腸道對共生微生物的免疫耐受機(jī)制

樂佳清 王佳堃(浙江大學(xué)奶業(yè)科學(xué)研究所，杭州310058)

腸道對共生微生物的免疫耐受機(jī)制

樂佳清 王佳堃*
(浙江大學(xué)奶業(yè)科學(xué)研究所，杭州310058)

動物體腸道中存在數(shù)以億計的微生物，這些共生的微生物能輔助動物體消化代謝和維持腸道穩(wěn)態(tài)。但微生物及其代謝產(chǎn)物同樣可以作為抗原影響腸道的正常功能。正常情況下，腸道免疫系統(tǒng)能準(zhǔn)確辨識共生微生物及其代謝產(chǎn)物，對其做出免疫耐受，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)；此外，腸道免疫系統(tǒng)還可以避免由于對無害抗原產(chǎn)生反應(yīng)而造成免疫資源的浪費。免疫耐受已被廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)，用于減少器官移植后排斥現(xiàn)象的發(fā)生，降低子宮對胎兒的免疫排斥反應(yīng)等。但就如何利用免疫耐受機(jī)制減緩反芻動物瘤胃酸中毒，提高瘤胃微生物蛋白質(zhì)的合成和利用效率，完善益生素的飼用規(guī)程仍鮮有報道。為此，本綜述就免疫耐受的一般概念和應(yīng)用、腸道免疫系統(tǒng)的組成和功能、腸道共生微生物的免疫原性以及腸道免疫耐受的形成機(jī)制進(jìn)行了闡述。

腸道共生微生物；腸道免疫系統(tǒng)；腸道免疫耐受；作用機(jī)制

微生物是動物消化道內(nèi)不可或缺的組成部分。經(jīng)過長期的進(jìn)化，動物體與微生物形成了一定意義上的互利共生和相互制約。微生物能輔助動物機(jī)體消化代謝、抑制病原菌定植和維持消化道穩(wěn)態(tài)。同時微生物自身如細(xì)菌DNA和其代謝產(chǎn)物內(nèi)毒素等含有的大量免疫刺激物，可以影響消化道的正常功能，甚至這些免疫刺激物能夠穿過消化道屏障，轉(zhuǎn)移到不同部位，致其他器官感染發(fā)生病變[1]。消化道作為動物機(jī)體接觸外界環(huán)境中抗原物質(zhì)最廣泛的部位，正常情況下，一方面需要對無害的抗原如食物、共生微生物等做出免疫耐受，即具有免疫活性的細(xì)胞接觸抗原性物質(zhì)時所表現(xiàn)的一種無應(yīng)答狀態(tài)，避免由于對無害抗原起反應(yīng)而浪費免疫資源[2]；另一方面對病原體產(chǎn)生免疫排斥與清除。了解腸道如何準(zhǔn)確識別不同種類的物質(zhì)并產(chǎn)生2種不同的免疫反應(yīng)，有助于改進(jìn)益生素的應(yīng)用策略；選擇性地改善反芻動物瘤胃微生物蛋白質(zhì)的組成，減少免疫消耗。為此，本文就免疫耐受的一般概念和應(yīng)用、腸道免疫系統(tǒng)的組成和功能、腸道共生微生物的免疫原性以及腸道免疫耐受的形成機(jī)制進(jìn)行闡述。

1 免疫耐受的一般概念和應(yīng)用

免疫耐受是指具有抗原特異性應(yīng)答功能的T細(xì)胞和B細(xì)胞，在受抗原刺激后，不能被激活，不能產(chǎn)生特異性的免疫效應(yīng)細(xì)胞和抗體，從而不能執(zhí)行特異性免疫應(yīng)答的現(xiàn)象[3]。引起免疫耐受的抗原被稱為耐受原。免疫耐受分為天然免疫耐受和獲得性免疫耐受。自身組織的抗原可以引起天然免疫耐受，而病原微生物等非自身的抗原，在一定條件下可以成為耐受原引起獲得性免疫耐受[4]。免疫耐受也可以通過人為模擬天然免疫的方式進(jìn)行人工誘導(dǎo)[4]。由于免疫耐受具有記憶性，機(jī)體在對某一抗原已形成免疫耐受的情況下，再次接觸同一抗原時，會對該抗原產(chǎn)生特異性的無應(yīng)答反應(yīng)，但對其他抗原仍然有免疫應(yīng)答的能力[5]，免疫耐受被廣泛應(yīng)用于臨床醫(yī)學(xué)。在器官移植前，通過誘導(dǎo)受體對供體(抗原)產(chǎn)生免疫耐受以避免器官移植后產(chǎn)生排斥現(xiàn)象[6]。Scandling等[6]在進(jìn)行主要組織相容性抗原(humen leukocyte antigen，HLA)相符的腎移植時，對受試者進(jìn)行供者骨髓的移植，其結(jié)果顯示超過1/2的患者都不再需要服用臨床常規(guī)的免疫抑制劑。Correale等[7]通過對多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)患者進(jìn)行蠕蟲感染后其MS的綜合征癥狀出現(xiàn)緩解，而再進(jìn)行抗蠕蟲感染后MS復(fù)發(fā)。免疫耐受在防治自然流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)生長受限等癥狀中也具有重要作用。Arck等[8]的研究表明，妊娠早期，胎兒的絨毛外滋養(yǎng)細(xì)胞(extravillous trophoblast，EVT)會侵入蛻膜組織，和母體蛻膜免疫細(xì)胞(decidual immune cells，DIC)等直接接觸，建立母體和胎兒的精細(xì)交互對話。這種交互對話可以促進(jìn)建立母體和胎兒的免疫耐受微環(huán)境，使胎兒在子宮內(nèi)正常生長發(fā)育。免疫耐受在動物的飼養(yǎng)中同樣具有重要作用。王泳翔等[9]研究發(fā)現(xiàn)，奶牛妊娠期口服孕酮可以誘導(dǎo)外周血中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞增加，進(jìn)而降低子宮對胎兒的免疫排斥反應(yīng)。幼齡動物補(bǔ)飼益生素等生物添加劑效果優(yōu)于成年動物，其深層機(jī)制也離不開免疫耐受這一理論。

