行解旋，并且將解旋的RNA提供給特定的細(xì)胞受體來(lái)刺激干擾素相關(guān)基因的表達(dá)[4]。這一受體家族被稱為RIG-Ⅰ樣受體(RIG-Ⅰ like receptors,RLRs)家族，并且這一家族成員在結(jié)構(gòu)上都具有DExD/H解旋酶結(jié)構(gòu)域和一個(gè)碳末端結(jié)構(gòu)域[5]。而RLRs家族[6]是如何識(shí)別病毒侵染宿主細(xì)胞后所產(chǎn)生的中間產(chǎn)物呢？本文將從TLRs和RLRs的結(jié)構(gòu)入手來(lái)闡述結(jié)構(gòu)如何決定生物學(xué)功能，進(jìn)而產(chǎn)生宏觀的生物學(xué)效應(yīng)及干擾素的抗病毒效應(yīng)。

1 TLRs與干擾素的產(chǎn)生

TLRs[7]不僅存在于細(xì)胞膜表面，而且可以作為一種細(xì)胞內(nèi)模式受體來(lái)行使重要的生物學(xué)功能，其具有識(shí)別位于細(xì)胞表面或核內(nèi)存在的細(xì)菌或病毒的相關(guān)分子模式[8]。在TLRs家族中，Toll樣受體7與Toll樣受體8均可識(shí)別具有多聚尿嘧啶鏈(ploy-(rU))的單分子RNA，并且可以通過(guò)多種信號(hào)通路激活干擾素刺激基因的表達(dá)，從而誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生[9]。Toll樣受體9具有識(shí)別未甲基化的DNA鏈中的特定核苷酸組成模式基序，這個(gè)模式基序是由胞嘧啶(C)與鳥(niǎo)嘌呤(G)構(gòu)成的特定核苷酸二聚體鏈，這種模式在很多RNA病毒(例如流感病毒、口蹄疫病毒及豬瘟病毒等)中都存在，這都是Toll樣受體識(shí)別的病毒相關(guān)分子模式[10]。Toll樣受體7、8、9存在于漿樣樹(shù)突狀細(xì)胞(plasmacytoid dentric cells，pDCs)內(nèi)，這些細(xì)胞在接觸RNA病毒于細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的特定RNA鏈所攜帶的相關(guān)分子模式后進(jìn)而激活干擾素基因，誘導(dǎo)產(chǎn)生干擾素起到抗病毒作用。與Toll樣受體7、8、9相比較，Toll樣受體3所識(shí)別的病毒相關(guān)模式為包含poly-rI: poly-rC (poly-I:C)在內(nèi)的雙鏈RNA，并且Toll樣受體3使細(xì)胞具有特異性，可以通過(guò)將具有內(nèi)吞能力的內(nèi)吞小泡的pH降為5.5來(lái)內(nèi)吞攝取胞外病毒中間產(chǎn)物(dsRNA)，從而激活干擾素基因的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生干擾素。利用蛋白質(zhì)解析技術(shù)，通過(guò)分析TLR-3/dsRNA復(fù)合物的三級(jí)結(jié)構(gòu)[11]，發(fā)現(xiàn)Toll樣受體3需要構(gòu)成同源二聚體才能對(duì)細(xì)胞內(nèi)吞攝取的dsRNA分子進(jìn)行有效識(shí)別，其過(guò)程是Toll樣受體3識(shí)別dsRNA分子后，細(xì)胞內(nèi)的Toll樣白介素受體1(Toll-IL-1 receptors，TIR)活化，從而招募信號(hào)分子TRIF/TICAM1、TRAF3及TRAF6形成信號(hào)通路，并且使效應(yīng)蛋白酶活化進(jìn)而激活干擾素轉(zhuǎn)錄因子，產(chǎn)生干擾素。

