塑料輸液包裝材料中抗氧劑降解產物對藥液的遷移研究

方旻 林曉娟 周建棟 謝新藝 廣東省醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗所 （廣州 510663）

塑料輸液包裝材料中抗氧劑降解產物對藥液的遷移研究

方旻 林曉娟 周建棟 謝新藝 廣東省醫(yī)療器械質量監(jiān)督檢驗所 （廣州 510663）

本文建立了液相色譜法測定抗氧劑168的降解產物2,4-二叔丁基苯酚、抗氧劑1010和1076的降解產物3,5-二叔丁基-4-羥基苯丙酸的含量，并以復方氨基酸注射液（18AA-II）作為模擬提取藥液，檢測了這兩種降解產物在藥液中的提取情況。

輸液包裝 抗氧劑 測定 2,4-二叔丁基苯酚 3,5-二叔丁基-4-羥基苯丙酸

方旻，材料學碩士，工程師，從事藥品包裝材料檢驗工作。

抗氧劑是指一些能夠抑制或者延緩高聚物和其他有機化合物在空氣中熱氧化的有機化合物[1]。用于輸液包裝的高分子材料為了防止熱氧化降解反應，常加入抗氧劑來保持高分子材料的優(yōu)良性能，延長使用壽命[2]。

目前我國用于三層共擠輸液用膜、五層共擠輸液用膜、聚丙烯用組合蓋內蓋、聚丙烯接口等輸液材料中的抗氧劑，大多為酚類抗氧劑及亞磷酸類抗氧劑，其中使用最為廣泛的有：亞磷酸三（2，4-二叔丁基苯基）酯（以下簡稱抗氧劑168）、四-[β-（3，5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸]季戊四醇酯（以下簡稱抗氧劑1010）、β-（3，5-二叔丁基-4-羥基苯基）丙酸正十八碳醇酯（以下簡稱抗氧劑1076）等。其中部分抗氧劑為酯類結構，在某些情況下會水解為相應的酸和醇。由于輸液包裝材料與藥液直接接觸，包材中助劑及助劑的降解物有可能遷移到藥液中引發(fā)安全性風險。目前大部分的標準或文獻著重介紹抗氧劑的遷移量檢測方法[3][4][5]，但對于抗氧劑降解物的檢測方法卻較少[6]。本文介紹了一種同時檢測抗氧劑168的降解產物2,4-二叔丁基苯酚、抗氧劑1010和1076的降解產物3,5-二叔丁基-4-羥基苯丙酸的含量測定方法。

1.儀器與試劑樣品

LC-20A高效液相色譜儀（日本島津公司），3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸，98%，CAS:20170-32-5，lot：10179916，Alfa Aesar，2,4-二叔丁基苯酚，97%，CAS：96-76-4，lot： A0296619，賽默飛世爾科技（中國）有限公司

試驗的樣品為三層共擠輸液用袋、塑料輸液容器用聚丙烯接口和塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋內蓋

2.方法

2.1 色譜條件

色譜柱ZORBAX Eclipse XDB-C18，5μm，4.6mm×150mm；流動相：甲醇：10mmol/L醋酸銨溶液=70:30；流速：1.5ml/min；波長：210nm；進樣量：20μl

2.2 供試液制備

2.2.1 對照液A制備

精密稱取3,5-二叔丁基-4-羥基苯丙酸和2,4-二叔丁基苯酚各20mg置于100ml的容量瓶中，甲醇定容，作為對照儲備液。精密移取5ml儲備液于10ml容量瓶中，用混合液定容，作為對照液A。2.2.2提取液的制備

將三層共擠輸液用袋清洗干凈，切成0.5 cm×2 cm條狀，放入密閉玻璃容器中，按6 cm2/ ml比例加入適量復方氨基酸注射液（18AA-II），分別將塑料輸液容器用聚丙烯接口和塑料輸液容器用聚丙烯組合蓋內蓋清洗干凈，切成適宜小塊后，放入密閉玻璃容器中，按0.2 g/ml比例加入適量復方氨基酸注射液（18AA-II），向玻璃瓶內吹送氮氣進行氮氣置換。密封，置高壓蒸汽滅菌器中，121?C加熱1小時，放冷至室溫倒出液體作為提取液。取5ml上述提取液置于10ml容量瓶中，加入甲醇定容，搖勻，用0.45μm濾膜過濾后作為供試液。

2.3 專屬性試驗

取對照液A在上述色譜條件下進行測定，3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸的保留時間為3.4min，分離度為2.339，理論塔板數為1324，2,4-二叔丁基苯酚的保留時間為17.4min，分離度為2.151，理論塔板數為10221。

2.4 線性試驗

將3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸儲備液稀釋至108.5、54.2、27.1、13.6、6.8、3.5μgml，2,4-二叔丁基苯酚儲備液稀釋至129.0、64.5、32.2、16.1、8.1、3.7μg/ml濃度，在上述色譜條件下進行測定，每個濃度測3次，取平均值。3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸的線性方程為Y=5.804 ×104X+7.089×104（R2=0.9996）；2,4-二 叔 丁基苯酚的線性方程為Y=4.217×104X–1.067×104（R2=0.9994）。試驗表明，3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸在3.5～108.5μg/ml范圍內線性良好；2,4-二叔丁基苯酚在3.7～129.0μg/ml范圍內線性良好。