2 腸道免疫系統(tǒng)的組成和功能

腸道免疫系統(tǒng)是機(jī)體免疫系統(tǒng)的一部分，普遍存在于腸道黏膜并直接接觸外部環(huán)境中的抗原。腸道免疫系統(tǒng)不僅在識別和清除病原體的過程中發(fā)揮著重要作用，也是對食物、共生微生物等有益物質(zhì)形成免疫耐受的重要部位[10]。腸道免疫系統(tǒng)主要由腸道相關(guān)淋巴組織(gut-associated lymphoid tissue，GALT)構(gòu)成。從形態(tài)和功能方面可以將GALT分為2個部位，首先是由黏膜淋巴結(jié)組成的GALT，主要包括派氏集合淋巴小結(jié)(Peyer’s patches，PP結(jié))和腸系膜淋巴結(jié)(mesenteric lymph nodes，MLN)，是免疫反應(yīng)的誘導(dǎo)部位；其次是由廣泛分布在黏膜上皮和固有層的白細(xì)胞組成的GALT，主要包括固有層單核細(xì)胞和上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞(intraepithelial lymphocyte，IEL)，是免疫反應(yīng)的效應(yīng)部位[11]。

PP結(jié)位于小腸的黏膜下層，含有大量的B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞(macrophages，M?細(xì)胞)和樹突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC細(xì)胞)。PP結(jié)和腸腔間由濾泡相關(guān)上皮單細(xì)胞(follicle-associated epithelium，F(xiàn)AE)相隔分開。FAE和黏膜中的上皮細(xì)胞不同，它的消化酶含量較低，刷狀緣不明顯以及不含聚合物免疫球蛋白(immunoglobulin，Ig)A的受體[11]。FAE最顯著的特點是含有微褶曲(microfold，M)細(xì)胞。M細(xì)胞具有較高的跨細(xì)胞轉(zhuǎn)運活性，因此一般認(rèn)為它是腸道免疫系統(tǒng)的起始位點[11]。

MLN是機(jī)體內(nèi)最大的淋巴結(jié)，其發(fā)育和PP結(jié)等不同，不受大部分細(xì)胞因子的影響，如腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)和受體等?，F(xiàn)有的研究認(rèn)為MLN可能是一個外部環(huán)境和黏膜再循環(huán)通路之間的十字路口[11]。

固有層中滲透了很多的淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞。如T細(xì)胞、B細(xì)胞、M?細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、其他粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞。這些細(xì)胞在調(diào)控免疫反應(yīng)中都具有重要作用。

IEL主要是CD3+T細(xì)胞，其次還包括分泌型免疫球蛋白A(SIgA)+ B細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell，NK細(xì)胞)。這些細(xì)胞可通過穿孔素、顆粒酶和Fas受體等消滅入侵的病原體和體內(nèi)變性的細(xì)胞。此外，這些細(xì)胞也可通過分泌白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-22、TNF-2α、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)等來調(diào)節(jié)其他淋巴細(xì)胞與上皮細(xì)胞，實現(xiàn)免疫功能[2]。固有層淋巴細(xì)胞(LPL)主要包括CD4+T細(xì)胞和SIgA+ B細(xì)胞。T細(xì)胞主要調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，能分泌IL-10和TGF-β等下調(diào)免疫反應(yīng)，也可影響B(tài)細(xì)胞產(chǎn)生SIgA[2]。B細(xì)胞則是通過分泌SIgA發(fā)揮免疫功能。SIgA可以和抗原發(fā)生特異性結(jié)合，阻止抗原入侵并破壞黏膜屏障。

