前列地爾聯(lián)合補陽還五湯治療門靜脈血栓癥的療效觀察*

王忠成 顧爾莉 王世蓬 陳鳴鳴 施亞軍 張建榮 蔡曉娟 朱 敏

（江蘇省南通市第三人民醫(yī)院，江蘇 南通 226006）

前列地爾聯(lián)合補陽還五湯治療門靜脈血栓癥的療效觀察*

王忠成 顧爾莉 王世蓬 陳鳴鳴 施亞軍 張建榮 蔡曉娟 朱 敏

（江蘇省南通市第三人民醫(yī)院，江蘇 南通 226006）

目的 觀察前列地爾聯(lián)合中藥補陽還五湯治療肝硬化伴門靜脈血栓形成的療效。方法 將32例患者隨機分為治療組15例，常規(guī)治療外加用前列地爾10 μg/d靜滴以及中藥協(xié)定方補陽還五湯，對照組17例僅予以常規(guī)治療，療程1月，觀察治療前后血小板計數(shù)（PLT）、凝血酶原時間（PT）、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）、D-二聚體（DDT）以及門脈血栓Yerdel的分級等指標(biāo)。結(jié)果 治療組治療后有5例出現(xiàn)血栓程度及范圍的改善，對照組僅有1例出現(xiàn)了血栓改善。與對照組比較，治療組治療后血小板計數(shù)降低 （P＜0.05），對照組治療前后血小板計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），兩組治療后血小板計數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療前后PT、INR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后治療組ATⅢ升高，與治療前比較以及與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），對照組治療前后ATⅢ比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。兩組患者治療前DDT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后治療組DDT降低，與治療前比較以及與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 前列地爾聯(lián)合中藥補陽還五湯是一種安全有效的防治門靜脈血栓形成的方案，對體內(nèi)凝血、抗凝等指標(biāo)有一定的影響，可以為肝硬化門靜脈血栓的防治提供一種新的選擇。

前列地爾 補陽還五湯 肝硬化 門靜脈血栓 血小板 抗凝血酶Ⅲ

門靜脈血栓是肝病發(fā)展進(jìn)程中具有里程碑意義的事件，它的出現(xiàn)導(dǎo)致肝病疾病的進(jìn)展及惡化，為肝硬化患者帶來較差的臨床結(jié)局，并影響肝移植的潛在不可操作性，甚至引起如急性腸缺血等災(zāi)難性事件發(fā)生［1］。目前關(guān)于肝硬化門靜脈血栓的發(fā)病機制主要有：凝血功能紊亂，門脈血流緩慢、淤滯，血管內(nèi)皮的損傷［2-3］。門靜脈血栓的防治措施主要為抗凝、溶栓、介入［4］，但抗凝及溶栓有一定的時效性，同時也會帶來出血的風(fēng)險，在利弊、時機、適應(yīng)癥、出凝血監(jiān)測等方面國內(nèi)外仍存在不少爭議［1］，因此尋找安全、合適、有效的防治血栓方案非常重要。為此，我們采用前列地爾聯(lián)合中藥補陽還五湯治療門靜脈血栓，臨床療效可?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 自2013年6月至2016年3月在南通市第三人民醫(yī)院肝病科住院的肝硬化伴門靜脈血栓患者，肝硬化診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中華醫(yī)學(xué)會2015年慢性乙型肝炎診治指南［5］，門靜脈血栓診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國肝病學(xué)會關(guān)于門靜脈血栓診斷推薦意見［6］。入組前均經(jīng)B超或CT、MRI等影像學(xué)證實存在門靜脈血栓，根據(jù)入院時間順序隨機分為兩組，治療組15例，男性13例，女性2例；年齡39～63歲，平均年齡（51.50±6.90）歲；肝硬化病程（7.31±5.57）年；其中脾切除病史5例。對照組17例，男性10例，女性7例；年齡25～74歲，平均年齡（53.80±12.90）歲；肝硬化病程（7.27±5.72）年；其中脾切除病史9例。兩組患者在年齡、肝硬化病程、肝功能、血常規(guī)等基線資料方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），治療前門靜脈內(nèi)徑、脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈血流速度方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）。

