冠心病合并糖代謝異常患者血清不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸、脂聯(lián)素及Apelin水平的變化

黃 珊, 彭文芳, 夏莉莉, 湯瑜斌, 鄒大進(jìn)

(1. 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科, 上海, 200433;2. 上海交通大學(xué)附屬同仁醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科, 上海, 200336)

論 著

冠心病合并糖代謝異?；颊哐宀粚?duì)稱(chēng)二甲基精氨酸、脂聯(lián)素及Apelin水平的變化

黃 珊1, 2, 彭文芳2, 夏莉莉2, 湯瑜斌2, 鄒大進(jìn)1

(1. 第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科, 上海, 200433;2. 上海交通大學(xué)附屬同仁醫(yī)院 內(nèi)分泌代謝科, 上海, 200336)

目的 探討合并冠心病的糖代謝異?；颊哐宀粚?duì)稱(chēng)二甲基精氨酸(ADMA)、脂聯(lián)素(APN)及Apelin水平的變化。方法 選取臨床疑似冠心病并行選擇性冠狀動(dòng)脈造影(CAG)檢查患者，根據(jù)口服糖耐量試驗(yàn)分為冠心病合并糖耐量異常(CHD+IGT)組30例，冠心病合并2型糖尿病(CHD+DM)組32例，單純冠心病(CHD)組28例，正常對(duì)照組(NC)33例。測(cè)定ADMA、APN、Apelin、血脂、胰島素水平，并計(jì)算BMI及HOMA-IR。測(cè)定Gensini積分。結(jié)果 CHD+IGT組及CHD+DM組的BMI指數(shù)顯著高于NC組(P=0.000); CHD+DM組的FPG顯著高于NC組和CHD組(P=0.000); CHD+IGT組及CHD+DM組的PPG顯著高于NC組和CHD組(P=0.000); CHD+IGT組及CHD+DM組的FINS、HOMA-IR均顯著高于NC組(P<0.05); CHD+IGT組及CHD+DM組的APN顯著低于NC組(P<0.05); CHD+IGT組及CHD+DM組的ADMA、Apelin均顯著高于NC組及CHD組(P=0.000); CHD+IGT組及CHD+DM組的Gensini積分顯著高于NC組(P<0.05); 以Gensini積分為應(yīng)變量，多因素逐步回歸分析表明ADMA、APN和Apelin是其主要獨(dú)立相關(guān)影響因素。結(jié)論 高ADMA、Apelin和低APN水平相比于其他因素能更為敏感地預(yù)測(cè)糖尿病大血管病變的嚴(yán)重程度。

冠心病; 糖代謝異常; 不對(duì)稱(chēng)二甲基精氨酸; 脂聯(lián)素; Apelin; Gensini積分

冠心病(CAHD)是指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞，或(和)因冠狀動(dòng)脈功能性改變(痙攣)，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死而引起的心臟病[1]。UKPD等[2]研究證實(shí)，在糖代謝異常階段已導(dǎo)致大血管病變的發(fā)生，且遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于正常糖代謝人群。研究[3]顯示，中國(guó)冠心病住院患者中約3/4合并糖代謝異常，因此IGT階段和糖尿病(DM)都被視為心血管病的高危因素。ADMA 作為內(nèi)源性一氧化氮合酶(NOS)抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性地抑制NOS活性，被認(rèn)為是動(dòng)脈粥樣硬化早期特征性改變及其發(fā)生的始動(dòng)因素[4]。脂聯(lián)素(APN)在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展中可能起保護(hù)作用[5], 而Apelin作為一種新近發(fā)現(xiàn)的脂肪因素，參與調(diào)控體內(nèi)能量代謝，在糖尿病血管保護(hù)中可能具有重要作用[6]。本研究比較冠心病合并糖代謝異常者血清ADMA、APN及Apelin的水平，了解其在糖代謝異常不同階段的變化及其在糖尿病大血管病變中的意義，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取臨床疑似冠心病而入院行冠狀動(dòng)脈造影術(shù)患者，均接受選擇性冠狀動(dòng)脈造影(CAG)檢查，并行口服糖耐量試驗(yàn)，根據(jù)1999年WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)，按照是否合并糖代謝異常分為3個(gè)亞組：冠心病合并糖耐量異常(CHD+IGT)組30例，冠心病合并2型糖尿病(CHD+DM)組32例，單純冠心病(CHD)組28例。心導(dǎo)管檢查前所有患者均簽署手術(shù)知情同意書(shū)。同時(shí)選擇同期來(lái)本院健康體檢中心體檢的年齡、性別相匹配的健康者33例為正常對(duì)照組(NC)。所有入選對(duì)象均排除肝、腎、甲狀腺疾病，急性代謝紊亂、心功能衰竭、感染、自身免疫性疾病或結(jié)締組織疾病、腫瘤及既往曾接受過(guò)PTCA 或CABG治療者。并未使用影響胰島素分泌和胰島素抵抗的藥物。

1.2 診斷及分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)

冠心病的診斷標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀、心電圖、冠脈造影提示左前降支(LAD)、左回旋支 (Lcx)和右冠狀動(dòng)脈(RCA) 3支主要冠狀動(dòng)脈中至少1支直徑狹窄全50%。采用 1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血糖調(diào)節(jié)受損(IFG), FPG 6.1～<7.0 mmol/L, 服糖后 2 h PG<7.8 mmol/L; 糖耐量減低(IGT), FPG<6.1 mmol/L, 服糖后2 h PG≥7.8 mmol/L～<11.1 mmol/L; 空腹血糖受損合并糖耐量減低(IFG +IGT), FPG 6.1～<7.0 mmol/L, 服糖后 2 h PG≥7.8mmol/L～< 11.1 mmol/L。高血壓定義為收縮壓(SBP)≥140 mmHg和/或舒張壓(DBP)≥90 mmHg。