3 腸道共生微生物的免疫原性

動物體腸道中存在數(shù)量眾多的微生物，這群微生物寄居在腸道中，與動物體形成了一定意義上的互利共生和相互制約。這些共生微生物可以作為抗原刺激腸道中特定的免疫細(xì)胞，使其活化、增殖和分化，最終產(chǎn)生特異性抗體或者致敏淋巴細(xì)胞誘發(fā)免疫應(yīng)答。這種可以誘導(dǎo)免疫應(yīng)答的特性，被稱為免疫原性[12]。共生微生物自身和代謝產(chǎn)物含有大量免疫原性物質(zhì)。首先，共生微生物中含有較多的核酸，其大多無免疫原性，但當(dāng)其與蛋白質(zhì)結(jié)合形成核蛋白后則具有免疫原性。其次，共生微生物中數(shù)量龐大的細(xì)菌細(xì)胞壁含有的肽聚糖(peptidoglycan)、磷壁酸(teichoic-acid)和脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)等組分，其中部分組分具有免疫原性。已有研究表明，革蘭氏陰性菌的細(xì)胞壁組分LPS作為一種內(nèi)毒素(endotoxicity)具有強(qiáng)的免疫原性，當(dāng)其大量作用于機(jī)體的腸道等組織時會引起免疫反應(yīng)，從而引發(fā)炎癥等疾病[13]。此外，共生微生物經(jīng)過消化等代謝作用后產(chǎn)生的大分子蛋白質(zhì)、多糖和小分子多肽等同樣具有免疫原性。

然而，由于腸道微生物區(qū)系的建立過程與免疫系統(tǒng)的完善過程基本同步，動物體出生時都是無菌的，但在出生后的極短時間內(nèi)微生物在腸道內(nèi)定植，由于新生動物的免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)較為脆弱，所以微生物等抗原接觸后，極易導(dǎo)致終生或長期的耐受性，即對微生物產(chǎn)生特異性的無應(yīng)答反應(yīng)[14]。正常情況下，由于腸道對共生微生物免疫耐受的作用，腸道中存在著的大量共生微生物不會引起過度的免疫反應(yīng)。因此，研究和了解腸道對共生微生物的免疫耐受機(jī)制可以將其有效應(yīng)用于醫(yī)學(xué)防治疾病和動物營養(yǎng)等，具有重要的應(yīng)用價值。

4 腸道對共生微生物免疫耐受的機(jī)制

腸道對共生微生物的免疫耐受機(jī)制也分為天然性免疫耐受機(jī)制和獲得性免疫耐受機(jī)制。

腸道由于缺乏識別某些微生物抗原的受體或腸道細(xì)胞表面存在抑制性受體和結(jié)構(gòu)均可使腸道對共生微生物產(chǎn)生天然性免疫耐受。目前研究已發(fā)現(xiàn)PP結(jié)中的M?細(xì)胞在腸道對共生微生物形成天然免疫耐受中具有重要作用。

腸道內(nèi)成熟的T細(xì)胞和B細(xì)胞遇到共生微生物等抗原可以形成獲得性免疫耐受。獲得性免疫耐受有多種類型。首先，成熟T細(xì)胞或B細(xì)胞的活化需要2種或以上的信號進(jìn)行啟動，而當(dāng)部分信號因子被抑制時，T細(xì)胞或B細(xì)胞就不能被活化，從而處于無反應(yīng)狀態(tài)，形成獲得性免疫耐受[15]。DC細(xì)胞、Toll樣受體(Toll-like receptors，TLR)和過氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor，PPAR)γ均參與了這一類型免疫耐受的形成。其次，當(dāng)共生微生物等無害抗原由于某些原因不與免疫細(xì)胞接觸，處于被忽視狀態(tài)，從而可以形成免疫耐受[3]。共生微生物自身特性和腸型堿性磷酸酶(intestinal alkaline phosphatase，ALPI)在這一免疫耐受形成中具有重要作用。再次，通過T-B細(xì)胞或T-T細(xì)胞之間的FasL(CD178)和Fas(CD95)的結(jié)合，可以啟動活化誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡(activation induced cell death，AICD)即細(xì)胞凋亡(cell apoptosis)，使對共生微生物等無害抗原具有反應(yīng)性的T細(xì)胞或B細(xì)胞被消除[5,16]。其中，F(xiàn)asL和Fas的表達(dá)量受許多因素的控制，如干擾素和IL等。有研究認(rèn)為IL-2和IL-12含量的減少會使Fas介導(dǎo)的抗原特異性T細(xì)胞細(xì)胞凋亡增強(qiáng)[17]。最后是免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞的作用，如調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory cells，Treg細(xì)胞)分泌抑制性細(xì)胞因子形成免疫耐受[18]。

以下是對M?細(xì)胞、DC細(xì)胞、TLR、PPAR-γ、共生微生物自身特性、ALPI和Treg細(xì)胞參與腸道對共生微生物的免疫耐受機(jī)制作具體的闡述。