1.2 治療方法 患者入院后次日清晨空腹采集靜脈血，分別檢測血常規(guī)、肝功能、凝血象等基線指標(biāo)及行腹B超檢查等。兩組患者均常規(guī)給予保肝、利尿、支持治療（還原型谷胱甘肽、水飛薊賓膠囊、呋塞米、螺內(nèi)酯、甘草酸制劑），禁止使用活血藥、止血藥物及降門脈壓力藥物，治療組此礎(chǔ)上給予前列地爾10 μg/d靜脈點滴并予以中藥補陽還五湯協(xié)定方（黃芪30 g，赤芍15 g，川芎9 g，當(dāng)歸30 g，地龍10 g，紅花30 g，桃仁10 g，仙鶴草15 g，炒白術(shù)15 g）煎劑，每日1劑，分2次服用。對照組予以常規(guī)保肝、利尿、支持治療，療程1個月，治療前后行B超、肝腎功能、血常規(guī)、凝血象等檢查。

1.3 觀測指標(biāo) 所有患者于治療前1 d及治療后行B超、肝腎功能、血常規(guī)、凝血象等檢查。觀察治療前后血小板計數(shù)、肝功能、凝血功能、門脈血栓程度，門靜脈血流速度，門靜脈及脾靜脈內(nèi)徑、門靜脈血流量等指標(biāo)的變化，根據(jù)公式Q（mL/min）=πR2×V×60計算門靜脈血流量［7-8］，肝功能采用采用OLYMPUS全自動生化儀及其配套試劑檢測；凝血功能檢測采用日本積水DADE BEHRING試劑，方法為凝固法、免疫比濁法、發(fā)射底物法，B超采用LOGIQ7。PVT分級標(biāo)準(zhǔn)采用Yerdel的分級方法［9］：Ⅰ級為堵塞的管腔小于門靜脈管腔的50%，有或沒有侵及腸系膜上靜脈；Ⅱ級為門靜脈阻塞程度大于50%，有或沒有向腸系膜上靜脈延伸；Ⅲ級為門靜脈及近端腸系膜上靜脈完全阻塞，而遠(yuǎn)端腸系膜上靜脈尚通暢；Ⅳ級為門靜脈及腸系膜上靜脈完全阻塞。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 應(yīng)用SPSS16.0統(tǒng)計軟件分析。結(jié)果以（±s）表示，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后門脈血栓Yerdel分級情況比較

見表1。治療組治療前Yerdel分級Ⅰ級10例，Ⅱ級3例，Ⅲ級2例，IV級0例，治療后Ⅰ級12例，Ⅱ級1例，Ⅲ級1例，Ⅳ級0例，治療后有5例出現(xiàn)血栓程度及范圍的改善，其中1例由Ⅲ級降為1級，有3例由Ⅱ級改善為Ⅰ級，有1例Ⅰ級患者治療后血栓消失，對照組僅有1例出現(xiàn)了自發(fā)性的血栓改善，由Ⅱ級改善為Ⅰ級。

表1 兩組治療前后門脈血栓Yerdel分級情況比較（n）

2.2 兩組患者PLT、凝血功能（PT、INR、ATⅢ、DDT）比較 見表2。兩組患者治療前血小板計數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療組治療后血小板計數(shù)較治療前降低（P＜0.05），對照組治療前后PLT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組治療后血小板計數(shù)差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療組組內(nèi)治療前后、對照組組內(nèi)治療前后PT、INR比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前ATⅢ比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后治療組ATⅢ升高，與治療前比較以及與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組治療前后ATⅢ比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者治療前DDT比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05），治療后治療組DDT降低，與治療前比較以及與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組治療后DDT也有降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討 論