2 RLRs與干擾素的產(chǎn)生

2.1 RLRs的特異性

研究人員利用基因敲除技術(shù)將RLRs[12]基因沉默，發(fā)現(xiàn)缺失RLRs表達(dá)的細(xì)胞對(duì)大多數(shù)病毒不具有抗病毒活性，雖然缺失RLRs不會(huì)影響小RNA病毒在細(xì)胞內(nèi)的復(fù)制，但是RLRs家族中的黑色素瘤分化相關(guān)基因5(melanoma differentiation associated gene 5，MDA5)在抗病毒方面起到了很重要的作用。視黃酸誘導(dǎo)基因Ⅰ(retinoic acid-induced gene I，RIG-Ⅰ)和MDA5分子具有識(shí)別包括西尼羅病毒在內(nèi)的RNA病毒侵染靶細(xì)胞的能力。在細(xì)胞培養(yǎng)中，超表達(dá)RLRs家族中的LGP2(laboratory of genetics and physiology 2)分子可以有效誘導(dǎo)干擾素的產(chǎn)生，從而使細(xì)胞具有抗病毒能力。值得注意的是，一些RNA病毒(鼠腦心肌炎病毒、水皰性口炎病毒及新城疫病毒)在侵染缺失LGP2分子的小鼠后，小鼠無(wú)法產(chǎn)生干擾素，但是流感病毒卻可以在LGP2不存在的情況下使缺陷型小鼠產(chǎn)生干擾素[13]，這說(shuō)明LGP2對(duì)所侵染機(jī)體的病毒類型是有所選擇的，這在一定程度上反映出RLRs家族在識(shí)別不同病毒侵染細(xì)胞中具有偏嗜性。

2.2 RLRs家族對(duì)病毒RNA的識(shí)別

對(duì)于RLRs[14]家族的特定成員來(lái)說(shuō)，它們對(duì)不同種類的病毒有著不同的識(shí)別傾向性。例如RIG-Ⅰ分子[15]和MDA5分子對(duì)不同病毒的識(shí)別存在差異，其部分原因是由于不同類型的RNA病毒產(chǎn)物對(duì)RLRs家族成員具有敏感偏嗜性，例如ploy-I:C產(chǎn)物只能夠激活MDA5分子，但是對(duì)RIG-Ⅰ分子不敏感，但是由T7聚合酶體外轉(zhuǎn)錄的RNA通過(guò)退火互補(bǔ)結(jié)合所產(chǎn)生的dsRNA則明顯傾向于激活RIG-Ⅰ分子[16]。通過(guò)進(jìn)一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)，dsRNA病毒產(chǎn)物的長(zhǎng)度是決定RNA分子可以傾向選擇激活何種RLRs家族成員的重要因素，例如300 bp的poly-I:C 可傾向激活RIG-I分子,而大于4 000 bp的長(zhǎng)poly-I:C 則可激活MDA5分子的活性。此前有報(bào)道指出具有5′三磷酸的單鏈RNA也可以激活RIG-Ⅰ分子的活性，并且將具有5′三磷酸單鏈的RNA定義為RIG-Ⅰ分子的專有配基，然而進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，噬菌體聚合酶所具有的逆轉(zhuǎn)錄活性造成5′三磷酸單鏈RNA局部可以形成雙鏈結(jié)構(gòu)，從而激活RIG-Ⅰ分子的活性。通過(guò)此項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)一步確定了這類雙鏈RNA的天然存在形式，那就是一些RNA病毒5′UTR內(nèi)部形成的發(fā)卡結(jié)構(gòu)，例如流感病毒、仙臺(tái)病及丙型肝炎病毒等，都可以激活RIG-Ⅰ分子的活性。在激活RIG-Ⅰ分子活性的過(guò)程中，dsRNA的5′端必須磷酸化，并且宿主RNA酶L將單鏈RNA部分從形成部分雙鏈RNA結(jié)構(gòu)的RNA鏈中剔除，而后以dsRNA的形式作為激活RIG-Ⅰ分子的配基。在研究一些RNA病毒和DNA病毒如何激活MDA5分子活性的過(guò)程中，研究人員發(fā)現(xiàn)腦心肌炎病毒與牛痘病毒產(chǎn)生的長(zhǎng)鏈RNA可以以單鏈RNA和雙鏈RNA混合體的形式存在，并且這種RNA復(fù)合物可高效激活MDA5分子。但是這種RNA復(fù)合物是如何激活MDA5分子的分子機(jī)制尚未闡明，但是根據(jù)RNA激活RIG-Ⅰ分子活性的分子機(jī)理來(lái)看，這種含有雙鏈RNA結(jié)構(gòu)的長(zhǎng)鏈RNA可能也是通過(guò)其所具有的雙鏈結(jié)構(gòu)來(lái)影響MDA5[17]分子活化的。