4.1 M?細(xì)胞參與的免疫耐受機(jī)制

M?細(xì)胞屬于白細(xì)胞的一種，可以吞噬和消化細(xì)胞碎片、微生物、癌細(xì)胞和外來物質(zhì)等，在腸道中廣泛存在。目前的研究認(rèn)為M?細(xì)胞至少存在2種亞型，M1型經(jīng)典M?細(xì)胞和M2型非經(jīng)典M?細(xì)胞。M1型M?細(xì)胞被認(rèn)為是通過分泌干擾素-γ(IFN-γ)和LPS等被活化，參與促炎反應(yīng)的調(diào)節(jié)，在宿主防御致病菌和病毒感染中發(fā)揮重要作用。M1型M?細(xì)胞可以促進(jìn)核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)依賴性炎性趨化因子的轉(zhuǎn)錄，分泌誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)和促炎因子如TNF、IL-6等，并誘導(dǎo)Th1反應(yīng)，清除病原體[19]。M2型M?細(xì)胞則通過IL-4、IL-13和免疫復(fù)合物等被活化，根據(jù)被活化的方式不同從而又分為M2a、M2b、M2c。它們參與抗炎反應(yīng)的調(diào)節(jié)，也與組織重建、纖維化和腫瘤疾病等相關(guān)。活化的M2型M?細(xì)胞不能產(chǎn)生TNF、IL-6等促炎因子，卻主要分泌抗炎因子IL-10。同時，M2型M?細(xì)胞誘導(dǎo)產(chǎn)生的信號會抑制M1型M?細(xì)胞產(chǎn)生趨化因子的過程。Mantovani等[20]的研究表明了IL-4和IL-10可以抑制依賴IFN-γ的炎性趨化因子CXCL10和CCL5等的產(chǎn)生；同時，IL-10可以抑制IκB激酶(IKK)的活性進(jìn)而抑制NF-κB的活化。不同亞型的M?細(xì)胞對不同微生物的識別不同，因此，腸道共生微生物可能通過M2型M?細(xì)胞的識別進(jìn)而形成免疫耐受。

M?細(xì)胞依靠其表面的多糖等受體進(jìn)行識別從而發(fā)揮功能，而部分腸道共生微生物可能由于無相應(yīng)多糖或多糖被細(xì)胞表面的糖蛋白覆蓋等原因，使巨噬細(xì)胞無法識別，進(jìn)而形成免疫耐受[21-22]。

Smythies等[23]的試驗顯示，人類腸道中的M?細(xì)胞不表達(dá)某些受體，包括LPS的受體CD14，IgA Fc段(Fcα)的受體CD89和IL-2的受體CD25等。此外，腸道內(nèi)的M?細(xì)胞也不產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，包括IL-1、IL-6等，但在應(yīng)對一系列炎癥刺激時保留吞噬和殺菌的功能。

4.2 DC細(xì)胞參與的免疫耐受機(jī)制

DC細(xì)胞既是一種抗原遞呈細(xì)胞，也是腸道黏膜免疫的調(diào)節(jié)因子。它在PP結(jié)中廣泛存在，主要有3種亞型。第1種表達(dá)CD11b分子，同時受到CD40L刺激或者被金黃色葡萄球菌殺死后會在體內(nèi)分泌IL-10；第2種表達(dá)CD8αα分子；第3種不表達(dá)CD11b分子，也不表達(dá)CD8α分子，被稱為雙陰性DC細(xì)胞[24]。DC細(xì)胞可以調(diào)節(jié)CD4+輔助性T細(xì)胞的多樣性。接觸抗原后，CD4+輔助性T細(xì)胞會分化成不同的類型，主要有3種類型，其中Th1細(xì)胞分泌IFN-γ，Th2細(xì)胞分泌IL-4和IL-13，Th3細(xì)胞分泌TGF-β，Tr-1細(xì)胞分泌IL-10以及Treg細(xì)胞[25]。Th3、Tr-1和Treg細(xì)胞可以抑制免疫反應(yīng)，可能在免疫耐受中起到重要作用。不同亞型的DC細(xì)胞直接導(dǎo)致了CD4+輔助性T細(xì)胞分化反應(yīng)的差異性。CD8α+型DC細(xì)胞分泌IL-12，并誘導(dǎo)了Th1細(xì)胞的反應(yīng)。CD11b+型DC細(xì)胞則是分泌IL-10并誘導(dǎo)CD4+抗原特異性T細(xì)胞分泌大量的IL-10并分化成Treg細(xì)胞引起免疫耐受。

