生長(zhǎng)分化因子-15在垂體腺瘤中的表達(dá)及意義

劉 明, 許崢嶸, 劉熙鵬, 張志英, 張秀峰, 曹 兵

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院, 1.神經(jīng)外科; 2.內(nèi)分泌科, 河北 張家口, 075000)

生長(zhǎng)分化因子-15在垂體腺瘤中的表達(dá)及意義

劉 明1, 許崢嶸2, 劉熙鵬1, 張志英2, 張秀峰1, 曹 兵1

(河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院, 1.神經(jīng)外科; 2.內(nèi)分泌科, 河北 張家口, 075000)

目的 探討生長(zhǎng)分化因子(GDF)-15在垂體腺瘤中的表達(dá)及意義。方法 選擇100例垂體腺瘤患者組織標(biāo)本，根據(jù)是否具有侵襲性分為侵襲性垂體腺瘤63例和非垂體腺瘤37例，并選擇同期在本院接受體檢的健康人員50例作為對(duì)照組。比較各組受試者GDF-15的表達(dá)，并分析GDF-15和垂體腺瘤侵襲性的相關(guān)性。結(jié)果 泌乳素垂體腺瘤與生長(zhǎng)激素垂體腺瘤患者GDF-15均顯著高于無功能性垂體腺瘤患者(P<0.50); 侵襲性垂體腺瘤患者GDF-15水平顯著高于非侵襲性組及對(duì)照組(P<0.05); GDF-15和侵襲性垂體腺瘤呈正相關(guān)(r=0.328,P=0.001)。結(jié)論 在垂體腺瘤患者中, GDF-15的表達(dá)較高，且GDF-15水平和垂體瘤侵襲性存在相關(guān)性。

生長(zhǎng)分化因子-15; 垂體腺瘤; 侵襲性

垂體腺瘤主要分為侵襲性垂體腺瘤及非侵襲性垂體腺瘤。侵襲性垂體腺瘤具有高侵襲、易復(fù)發(fā)、高增殖的特點(diǎn)，臨床治愈率低，預(yù)后不佳[1]。生長(zhǎng)分化因子-15(GDF)是一種新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF)超家族成員，其具有抑制腫瘤活性及誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的效果[2-3]。在胃癌、乳腺癌中, GDF-15表達(dá)較低，但在子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、甲狀腺乳頭狀癌中, GDF-15有具有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、增加腫瘤侵襲力的作用[4-5]。本研究對(duì)垂體腺瘤患者中GDF-15的表達(dá)進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年4月—2016年4月河北北方學(xué)院附屬第一醫(yī)院行手術(shù)切除的100例垂體腺瘤患者組織標(biāo)本，其中9例無功能性垂體腺瘤, 58例泌乳素垂體腺瘤, 33例生長(zhǎng)激素垂體腺瘤。所有患者在手術(shù)前均未進(jìn)行放化療且行核磁共振(MRI)檢測(cè)、激素水平檢測(cè)。侵襲性垂體腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]: ① 腫瘤直徑>2 cm, 經(jīng)過影像學(xué)結(jié)果顯示腫瘤侵犯海綿竇、對(duì)鞍底硬膜及骨質(zhì)存在破壞，侵蝕斜坡以及碟竇; ② 在手術(shù)中觀察垂體腺瘤和海綿竇存在粘連，或海綿竇內(nèi)側(cè)呈粗糙狀，腫瘤的分界不清晰; ③ 通過對(duì)術(shù)中所切除的腦硬膜等病理組織的觀察，證實(shí)已被腫瘤細(xì)胞所浸潤; ④ 腫瘤呈多方向生長(zhǎng)，對(duì)前床突、鞍背、鞍結(jié)節(jié)、后床突有明顯破壞，侵犯視神經(jīng)，侵入第3腦室; ⑤ 腫瘤組織往鞍旁生長(zhǎng)，范圍超過頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇段以及床突上段血管管徑的外切連線，或腫瘤將海綿竇段頸內(nèi)動(dòng)脈完全包繞。以上標(biāo)準(zhǔn)符合1項(xiàng)則可判定為侵襲性垂體腺瘤。根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果判定, 63例侵襲性垂體腺瘤, 37例非垂體腺瘤。另選擇同期在本院接受體檢的健康人員50例作為對(duì)照組。3組受試者在性別、年齡、BMI、血壓水平上無顯著差異(P>0.05), 具有可比性，見表1。

表1 3組受試者一般資料比較

1.2 方法

采集受試者清晨空腹靜脈血3～4 mL, 以4 000 r/min的速度離心20 min后，分離血清，置于冷凍室內(nèi)保存。GDF-15的檢測(cè)使用免疫組織化學(xué)法，試劑盒購于美國R&D公司，操作方式嚴(yán)格參照說明書進(jìn)行。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 18.0軟件包進(jìn)行處理，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD和SNK檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料的比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性采用Pearson相關(guān)分析,P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同類型垂體腺瘤GDF-15表達(dá)

在不同類型垂體腺瘤患者中GDF-15水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 泌乳素垂體腺瘤與生長(zhǎng)激素垂體腺瘤患者GDF-15均顯著高于無功能性垂體腺瘤患者(P<0.05), 見表2。