PVT是肝硬化脾切除及斷流術(shù)后比較常見的并發(fā)癥，其發(fā)病率隨著肝硬化病程進(jìn)展而升高，在代償期肝硬化其患病率約為0.6%～16%［10-11］，在肝移植候選人群中約為8%～25%［12］。有研究認(rèn)為，肝硬化時肝臟合成蛋白質(zhì)功能低下，一些凝血因子如抗凝血酶、蛋白C等合成減少，體內(nèi)處于高凝狀態(tài)，易于形成血栓［13］。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，門靜脈高壓時門脈血流緩慢，血流瘀滯，加之感染、手術(shù)損傷等原因，導(dǎo)致門脈及分支血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血流動力學(xué)改變，促凝/抗凝平衡被打亂，紅細(xì)胞、血小板易于積聚，加重血栓形成。

表2 兩組患者PLT、凝血功能（PT、INR、ATⅢ、DDT）比較（±s）

表2 兩組患者PLT、凝血功能（PT、INR、ATⅢ、DDT）比較（±s）

與對照組比較，△P＜0.05。

組 別 時間 血小板計數(shù)（109/L）凝血酶原時間PT（秒） INR ATⅢ（%） DDT（mg/L）治療組 治療前（n=15）治療后對照組 治療前153.6±180.09 14.59±1.81 1.24±0.15 86.87±67.92△14.49±1.74 1.24±0.13 147.5±106.05 14.77±2.16 1.27±0.18 75.59±17.73 65.20±102.16 93.50±29.07*21.55±54.04*73.96±23.07 369.79±675.08（n=17）治療后162.12±125.94 14.95±1.89 1.27±0.1668.89±23.58 343.89±623.46

血小板產(chǎn)生的TX2與血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的前列腺素（PGI2）之間的動態(tài)平衡對于機體微循環(huán)具有重要的影響。前列地爾是前列腺素E的脂微球載體制劑，較PGE1更具靶向性、持續(xù)性和高效性［14］，文獻(xiàn)報道，其具有較強的抗血小板聚集以及舒張血管的作用，而TX2則與之相反［15］。前列地爾作用機制主要是通過與特定的G蛋白偶聯(lián)受體作用，增加血漿腺苷的含量，后者促進(jìn)血管擴張，降低白細(xì)胞炎性激活，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制血小板聚集，改善血管血流動力學(xué)指標(biāo)，增加組織供氧量［16-18］。

肝硬化門靜脈血栓的中醫(yī)病機歸納為肝病日久，正氣已虛，加之手術(shù)金刃損傷，使肝失條達(dá)，肝郁不能行血，血液瘀滯不暢，血絡(luò)不通。補陽還五湯出自清代王清任的《醫(yī)林改錯》一書，由黃芪、當(dāng)歸尾、赤芍、川芎、桃仁、地龍、紅花7味藥組成，方中重用黃芪補氣，配伍活血化瘀藥，功在補氣、活血、通絡(luò)，主治氣虛血瘀之中風(fēng)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)臨床廣泛用于治療或預(yù)防缺血性心腦血管病及血栓栓塞性疾病。在活血化瘀方中，補陽還五湯是目前治療中風(fēng)等血栓性疾病應(yīng)用頻率最高的方劑。藥理研究認(rèn)為補陽還五湯能保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，改善血流動力學(xué)及血液流變學(xué)指標(biāo)，抗血小板聚集，調(diào)節(jié)機體抗凝及纖溶系統(tǒng)的平衡，從而達(dá)到消瘀、抗凝、溶栓的目的［19-20］。