正常情況下，腸道中大部分DC細(xì)胞處于未成熟狀態(tài)，未成熟的DC細(xì)胞表面只表達(dá)較低水平的主要組織相容性復(fù)合體(MHC)類分子，仍具有很強(qiáng)的抗原攝取和加工的能力[26]。但由于未成熟的DC細(xì)胞基本不表達(dá)CD40、CD80和CD86等可以激活T細(xì)胞的輔助分子而不能使T細(xì)胞活化，形成免疫耐受狀態(tài)。Dumitriu等[27]的研究顯示，腫瘤細(xì)胞的刺激能誘發(fā)DC細(xì)胞分泌TGF-β，并抑制成熟DC細(xì)胞表面CD86等的表達(dá)，使其轉(zhuǎn)變成未成熟的DC細(xì)胞。這種未成熟的DC細(xì)胞可以誘導(dǎo)初始CD4+T細(xì)胞分化為Treg細(xì)胞，從而促使機(jī)體對腫瘤細(xì)胞形成免疫耐受。

因此，腸道共生微生物一方面可能通過促進(jìn)具有免疫耐受功能的未成熟DC細(xì)胞的活化間接影響CD4+輔助性T細(xì)胞的分化，進(jìn)而抑制了參與免疫反應(yīng)的T細(xì)胞或B細(xì)胞的活化，形成免疫耐受；另一方面腸道共生微生物可以刺激成熟DC細(xì)胞轉(zhuǎn)變成未成熟DC細(xì)胞以形成免疫耐受。

4.3 TLR參與的免疫耐受機(jī)制

腸道黏膜上皮層中的一些細(xì)胞如腸上皮細(xì)胞(intestinal epithelial cell，IEC)、DC細(xì)胞和M?細(xì)胞等表面都廣泛存在一種模式識別受體，即Toll樣受體家族(TLRs)。腸道免疫系統(tǒng)依靠TLRs識別病原相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular pattern，PAMP)進(jìn)行物質(zhì)識別。不同的TLR可以識別不同PAMP，由此進(jìn)行信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。TLR1/TLR2復(fù)合體識別三?；模琓LR2/TLR6復(fù)合體識別二?；?，TLR3識別雙鏈RNA，TLR4/MD-2復(fù)合體識別LPS，TLR5識別鞭毛蛋白，TLR7識別咪唑喹啉，TLR8識別單鏈RNA，TLR9識別細(xì)菌的CpG DNA[28]。TLR識別PAMP后使TLR的胞內(nèi)區(qū)與連接蛋白(myeloid differentiation factor 88，MyD88)的C端TIR(Toll/IL-1R)域結(jié)合。之后MyD88和IL-1受體相關(guān)激酶(IL-1 receptor associated kinase，IRAK)的N端結(jié)合形成復(fù)合體，激發(fā)IRAK的自磷酸化。然后促使轉(zhuǎn)接蛋白TNF受體相關(guān)因子-6(TRAF-6)寡聚化，接著激活絲裂原活化蛋白3激酶(mitogen activated protein 3 kinase，MAP3K)中的轉(zhuǎn)化生長因子激酶1(transforming growth factor beta-activated kinase 1，TAK1)，進(jìn)而激活I(lǐng)KKα和IKKβ的活化，促使IκB蛋白磷酸化和被降解[29]。最終NF-κB游離釋放，同時轉(zhuǎn)位到核內(nèi)，和其他轉(zhuǎn)錄因子一起誘發(fā)促炎因子IL-1、IL-8等的表達(dá)，調(diào)控免疫應(yīng)答[28]。這是經(jīng)典的MyD88依賴型TLR信號傳導(dǎo)途徑。也有研究發(fā)現(xiàn)了MyD88非依賴型的信號傳導(dǎo)途徑，主要通過包含Toll/IL-1的接頭蛋白(TIRAP，也稱Mal)和含TIR結(jié)構(gòu)域的接頭蛋白誘導(dǎo)的IFN-β(TRIF，也稱TICAM-1)分別與TLR2或TLR4以及TLR3結(jié)合，介導(dǎo)NF-κB信號途徑。此外，MyD88依賴型和非依賴型信號傳導(dǎo)途徑都可以誘發(fā)CD80和CD86的表達(dá)，激發(fā)獲得性免疫應(yīng)答。

然而最新的研究認(rèn)為，TLR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)途徑中的某些變化同樣可以起到免疫耐受的作用。例如羅佳等[30]通過構(gòu)建腸道益生菌和病原菌鞭毛蛋白的系統(tǒng)發(fā)育樹，比對鞭毛蛋白的TLR5識別序列，發(fā)現(xiàn)TLR對共生微生物和病原微生物的識別位點不同。病原菌和益生菌不同的鞭毛蛋白識別區(qū)域可能是鞭毛細(xì)菌適應(yīng)TLR5識別的結(jié)果，據(jù)此宿主能夠?qū)Σ≡鸵嫔M(jìn)行區(qū)分。由此，TLR可能無法識別部分共生微生物，從而無法激活NF-κB通路，間接抑制了參與免疫反應(yīng)的T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化，進(jìn)而形成免疫耐受。