2.3 RLRs家族識(shí)別RNA的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

在RLRs家族成員中，RIG-Ⅰ分子和LGP2分子的RNA識(shí)別結(jié)構(gòu)域?qū)π纬呻p鏈RNA的RNA片段的親和力很強(qiáng)，但是MDA5分子對(duì)雙鏈RNA的親和性明顯低于前兩者。通過(guò)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)分析技術(shù)研究RLRs家族成員的蛋白質(zhì)二級(jí)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，RIG-Ⅰ、MDA5、LGP2這3種家族成員的二級(jí)結(jié)構(gòu)很相似，但是在三級(jí)結(jié)構(gòu)的水平上來(lái)看，其結(jié)構(gòu)差異很明顯。對(duì)于RIG-Ⅰ分子和LGP2分子蛋白結(jié)構(gòu)中對(duì)應(yīng)的特異性識(shí)別雙鏈RNA分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)域中存在一個(gè)由堿性氨基酸殘基構(gòu)成的帶有正電荷的裂隙結(jié)構(gòu)。利用核磁共振滴定法來(lái)研究雙鏈RNA與這個(gè)攜帶有正電荷的裂隙結(jié)構(gòu)的關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，雙鏈RNA可以以嵌合體的形式與這個(gè)裂隙結(jié)構(gòu)結(jié)合從而發(fā)生互作。在研究MDA5分子的過(guò)程中，這個(gè)由堿性氨基酸構(gòu)成的正電荷裂隙結(jié)構(gòu)更長(zhǎng)，這也可以從側(cè)面說(shuō)明MDA5分子激活可能需要由大分子的雙鏈RNA來(lái)進(jìn)行互作刺激，從而激活相關(guān)免疫信號(hào)通路。那雙鏈RNA是如何與這個(gè)正電荷裂隙結(jié)構(gòu)相互作用呢？結(jié)合在硅晶片上的雙鏈RNA與RIG-Ⅰ分子中的正電荷裂隙結(jié)構(gòu)的對(duì)接試驗(yàn)表明這個(gè)裂隙結(jié)構(gòu)中有一個(gè)莖環(huán)結(jié)構(gòu)上具有賴氨酸和苯丙氨酸殘基，是與雙鏈RNA結(jié)合的關(guān)鍵殘基。分析LGP2分子的結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)苯丙氨酸是保守的，但是在MDA5分子上對(duì)應(yīng)的區(qū)域只存在半胱氨酸殘基，這可能說(shuō)明MDA5分子在與雙鏈RNA互作的分子機(jī)制與RIG-Ⅰ和LGP2[18]分子的不同。

3 RLRs家族啟動(dòng)抗病毒的信號(hào)機(jī)制

RLRs家族成員都具有RNA解旋酶活性，因?yàn)樵谙鄳?yīng)蛋白分子結(jié)構(gòu)域中含有一個(gè)RNA解旋酶結(jié)構(gòu)域[19]。體外試驗(yàn)證明，重組RIG-Ⅰ通過(guò)其3′端突出結(jié)構(gòu)來(lái)催化雙鏈RNA發(fā)生解旋作用，但是與5′突出結(jié)構(gòu)或者冗長(zhǎng)末端的雙鏈RNA在誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生的能力方面相比較，3′端突出結(jié)構(gòu)對(duì)雙鏈RNA的解旋反應(yīng)不能有效刺激干擾素的產(chǎn)生[20-21]。這可能是因?yàn)镽IG-Ⅰ分子的 3′端突出結(jié)構(gòu)對(duì)雙鏈RNA的自解旋活性不是為了刺激干擾素產(chǎn)生。在正常情況下，過(guò)量表達(dá)RIG-Ⅰ分子的半胱天冬酶活化結(jié)構(gòu)域與招募結(jié)構(gòu)域暴露，從而激活干擾素相關(guān)信號(hào)通路。由此推測(cè)，完整的RIG-Ⅰ分子通過(guò)其自身的抑制結(jié)構(gòu)域、半胱天冬酶活化與招募結(jié)構(gòu)域(caspase activation and recruitment domain, CARD)和解旋酶連接域分子間的相互作用而形成一個(gè)閉合結(jié)構(gòu)，這種自發(fā)的抑制狀態(tài)可以通過(guò)與配基RNA結(jié)合來(lái)誘導(dǎo)其構(gòu)象改變而活化。而后活化狀態(tài)的RIG-Ⅰ對(duì)應(yīng)的解旋酶活化結(jié)構(gòu)域與ATP互作發(fā)生水解反應(yīng)。然而，尚不清楚其由此發(fā)生的下游信號(hào)通路對(duì)應(yīng)的生理學(xué)意義，需要進(jìn)一步探索研究。

4 干擾素產(chǎn)生的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)