2.5 精密度和穩(wěn)定性試驗

圖1. 對照液A色譜圖

將3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸儲備液稀釋至27.1、13.6、6.8μg/ml，分別進樣20μl，注入液相色譜儀，每個濃度連續(xù)進樣3針，記錄色譜圖，相應峰面積的相對標準偏差值（RSD）分別為3.82%、0.10%、0.31%。將2,4-二叔丁基苯酚儲備液稀釋至32.2、16.1、8.1μg/ml，分別進樣20μl，注入液相色譜儀，每個濃度連續(xù)進樣3針，記錄色譜圖，相應峰面積的相對標準偏差值（RSD）分別為0.14%、0.09%、0.71%。精密度結果良好。

表1 . 回收率試驗結果1 0 . 2 9 6 . 8 % 0 . 1 1 % 2 0 . 4 1 0 0 . 5 % 0 . 0 4 % 4 0 . 8 1 0 2 . 5 % 0 . 1 8 % n = 3名稱 加標對照液濃度( μ g / m l ) 平均回收率 R S D 3 , 5 -二叔丁基-4 -羥基苯基丙酸1 0 . 3 9 7 . 4 % 0 . 3 9 % 2 0 . 6 1 0 0 . 2 % 0 . 1 7 % 4 1 . 2 1 0 1 . 7 % 0 . 2 1 % 2 , 4 -二叔丁基苯酚

將3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸和2,4-二叔丁基苯酚對照儲備液稀釋成120μg/ml濃度，分別精密吸取20μl，注入液相色譜儀，在0～7h記錄色譜圖，相應每種物質的峰面積RSD值（n=14）分別為0.34%和0.15%。7小時穩(wěn)定性良好。

2.6 最低檢測限試驗

分別稱取3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸和2,4-二叔丁基苯酚適量，用甲醇溶解稀釋，定容，逐步稀釋。3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸的儀器檢測限為1.2ug/ml，此濃度的信噪比為14，十次連續(xù)進樣的峰面積RSD為17.9%；2,4-二叔丁基苯酚的儀器檢測限為1.2ug/ml，此濃度的信噪比為6，十次連續(xù)進樣的峰面積RSD為2.5%。

2.7 最低定量限試驗

以線性最低點為方法定量限，3,5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸的儀器定量限為3.5ug/ml，此濃度的信噪比為53，十次連續(xù)進樣的峰面積RSD為5.5%。2,4-二叔丁基苯酚的儀器定量限為3.7ug/ ml，此濃度的信噪比為18，十次連續(xù)進樣的峰面積RSD為0.8%。

2.8 回收率試驗

取2，4-二叔丁基苯酚51.5mg及3，5-二叔丁基-4-羥基苯基丙酸51.0mg置于100ml容量瓶中，甲醇定容，搖勻作為對照液B。取5ml復方氨基酸注射液（18AA-II）置于10ml容量瓶中，分別加入200ul、400ul、800ul對照液B于氨基酸注射液中，加入甲醇定容，搖勻，用0.45μm濾膜過濾后作為回收率樣品。HPLC測定，計算回收率?；厥章示?5%～105%，回收率數據良好（見表1）。

3.結果與討論

本研究建立了液相色譜法測定抗氧劑168的降解產物2,4-二叔丁基苯酚、抗氧劑1010和1076的降解產物3,5-二叔丁基-4-羥基苯丙酸在復方氨基酸注射液（18AA-II）中的含量。該法準確度高、線性關系及回收率較好。本次試驗的3種塑料輸液包裝組件的復方氨基酸注射液（18AAII）提取液中，均未檢出2,4-二叔丁基苯酚和3,5-二叔丁基-4-羥基苯丙酸。

[1] 劉慧杰、梁博、鞠猛. 聚丙烯抗氧劑的作用機理及發(fā)展趨勢[J]. 遼寧化工, 2008,37(10):688-691.

[2] 馬少波、鄭亞蘭、吳曉妮、王坤. 塑料抗氧劑的研究和發(fā)展趨勢[J]. 塑料科技, 2015,43(1):100-103.

[3] 張磊. 0.9%氯化鈉注射液中兩種酯類阻氧劑的測定[J]. 安徽醫(yī)藥, 2011,15(12):1514-1516.

[4] 張磊、黃葆華. 5%葡萄糖注射液中外源性抗氧劑的測定[J]. 安徽醫(yī)藥, 2010,14(12):1400-1402.

[5] 謝新藝、方旻、黃梓為. 液相色譜法測定一次性使用聚烯烴輸液器中抗氧劑在紫杉醇注射液中的溶出[J]. 中國醫(yī)療器械信息, 2015,21(3):56-58.

[6] 林黃靜、吳瑩、張毅蘭. 三層共擠膜輸液袋中抗氧劑168降解產物DBP的提取和測定[J]. 中國醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2015,45(7):677-680.

Investigation of the Degradation Product of Antioxidant Released from Plastic Infusion Package

FANG Min LIN Xiao-juan ZHOU Jian-dong XIE Xin-yi Guangdong Medical Instruments Quality Surveillance and Inspection Institute (Guangzhou 510663)

A HPLC method was established for the determination of 2,4-di-tert-butylphenol and 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl) propionic acid which are degradation products of antioxidants. Compound amino acid injection(18AA-II) was used to be the extract solution. The migration of 2,4-di-tert-butylphenol and 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionic acid was studied.

infusion package, antioxidant, determination, 2,4-di-tert-butylphenol, 3-(3,5-Di-tert-butyl-4-hydroxyphenyl)propionic acid

1006-6586(2017)01-0050-03

R318.08

A

2016-11-09