另有研究表明，腸上皮細(xì)胞表面的某些TLR激活后，會抑制IκB降解，進(jìn)而抑制NF-κB通路，間接抑制參與免疫反應(yīng)的T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化形成免疫耐受；而基底側(cè)的某些TLR激活則會促進(jìn)IκB降解，從而激活NF-κB通路，進(jìn)而促進(jìn)免疫應(yīng)答[1,31]。Jongdae等[32]通過對NF-κB的活化和cDNA的基因芯片分析，表明位于腸上皮細(xì)胞頂部及基底側(cè)的TLR9有不同的功能，對腸道的穩(wěn)態(tài)的維持具有重要作用。與之相對應(yīng)的，有研究認(rèn)為IEC表面缺少部分TLR，如TLR4等。Naik等[33]通過比較TLR2和TLR4在人外周血單個核細(xì)胞和人腸上皮細(xì)胞中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)TLR2在人外周血單個核細(xì)胞中的mRNA表達(dá)水平較高，同時也在人腸上皮細(xì)胞中表達(dá)；而TLR4則只在人外周血單個核細(xì)胞中表達(dá)。他們認(rèn)為TLR4的缺乏與腸上皮細(xì)胞對LPS的低反應(yīng)性有關(guān)。同時認(rèn)為盡管TLR2在腸上皮細(xì)胞中存在，但其僅在腸道中細(xì)菌細(xì)胞壁達(dá)到病理性高濃度時被激活。

4.4 PPAR-γ參與的免疫耐受機(jī)制

過氧化酶體(peroxisome)在機(jī)體內(nèi)可以起到去除分子氧和氫過氧化物的作用，并與糖脂、膽酸、膽固醇合成和脂肪酸氧化相關(guān)。脂肪酸樣的化學(xué)物質(zhì)可以刺激過氧化物酶體的增殖，被稱為過氧化酶體增殖劑(peroxisome proliferation，PP)。激活過氧化酶體增殖劑的受體就是PPARs，其在不同的物種中存在3種亞型，分別為PPAR-α、PPAR-β/δ和PPAR-γ[34]。PPAR-α調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖劑的基因轉(zhuǎn)錄和肝臟過氧化物酶增生；PPAR-β在骨骼肌和棕色脂肪中調(diào)控脂肪酸的代謝[35]。目前對PPAR-γ的研究最為廣泛，PPAR-γ主要在脂肪組織、巨噬細(xì)胞和大腸等中表達(dá)。PPAR-γ與其配體15-脫氧-Δ12，14-前列腺素J2(15d-PGJ2)的相互作用可以調(diào)控免疫反應(yīng)。研究表明PPAR-γ和15d-PGJ2的結(jié)合可以抑制LPS誘導(dǎo)活性蛋白-1(active protein-1，AP-1)、NF-κB、信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(signal transducer and activator of transcription 1，STAT1)等介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄通路。PPAR-γ與NF-κB間通過蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)的作用，抑制了NF-κB與炎癥因子基因啟動區(qū)的同源順式元件結(jié)合，抑制了NF-κB通路，間接抑制了參與免疫反應(yīng)的T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化，進(jìn)而形成免疫耐受[36]。Knethen等[37]的研究發(fā)現(xiàn)，15d-PGJ2與格列酮類能通過活化PPAR-γ從而抑制聚羥基脂肪酸酯(PHA)誘導(dǎo)的T細(xì)胞增殖及IL-2的基因表達(dá)，進(jìn)而抑制活化的T細(xì)胞與IL-2啟動子中同源順式元件相結(jié)合?；罨腜PAR-γ可通過一系列的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制促炎因子TNF-α、IL-1、IL-2和IL-6的生成，具有抗炎癥作用。Kelly等[38]的研究指出，多形擬桿菌可以觸發(fā)PPAR-γ與NF-κB轉(zhuǎn)錄復(fù)合體上的REL-A亞基相結(jié)合，形成一個復(fù)雜的從細(xì)胞核到細(xì)胞質(zhì)的運輸，從而抑制NF-κB激活的促炎因子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。賴長華等[39]的試驗結(jié)果顯示，LPS刺激引起斷奶仔豬IL-1、IL-6和TNF-α mRNA表達(dá)量增加，同時PPAR-γmRNA的表達(dá)量也明顯增加。這些最新的研究結(jié)果表明共生微生物能通過誘導(dǎo)活化PPAR-γ抑制NF-κB的活性并間接抑制參與免疫反應(yīng)的T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化，實現(xiàn)對共生微生物的免疫耐受。