本研究結(jié)果表明，前列地爾聯(lián)合補陽還五湯治療后，1例患者門靜脈血栓消失 （考慮血栓溶解），4例患者出現(xiàn)了門靜脈血栓不同程度或范圍的改善，治療組治療后患者的血小板計數(shù)下降，ATⅢ升高，DDT下降，上述指標(biāo)與對照組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，治療組組內(nèi)治療前后比較差異也有統(tǒng)計學(xué)意義。ATⅢ是體內(nèi)重要的天然抗凝蛋白，是凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα等含絲氨酸的蛋白酶的抑制劑。它與凝血酶通過精氨酸-絲氨酸肽鍵相結(jié)合。形成ATⅢ凝血酶復(fù)合物而使酶滅活，從而發(fā)揮抗凝作用。D二聚體主要反映纖維蛋白溶解功能，增高或陽性見于繼發(fā)性纖維蛋白溶解功能亢進(jìn)，如高凝狀態(tài)、彌散性血管內(nèi)凝血、溶栓治療等。D-二聚體可作為血栓性疾病溶栓治療的特異性監(jiān)測指標(biāo)。在血栓溶栓早期D-二聚體含量在短期內(nèi)明顯上升，而后逐漸下降，提示治療有效。前列地爾聯(lián)合中藥補陽還五湯能抑制血小板聚集，升高抗凝血酶Ⅲ的含量，降低血漿D二聚體的含量，能改善肝硬化門靜脈血栓的程度及范圍，治療過程中，對PT及INR無顯著影響，治療過程中無一例出血現(xiàn)象，僅在前列地爾輸注過程中出現(xiàn)輕微的靜脈炎，提示此中西醫(yī)結(jié)合方案是安全的、有效的，可作為抗凝及溶栓治療之外的另一種選擇，推測其抗血栓作用的原理可能與其影響機體凝血功能有關(guān)。進(jìn)一步的研究可擴大樣本量，圍繞其影響機體抗凝血的機理方面開展。

［1］ Damian J Harding，M Thamara PR Perera，et al.Portal vein thrombosis in cirrhosis：Controversies and latest developments［J］.World J Gastroenterol.，2015，21（22）：6769-6784.

［2］ Shah V.Molecular mechanisms of increased intrahepatic resistance in portal hypertension［J］.J Clin Gastroenterol，2007，41（3）：S259-S261.

［3］ Monroe DM，Hoffman M.The coagulation cascade in cirrhosis［J］.Clin Liver Dis，2009，13：1-9.

［4］ Chawla YK，Bodh V.Portal Vein Thrombosis［J］.J Clin Exp Hepatol，2015，5（1）：22-40.

［5］ 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）［J］.中國肝臟病雜志：電子版，2015，9（3）：1-18.

［6］ DeLeve LD，Valla DC.Vascular disorders of the liver［J］. Hepatology，2009，49：1729-1764.

［7］ 杜瑞清，馬春華.乙型肝炎病毒感染者門靜脈及脾靜脈血流量與肝臟組織學(xué)變化的關(guān)系［J］.中國介入影像與治療學(xué)，2008，5（5）：374-377.

［8］ 賈艷杰，黃健源.檢測肝動脈、門靜脈血流量對原發(fā)性肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的診斷價值［J］.廣西醫(yī)學(xué)，2011，33（3）：291-293.

［9］ Yerdel MA1，Gunson B，Mirza D，et al.Portal vein thrombosis inadultsundergoinglivertransplantation：riskfactors，screening，management，and outcome［J］.Transplantation，2000，69（9）：1873-1881.

［10］Okuda K，Ohnishi K，Kimura K，et al.Incidence of portal vein thrombosis in liver cirrhosis.An angiographic study in 708 patients［J］.Gastroenterology，1985，89（2）：279-286.

［11］Amitrano L，Guardascione MA，Brancaccio V，et al.Risk factors and clinical presentation of portal vein thrombosis in patients with liver cirrhosis［J］.Journal of hepatology，2004，40（5）：736-741.

［12］Tsochatzis EA，Senzolo M，Germani G，et al.Systematic review：portal vein thrombosis in cirrhosis［J］.Alimentary phar-macology&therapeutics，2010，31（3）：366-374.

［13］Olson MM，Ilada BP，Apelgren NK.Portal vein thrombosis［J］. Surgical endoscopy and other interventional techniques，2003，17（8）：1322.

［14］賈紅燕，李輝宇，趙浩亮.前列地爾注射液對犬肝臟缺血再灌注損傷的保護(hù)作用［J］.山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，41（1）：8-10.