表2 不同類型垂體腺瘤GDF-15表達(dá) ng/L

與無功能性垂體腺瘤比較, *P<0.05。

2.2 3組患者GDF-15水平比較

侵襲組垂體腺瘤患者GDF-15水平高于非侵襲性組及健康組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見表3。

表3 2組患者GDF-15水平比較 ng/L

與侵襲組比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.3 GDF-15和垂體腺瘤相關(guān)性分析

在垂體腺瘤患者中, GDF-15水平與年齡、性別、吸煙史、飲酒史無相關(guān)性(P>0.05), GDF-15和侵襲性垂體腺瘤呈正相關(guān)(r=0.328,P=0.001), 見表4。

表4 GDF-15和垂體腺瘤患者相關(guān)性分析

3 討 論

在臨床上對(duì)侵襲性垂體腺瘤患者的診斷依據(jù)主要通過術(shù)前影像學(xué)、手術(shù)過程中所見、術(shù)后病理學(xué)檢查為主[7]。而臨床上侵襲性垂體腺瘤和非侵襲性垂體腺瘤之間存在較多區(qū)別，具體內(nèi)容如下: ① 多見于年輕患者，男性發(fā)生率多于女性; ② 病程較短，臨床癥狀表現(xiàn)重，經(jīng)常對(duì)腦神經(jīng)造成累及，尤其容易對(duì)視野、視力造成影響，且病情發(fā)展速度快; ③ 常在頸內(nèi)動(dòng)脈包繞，容易發(fā)生卒中，其卒中率高達(dá)30%; ④ 和激素分泌類型存在關(guān)系，尤其在靜止型促腎上腺皮質(zhì)激素、促甲狀腺激素腺瘤中較為多見; ⑤ 在影像學(xué)中多伴有骨質(zhì)破壞。侵襲性垂體腺瘤主要介于垂體腺瘤和垂體腺癌之間，容易對(duì)鞍底、硬膜、海綿竇及周圍骨質(zhì)形成侵犯，手術(shù)中難以切除，術(shù)后易復(fù)發(fā)，術(shù)后緩解率較低，危害性極大[8-9]。

GDF-15是TGF-β超家族的成員之一，在組織發(fā)育、腫瘤、嚴(yán)重、外傷等生理病理過程中均有所參與，并在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中報(bào)道較多, TGF-β家族的細(xì)胞因子的表達(dá)及功能若發(fā)生失控，在很大程度上會(huì)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[10-11]。在正常人體中, CDF-15的表達(dá)具有顯著組織特異性，在胎盤及前列腺中具有高表達(dá)，在腎臟和胰腺中也可檢測(cè)到表達(dá)，而在其余組織和器官中的表達(dá)較低，甚至幾乎不表達(dá)[12]。但在病理及環(huán)境的應(yīng)激情況下, GDF-15的表達(dá)會(huì)發(fā)生增加，例如甲狀腺乳頭狀癌、結(jié)腸癌、胰腺癌等疾病中，GDF-15在腫瘤部位的表達(dá)存在明顯上調(diào)，并可作為早期的診斷標(biāo)志物，但也有研究[13-14]指出，在乳腺癌、胃癌中，其表達(dá)水平較低。這可能是由于GDF-15在腫瘤發(fā)展的不同階段中，其所產(chǎn)生的生物學(xué)作用也有所差異, GDF-15的過度表達(dá)若在腫瘤發(fā)生的早期階段中，可對(duì)腫瘤的生長(zhǎng)形成抑制，而在腫瘤的后期發(fā)展階段, GDF-15則具有促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的作用。臨床上對(duì)于垂體腺瘤中GDF-15的表達(dá)尚無報(bào)道，但有研究提出, TGF-β1和垂體腺瘤纖維化存在著密切的關(guān)系，選擇性的對(duì)TGF-β1表達(dá)進(jìn)行抑制，可軟化垂體腺瘤質(zhì)地，更加容易全切腫瘤[15]。

本研究結(jié)果顯示，不同類型的垂體腺瘤患者中，泌乳素垂體腺瘤與生長(zhǎng)激素垂體腺瘤患者GDF-15均比無功能性垂體腺瘤高，通過分析可能是由于在無功能性垂體腺瘤患者中，機(jī)體處于相對(duì)靜止無功能狀態(tài)，其表達(dá)水平較低; 研究還顯示GDF-15在正常健康人群中表達(dá)較低，在垂體腺瘤患者中表達(dá)較高，而在具有侵襲性的垂體腺瘤患者中GDF-15水平比非侵襲性垂體腺瘤患者更高，提示表明在垂體腺瘤患者中存在GDF-15的表達(dá)，且具有侵襲性的患者表達(dá)水平更高。在相關(guān)性分析結(jié)果中顯示, DF-15和年齡、性別、吸煙、飲酒均不存在相關(guān)性，而和侵襲性垂體腺瘤具有正相關(guān)。

[1] 位振清, 姚勇, 鄧侃, 等. 垂體腺瘤的侵襲性與解剖學(xué)基礎(chǔ)[J]. 中國微侵襲神經(jīng)外科雜志, 2015, 20(01): 43-45.