4.5 共生微生物自身特性參與的免疫耐受機(jī)制

共生微生物與致病菌存在很大差異，首先大部分共生微生物不能表達(dá)黏附因子和侵入因子，因此不能侵入腸道黏液層，同時小腸蠕動時可以將共生微生物沖離腸道表面，使其不能黏附在腸上皮表面，破壞上皮屏障，從而削弱了共生微生物定居到腸壁的能力[40]。其次腸道黏液層由黏蛋白組成，黏蛋白中的結(jié)合位點可以和腸上皮細(xì)胞上的結(jié)合位點形成競爭，阻止微生物黏附到腸上皮，促使在黏液層中的微生物在腸蠕動時被清除[25]。致病菌可以分泌黏蛋白酶分解黏蛋白以破壞腸道黏液層，而部分共生微生物不僅不分解黏蛋白還可以促進(jìn)黏蛋白的分泌，增強(qiáng)腸上皮緊密連接的功能并且抑制某些致病菌的黏附。最后，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)內(nèi)毒素是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的主要組成成分，其本質(zhì)是LPS。LPS由o-特異性鏈、外核心、內(nèi)核心和類脂A構(gòu)成，類脂A是LPS的生物活性組分[41]。Golenbock等[41]的研究認(rèn)為，部分共生微生物具有五聚化類脂A(pentacylated lipid A)，而致病菌則是六聚化類脂A(hexacylated lipid A)，這可能是共生微生物只表現(xiàn)低的內(nèi)毒素毒性的原因，因此共生微生物不會引起劇烈的炎癥反應(yīng)。這些共生微生物的特性可以避免共生微生物與免疫細(xì)胞接觸，從而引起免疫耐受。

4.6 ALPI參與的免疫耐受機(jī)制

堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)是廣泛分布于機(jī)體肝臟、腸和胎盤等組織中經(jīng)由肝臟向膽外排出的一種酶。這種酶能通過催化作用去除核酸分子5′端的磷酸基團(tuán)，使DNA或RNA片段的5′-P端轉(zhuǎn)換成5′-OH[42]。它不是單一的酶，而是一組同工酶。ALP在牛、羊和小鼠等多種動物體內(nèi)同樣存在。ALPI是來自腸絨毛上皮與成纖維細(xì)胞的一種ALP。ALPI可以作用于革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁中LPS，去除LPS的磷酸基團(tuán)，從而達(dá)到抑制LPS引起的炎癥反應(yīng)的作用。Sayeda等[43]通過對有無添加牛小腸ALP的小鼠分別進(jìn)行鼠傷寒沙門氏菌和艱難梭菌的感染，發(fā)現(xiàn)添加了牛小腸ALP的小鼠與不添加牛小腸ALP的小鼠相比，其鼠傷寒沙門氏菌和艱難梭菌的定植明顯減少，抑制了炎癥反應(yīng)。ALPI可以降解共生微生物的抗原如LPS，避免這類抗原與免疫細(xì)胞接觸，從而引起免疫耐受。

4.7 Treg細(xì)胞參與的免疫耐受機(jī)制

Treg細(xì)胞即抑制性T細(xì)胞，由于其表達(dá)高水平的叉狀頭轉(zhuǎn)錄因子(FOXP3)，它又被稱為CD4+CD25+、CD4+CD25high或者CD4+CD25highFOXP3+T細(xì)胞等。對比其他輔助性T細(xì)胞，在腸道免疫系統(tǒng)中Treg細(xì)胞分化優(yōu)勢明顯，在免疫耐受中起重要作用。它主要調(diào)控抗原提呈細(xì)胞的功能，其中參與調(diào)節(jié)的有細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(CTLA-4)、CD39和淋巴細(xì)胞活化基因3(LAG-3)[4]。干擾Treg細(xì)胞會引發(fā)由Th1、Th2和Th17介導(dǎo)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、過敏性炎癥、炎癥性腸病和Ⅰ型糖尿病的產(chǎn)生。Qureshi等[44]的研究表明，CTLA-4含有2個配體(CD80和CD86)以及反應(yīng)受體CD28。Treg細(xì)胞通過和DC細(xì)胞表面的CD80、CD86結(jié)合，使CTLA-4經(jīng)胞吞作用從相對的細(xì)胞中捕獲2個配體，轉(zhuǎn)移后，這種共刺激的配體被表達(dá)CTLA-4的細(xì)胞降解移除，導(dǎo)致由CD28引起的T細(xì)胞活化通路受損，從而抑制T細(xì)胞的活化[44]。LAG-3則是一種由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞表達(dá)的CD4相關(guān)的跨膜蛋白，可以與主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ(MHC Ⅱ)結(jié)合。MHC Ⅱ由于丙烯腈的競爭發(fā)生交聯(lián)引發(fā)了由免疫受體酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM)介導(dǎo)的抑制性信號通路，包括IgG Fc段受體(FcγRγ)和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)介導(dǎo)的對蛋白酪氨酸磷酸酶-1(SHP-1)的補(bǔ)充，從而抑制了DC細(xì)胞的成熟和進(jìn)行免疫刺激作用的能力，并進(jìn)一步抑制了T細(xì)胞的活化[45]。此外，CD39，一種細(xì)胞表面相關(guān)的外核苷酸酶，可用于凈化Treg細(xì)胞使其具有較強(qiáng)的抑制功能。CD4+CD39+T細(xì)胞可以催化裂解三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)變?yōu)橄佘账?AMP)，然后進(jìn)一步裂解腺苷[46]。Treg細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL-10、TGF-β和IL-35等抑制性的細(xì)胞因子，他們可以抑制T細(xì)胞的功能從而導(dǎo)致免疫耐受的形成[3]。共生微生物可以促進(jìn)MLN和PP結(jié)中CD4+Foxp3+Treg細(xì)胞的增殖和功能發(fā)揮，導(dǎo)致機(jī)體對共生微生物的免疫耐受。例如，Young等[47]將CD4+VEGFR1high T細(xì)胞轉(zhuǎn)入RAG2基因敲除的小鼠，可以改善小鼠由于缺少淋巴細(xì)胞引起的炎癥性腸病。Bae等[48]的研究發(fā)現(xiàn)，黃芩黃素可以通過芳香烴受體誘導(dǎo)Treg細(xì)胞分化，上調(diào)Treg細(xì)胞相關(guān)因子的表達(dá)，增強(qiáng)腸道屏障功能從而改善食物過敏的癥狀，減少血清IgE和效應(yīng)T細(xì)胞的作用。綜上，共生微生物可能通過促進(jìn)Treg細(xì)胞的活化和功能發(fā)揮形成免疫耐受。