［15］楊揚，蔡常潔，陸敏強，等.前列地爾對移植肝臟血流的影響［J］.中華器官移植雜志，2004，25（1）：10-12.

［16］Acciavatti A，Laghi Pasini F，Capecchi PL，et al.Effects of alprostadil on blood rheology and nucleoside metabolism in patients affected with lower limb chronic ischaemia［J］.Clinical hemorheology and microcirculation，2001，24（1）：49-57.

［17］ Koshitani T，Kodama T，Sato H，et al.A synthetic prostaglandin E1 analog，alprostadil alfadex，relaxes sphincter of Oddi in humans［J］.Digestive diseases and sciences，2002，47（1）：152-156.

［18］Hsieh CC，Hsieh SC，Chiu JH，et al.Protective effects of N-acetylcysteine and a prostaglandin E1 analog，alprostadil，against hepatic ischemia：reperfusion injury in rats［J］.Journal oftraditionalandcomplementarymedicine，2014，4（1）：64-71.

［19］歐明娥，唐利文，鄧常清.補陽還五湯有效組分對血管內(nèi)皮細(xì)胞抗血栓功能及蛋白激酶C的影響［J］.中草藥，2008，39（10）：1514-1520.

［20］姚暉，張繼平.補陽還五湯抗血栓實驗研究進(jìn)展［J］.中國中醫(yī)藥信息雜志，2006，13（5）：95-97.

Effect of Alprostadil Combined with Traditional Chinese Medicine Buyang Huanwu Decoction in theTreatment on Liver Cirrhosis with Portal Vein Thrombosis

WANG Zhongcheng，GU Erli，WANG Shipeng，et al.The Third Hospital of Nantong，Jiangsu，Nantong 226006，China.

Objective：To observe the effect of Alprostadil combined with traditional Chinese medicine Buyang huanwu decoction in the treatment on liver cirrhosis with portal vein thrombosis.Methods：32 cases with liver cirrhosis in PVT patients were selected as object，and divided into the treatment group（15 cases）and the control group（17 cases）.The tent group received routine treatment plus intravenous infusion of alprostadil 10 μg/d combined with traditional Chinese medicine Buyang huanwu decoction.The control group only received routine treatment.The treatment lasted for one month.Before and after treatment，Platelet count（PLT），prothrombin time（PT），international normalized ratio（INR），antithrombin III（ATIII），D-Dimer（DDT）and Yerdel grading of portal vein thrombosis and other indicators were observed.Results：There were 5 cases getting an improvement in Yerdel grading，but there was only 1 case in the control group.Compared with the control group，the platelet count decreased in the treatment group（P＜0.05）.The platelet count in the control group before and after treatment showed no statistical significance.There was significant difference in platelet count after treatment between the two groups（P＜0.05）.But there was no statistically significance in PT and INR between the two groups.After treatment，ATⅢincreased in the treatment group，compared with before treatment and compared with the control group，and the differences were statistically significant（P＜0.05）.However，compared with the ATⅢlever before and after treatment in the control group，the difference was not statistically significant.There was no significant difference in DDT before treatment between the two groups.After treatment，DDT decreased in the treatment group.Compared with before treatment and compared with the control group，the differences were statistically significant（P＜0.05）.Conclusion：Alprostadil combined with traditional Chinese medicine Buyang huanwu decoction is a safe and effective measure which has certain influence on the coagulation，anticoagulation and other indicators，and can provide a new choice for the prevention and the treatment of portal vein thrombosis in patients with cirrhosis.

Alprostadil；Buyanghuanwudecoction；Livercirrhosis；Portalveinthrombosis；Platelet；AntithrombinⅢ

R575.2+1

B

1004-745X（2017）02-0311-04

10.3969/j.issn.1004-745X.2017.02.041

2016-06-25）

江蘇省中醫(yī)藥局資助項目（LZ13167）；江蘇省南通市科技局資助項目（HS2013047）