病毒感染細(xì)胞產(chǎn)生的RNA中間體產(chǎn)物出現(xiàn)后，RLRs家族中的RIG-Ⅰ分子中的CARD結(jié)構(gòu)域就被暴露出來(lái)，與此同時(shí)一種位于線粒體外膜且具有激活重要信號(hào)通路的蛋白IPS-1通過(guò)其自身具有的CARD結(jié)構(gòu)域來(lái)與RIG-Ⅰ分子對(duì)應(yīng)的CARD結(jié)構(gòu)域互作，最終激發(fā)產(chǎn)生干擾素的級(jí)聯(lián)反應(yīng)信號(hào)。

4.1 腫瘤壞死因子與信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)

研究顯示，腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子(tumour necrosis factor receptor- associated factor，TRAF)[22]家族成員可參與干擾素產(chǎn)生的相關(guān)信號(hào)級(jí)聯(lián)過(guò)程。已知TRAF3是通過(guò)自身第63位殘基上的賴氨酸與具有泛素化作用的E3連接酶發(fā)生作用，同時(shí)，TRAF3可直接與IPS-1分子中的脯氨酸富集區(qū)含有的與TRAF結(jié)合基序(TRAF-interacting motif，TIM) 發(fā)生直接作用，由此引發(fā)干擾素表達(dá)的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)。TRAF3之所以可以對(duì)由病毒感染的細(xì)胞進(jìn)行有效殺傷，其原因在于病毒感染細(xì)胞后激活了由TRAF3參與的干擾素產(chǎn)生信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致受感染細(xì)胞自身的死亡。類似的生理學(xué)現(xiàn)象也發(fā)生在IPS-1與TRAF2或者TRAF6之間發(fā)生的相互作用。與IPS-1結(jié)合的TRAF家族成員可將分子信號(hào)傳遞到下游的蛋白激酶NF-κB激酶抑制子(inhibitor of NF-κB kinase，IKK)，再由IKK將分子信號(hào)傳遞于轉(zhuǎn)錄因子IRF-3和IRF-7，活化的IRF3和IRF7激活NF-κB的表達(dá)。典型的IKK復(fù)合物由IKK-α、IKK-β和IKK-γ組成，該復(fù)合物可磷酸化NF-κB抑制子(IκB)，隨后，IκB的蛋白酶體依賴性降解可將功能化的NF-κB轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核，結(jié)合于IFN(interferon)或者干擾素刺激基因(interferon-stimulating genes，ISGs)啟動(dòng)子區(qū)的干擾素刺激應(yīng)答元件(interferon stimulation response element，ISRE)上，與轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，激活蛋白1(activator protein 1，AP1)一起誘導(dǎo)干擾素等靶基因的表達(dá),此外，激活I(lǐng)KK途徑的另外一種方式是與TRAF家族成員相關(guān)的NF-κB結(jié)合的激酶1(TANK-binding kinase 1，TBK1)和IKK-i分子相互作用可使IRF-3和IRF-7磷酸化。由此可見(jiàn)，IPS-1分子和TRAF3分子發(fā)生互作是活化NF-κB的重要步驟。研究證實(shí)活化的IPS-1分子復(fù)合物C端結(jié)構(gòu)域與凋亡相關(guān)的死亡受體也可以發(fā)生互作，進(jìn)而與活化的半胱天冬酶-8和半胱天冬酶-10發(fā)生相互作用來(lái)激活NF-κB。此外，TNFR相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(TNFR-associated DD，TRADD)可與IPS-1分子、 TRAF3、TANK、凋亡相關(guān)死亡受體結(jié)構(gòu)域形成復(fù)合物，從而活化干擾素調(diào)節(jié)因子3 (interforn regulatory factor 3, IRF-3)與NF-κB[23]。上述發(fā)現(xiàn)與腫瘤壞死因子受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)緊密相關(guān)，可形成類似的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物。然而，目前還不清楚為什么是由IPS-1組成的復(fù)合物來(lái)激活I(lǐng)RF-3，而不是由TNFR介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)來(lái)激活I(lǐng)RF-3。這可能是由于IPS-1分子前體在線粒體上的定位會(huì)招募不同的信號(hào)復(fù)合物，在招募過(guò)程中一些與IRF-3活化相關(guān)的信號(hào)分子被激活，從而間接使IRF-3活化。