5 小 結(jié)

雖然本文從M?細(xì)胞、DC細(xì)胞、TLR、PPAR-γ、共生微生物自身特性、ALPI和Treg細(xì)胞參與的免疫耐受機(jī)制等多個方面綜述了現(xiàn)有腸道對共生微生物的免疫耐受機(jī)制，但腸道免疫系統(tǒng)是一個復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，腸道共生微生物種類和定植過程復(fù)雜，現(xiàn)有研究多為孤立的、單一角度的驗證。因此，系統(tǒng)生物學(xué)的發(fā)展，有望從整體出發(fā)，對免疫耐受給出更全面的解釋，為深入闡釋微生物與宿主互作提供支撐。同時，腸道對共生微生物的免疫耐受機(jī)制研究可以為反芻動物的科學(xué)飼養(yǎng)提供基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。當(dāng)前，反芻動物營養(yǎng)大力提倡促進(jìn)微生物蛋白的合成，由此可能引起腸道內(nèi)微生物區(qū)系的改變，從而引發(fā)腸道免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫反應(yīng)并引發(fā)炎癥。而腸道對共生微生物的免疫耐受機(jī)制研究可以為避免或抑制免疫反應(yīng)的產(chǎn)生提供策略。此外，高精料添加引起的瘤胃酸中毒已成為反芻動物飼養(yǎng)的關(guān)鍵問題。高精料添加影響消化道微生物區(qū)系組成，而腸道對共生微生物的免疫耐受機(jī)制研究可以為選擇性地改善反芻動物瘤胃微生物的組成提供策略，使得在不影響動物正常消化代謝的情況下緩解瘤胃酸中毒，并達(dá)到不引發(fā)炎癥等疾病的目的。

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*Corresponding author, professor, E-mail: jiakunwang@zju.edu.cn

(責(zé)任編輯 武海龍)

Intestinal Immune Tolerance Mechanism of Symbiotic Microorganisms

LE Jiaqing WANG Jiakun*
(InstituteofDairyScience,ZhejiangUniversity,Hangzhou310058,China)

There are millions of microorganisms in the intestine of animals. These symbiotic microorganisms can assist digestion and metabolism of organisms and maintain intestinal stability. However, the microorganisms and their metabolites can also serve as an antigen affect the normal function of the intestine. Under normal circumstances, the intestinal immune system can accurately identify symbiotic microorganisms and their metabolites to make immune tolerance and maintain the stability of the internal environment. On the other hand, it avoids reaction to harmless antigens caused by the waste of immune resources. Immune tolerance has been widely used in clinical medicine to reduce the occurrence of rejection after organ transplantation and decrease uterine immune rejection of the fetus. However, there is little report on how to use the immune tolerance mechanism to reduce the rumen acidosis of ruminants and improve the synthesis and utilization efficiency of ruminal microbial protein, and to improve the feeding regulations of probiotics. Therefore, this review describes the general concepts and applications of immune tolerance, the composition and function of the intestinal immune system, the immunogenicity of intestinal symbiotic microorganisms and the mechanisms of intestinal immune tolerance.[ChineseJournalofAnimalNutrition, 2017, 29(5)：1489-1497]

intestinal symbiotic microorganisms; intestinal immune system; intestinal immune tolerance; mechanism

10.3969/j.issn.1006-267x.2017.05.006

2016-11-04

中央高校基本科研業(yè)務(wù)費專項資金資助(2015FZA6016)

樂佳清(1992—)，女，浙江嘉興人，碩士研究生，從事反芻動物營養(yǎng)研究。E-mail： 945841362@qq.com

*通信作者:王佳堃，教授，博士生導(dǎo)師，E-mail： jiakunwang@zju.edu.cn

S811.2

A

1006-267X(2017)05-1489-09