[2] Shin M Y, Kim J M, Kang Y E, et al. Association between Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) and Cardiovascular Risk in Patients with Newly Diagnosed Type 2 Diabetes Mellitus[J]. J Korean Med Sci, 2016, 31(9): 1413-1418.

[3] 趙程程, 李維平, 張猛, 等. 侵襲性垂體腺瘤的分子水平研究進(jìn)展[J]. 臨床神經(jīng)外科雜志, 2015, 12(01): 72-75.

[4] Ishida J, Konishi M, Saitoh M, et al. Growth differentiation factor-15 as a prognostic biomarker in cancer patients[J]. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2016, 7(2): 235-236.

[5] 鄭蕾, 馮英明, 宋揚(yáng), 等. 人生長(zhǎng)分化因子15單克隆抗體制備、鑒定及藥用價(jià)值初探[J]. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展, 2015, 15(24): 4601-4604.

[6] 王任直. 垂體腺瘤的規(guī)范化診斷和治療[J]. 中華神經(jīng)外科雜志, 2006, 22(6): 325-326.

[7] 彭俊, 夏鷹. 侵襲性垂體腺瘤生物標(biāo)志物研究進(jìn)展[J]. 中國臨床神經(jīng)外科雜志, 2013, 18(01): 55-57.

[8] 胡業(yè)帥, 楊軍, 馬順昌. 侵襲性垂體腺瘤相關(guān)原癌基因研究進(jìn)展[J]. 中國腫瘤, 2013, 22(11): 897-900.

[9] 郭芳, 王寧. 垂體腺瘤侵襲性的分子生物學(xué)研究進(jìn)展[J]. 中國臨床神經(jīng)外科雜志, 2014, 19(12): 760-762.

[10] Dominguez-Rodriguez A, Abreu-Gonzalez P, Avanzas P, et al. Effect of Serum Growth Differentiation Factor-15 and the Syntax Score on 2-Year Outcomes in Patients With Acute Coronary Syndrome[J]. Am J Cardiol, 2016, 117(10): 1569-1574.

[11] 黎曄, 吳共發(fā), 陳勍. GDF-15在子宮內(nèi)膜樣腺癌中的表達(dá)及意義[J]. 中國組織化學(xué)與細(xì)胞化學(xué)雜志, 2014, 23(02): 180-184.

[12] Wang X, Chen LL, Zhang Q. Increased Serum Level of Growth Differentiation Factor 15 (GDF-15) is Associated with Coronary Artery Disease[J]. Cardiovasc Ther, 2016, 34(3): 138-143.

[13] Li C, Wang X, Casal I, et al. Growth differentiation factor 15 is a promising diagnostic and prognostic biomarker in colorectal cancer[J]. J Cell Mol Med, 2016, 20(8): 1420-1426.

[14] Ikeda Y, Kumagai H, Motozawa Y, et al. Growth Differentiation Factor 15 (GDF15) as a Reliable Biomarker for Cardiovascular Risk Assessment[J]. Int Heart J, 2016, 57(1): 1-2.

[15] 王占福, 邢德廣, 陳愛國, 等. 垂體腺瘤TGF-β1和CTGF的表達(dá)及意義[J]. 中國臨床神經(jīng)外科雜志, 2015, 20(03): 155-157.

Expression and significance of growth differentiation factor-15 in pituitary adenomas

LIU Ming1, XU Zhengrong2, LIU Xipeng1, ZHANG Zhiying2,ZHANG Xiufeng1, CAO Bing1

(1.DepartmentofNeurosurgery; 2.DepartmentofEndocrinology,TheFirstAffiliatedHospitalofHebeiNorthUniversity,Zhangjiakou,Hebei, 075000)

Objective To explore expression and significance of growth differentiation factor (GDF) -15 in pituitary adenomas.Methods A total of 100 tissue samples of patients with pituitary adenomas were selected and divided into invasive pituitary adenomas group (n=63) and non-pituitary adenomas group (n=37) according to aggressive condition, and 50 healthy people were selected as control group.The expression of GDF-15 was compared among the three groups, and the correlation between GDF-15 and the invasiveness of pituitary adenomas was analyzed.Results The level of GDF-15 in patients with prolactin secreting pituitary adenomas and growth hormone adenomas was significantly higher than that of patients with non-functional pituitary adenomas (P<0.05).The level of GDF-15 in the invasive pituitary adenomas group was significantly higher than the non-invasive group and the control group (P<0.05).The correlation analysis showed that there was a positive correlation between GDF-15 and invasive pituitary adenomas (r=0.328,P=0.001).Conclusion In patients with pituitary adenomas, the expression of GDF-15 is higher, and there is a correlation between the GDF-15 level and the invasiveness of pituitary adenomas.

growth differentiation factor -15; pituitary adenoma; invasiveness

2016-11-26

河北省張家口市科技攻關(guān)項(xiàng)目(1521082D)

R 736.4

A

1672-2353(2017)03-052-03

10.7619/jcmp.201703016