4.2 E3泛素化連接酶與信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)

三基序蛋白25(tripartite motif protein 25, TRIM25)[24]是一種E3泛素化連接酶，可與RIG-Ⅰ分子的CARD結(jié)構(gòu)域發(fā)生特異性互作，并且可在RIG-Ⅰ分子的CARD結(jié)構(gòu)域的第172位賴氨酸殘基處與TRAF3分子的CARD結(jié)構(gòu)域第63位賴氨酸初發(fā)生相關(guān)的泛素化連接反應(yīng)[25]。有趣的是，雖然TRIM25分子可有效使RIG-Ⅰ和LGP2分子的泛素化，但是TRIM25不能誘導(dǎo)MDA5分子發(fā)生泛素化。與此相反，E3連接酶中特定的RNF125結(jié)構(gòu)域所引起的RIG-Ⅰ泛素化可產(chǎn)生相反的信號(hào)效應(yīng) ，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)RIG-Ⅰ分子介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)進(jìn)行負(fù)調(diào)控。去泛素化酶A(de-ubiquitinating enzyme A, DUBA)[26]是一個(gè)含有卵巢腫瘤結(jié)構(gòu)域的酶，它可直接與TRAF3發(fā)生相互作用，催化TRAF3分子中第63位賴氨酸與E3泛素化連接酶解離。通過(guò)去泛素化酶A的去泛素化作用誘導(dǎo)TBK1從TRAF3上分離出來(lái)，從而屏蔽RLRs家族成員所介導(dǎo)的與干擾素發(fā)生的相關(guān)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，一種被命名為A20的蛋白酶是另一個(gè)含有卵巢腫瘤結(jié)構(gòu)域的去泛素化酶，其主要參與NF-κB的激活，研究顯示A20蛋白酶在RIG-Ⅰ樣受體家族成員介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)效應(yīng)，這是由于A20蛋白酶抑制活性發(fā)揮關(guān)鍵作用的是其C端的泛素連接酶結(jié)構(gòu)域，而非N端的去泛素化結(jié)構(gòu)域。腫瘤抑制因子Cylindromatosis(CYLD)是另一種含有卵巢腫瘤結(jié)構(gòu)域的去泛素化酶，同時(shí)也是RIG-Ⅰ介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程的負(fù)調(diào)節(jié)因子，CYLD能與RIG-Ⅰ或IPS-1發(fā)生物理層面上的相互作用，并且通過(guò)RIG-1分子中第63位賴氨酸連接參與解離E3泛素化連接酶的滅活基團(tuán)來(lái)進(jìn)行信號(hào)負(fù)調(diào)控。

總之，盡管目前研究報(bào)道認(rèn)為IRG-Ⅰ樣受體家族成員及其相關(guān)信號(hào)分子通過(guò)翻譯后修飾，可以作為正調(diào)解因子和負(fù)調(diào)節(jié)因子，但是其精確的機(jī)制還有待于進(jìn)一步闡明。

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Progress on IFN Signaling Pathways Mediated by Virus Infection Activated TLRs and RLRs

CHANG Qiu-yan1，2,ZHOU Xiao-kai1，2,MA Peng1，2,MA Xiao-xia1，2,FENG Yu-ping1，2

(1.GansuEngineeringResearchCenterForAnimalCell,NorthwestMinzuUniversity,Lanzhou,Gansu,730030,China; 2.2.CollegeofLifeSciencesandEngineering,NorthwestMinzuUniversity,Lanzhou,Gansu,730030,China)

During the course of infection by viruses,the protein,namely interferon (IFN),can be efficiently generated by various tissues and organs of host.Recently,many studies focused on how the middle products (i.e double strand RNA from virus’ replication) stimulate sensors which are cell surface receptors(such as Toll-like receptors and RIG-Ⅰ like receptors ),inducing a series of signal cascades and initiating the transcription of interferon-related genes in order to generate IFN.Of note,the specific type of virus have a strong tendency to initiate the specific cell’s sensors and generate the specific signal pathway.In this article,the process of antiviral function was discussed,and the interferon signaling cascade in the process of antiviral response was introduced from the structure of Toll-like receptors and RIG-Ⅰ like receptors of host cell receptors .

RNA virus; interferon; sensor; Toll-like receptor; RIG-Ⅰ like receptor; signal pathway

2016-12-30

西北民族大學(xué)研究生科研創(chuàng)新項(xiàng)目(Yxm2016138);國(guó)家民委專項(xiàng)(1001860564);甘肅省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(145RJYA286)

常秋燕(1991-)，女，河北衡水人，碩士研究生，主要從事病原生物學(xué)與動(dòng)物疫病防治研究。*通訊作者

S852.4

A

1007-5038(2017)07-0087-05