1.3 方法

每例受試者空腹8～10 h后于次日晨8點(diǎn)做75 g葡萄糖耐量試驗(yàn)，所有入選者在抽取上述靜脈血標(biāo)本同時(shí)，留取2 mL靜脈血，以2%EDTA抗凝后離心15 min, 轉(zhuǎn)速3 000 r/min, 留取上清液血漿0.5 mL, 放置-80 ℃冰箱保存，采用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，在美國(guó)貝克曼全自動(dòng)生化儀上完成。同時(shí)空腹檢測(cè)甘油三脂(TG)、膽固醇(TC)、高密度脂蛋白-膽固醇(HDL-c)、低密度脂蛋白-膽固醇(LDL-c)、脂蛋白a(Lpa)、空腹胰島素水平(FINS)。采用ELISA法測(cè)定APN, 試劑盒購(gòu)自美國(guó)Linco公司; 采用ELISA法檢測(cè)Apelin, 試劑盒購(gòu)自美國(guó)Phoenix Pharmaceutical公司; 采用雙抗夾心ELISA法檢ADMA, 試劑盒購(gòu)自Biocheck公司。每例受試者均測(cè)體質(zhì)量(kg)、身高(m)、血壓(mmHg), 計(jì)算每位患者的體質(zhì)量指數(shù)BMI(kg/m2)。評(píng)價(jià)胰島素抵抗指標(biāo)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5。

使用GE INNOVA3100血管造影機(jī)，以Judkins法[4]常規(guī)穿刺右股或右撓動(dòng)脈，進(jìn)行選擇性冠脈血管造影。左冠狀動(dòng)脈至少投照5個(gè)體位，右冠狀動(dòng)脈至少投照2個(gè)體位，必要時(shí)加做其他體位至冠狀動(dòng)脈各段能夠充分顯示，造影結(jié)果的判斷由2名經(jīng)驗(yàn)豐富的冠脈介入醫(yī)師完成，取平均值。使用Gensini積分系統(tǒng)對(duì)左主干、左前降支、左回旋支及右冠脈的每支每處病變進(jìn)行評(píng)分，以各支病變處的積分和作為該患者的冠脈狹窄程度的總積分。

Gensini積分系統(tǒng)：每支冠脈血管病變狹窄程度行定量評(píng)定，即狹窄程度以最嚴(yán)重處為積分標(biāo)準(zhǔn)，狹窄直徑<25%計(jì)1分, ≥25%～<50%計(jì)2分, ≥50%～<75%計(jì)4分, ≥75%～<90%計(jì)8分, ≥90%～<99%計(jì)16分, ≥99%計(jì)32分，根據(jù)不同冠脈分支將以上得分乘以相應(yīng)系數(shù)。左主干病變: 5; 左前降支病變：近端2.5, 中段1.5; 對(duì)角支病變：第一對(duì)角支1, 第二對(duì)角支0.5; 左回旋支病變：近端2.5, 遠(yuǎn)端1, 后降支1, 后側(cè)支1; 右冠狀動(dòng)脈病變：近、中、遠(yuǎn)和后降支均1。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)軟件運(yùn)用Stata 11.0軟件，所有統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著性水平取0.05, 所有P值精確到小數(shù)點(diǎn)后3位，運(yùn)用Kolmogorov-Simrnov統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)正態(tài)性檢驗(yàn)，正態(tài)分布的定量變量:t檢驗(yàn), wilcoxn檢驗(yàn)，單因素方差分析(One-Way ANOVA), 非正態(tài)分布的定量變量: Kruskal-Wallis檢驗(yàn)，分類(lèi)變量以例數(shù)(百分比)表示，采用χ2檢驗(yàn)，不同變量間相關(guān)性檢驗(yàn)采用Pearson、Spearman檢驗(yàn)、多元線性逐步回歸; 要求校正某些特殊變量影響時(shí)使用偏相關(guān)分析(Partial)。

2 結(jié) 果

各組間年齡、性別、TC、TG、HDL-c、LDL-c、吸煙率及高血壓陽(yáng)性率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。CHD+IGT組及CHD+DM組的BMI指數(shù)高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000), CHD組的BMI指數(shù)亦顯著高于NC組(P=0.031)。CHD+DM組的FPG高于NC組和CHD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000), CHD+IGT的FPG顯著高于NC組(P<0.05)。CHD+IGT組及CHD+DM組的PPG高于NC組和CHD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000)。CHD+IGT組及CHD+DM組的FINS高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。CHD+IGT組及CHD+DM組的HOMA-IR高于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000), CHD+IGT組及CHD+DM組的HOMA-IR高于CHD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); CHD+IGT組及CHD+DM組的APN明顯低于NC組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); CHD+IGT組及CHD+DM組的ADMA、Apelin均高于NC組及CHD組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000); CHD+IGT組及CHD+DM組的Gensini積分高于NC組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), CHD+DM組Gensini積分顯著高于CHD組(P=0.012)。見(jiàn)表1。

Gensini積分與APN(r=-0.682,P=0.000)負(fù)相關(guān)，與BMI、PPG、FIN、HOMA-IR、ADMA、Apelin呈正相關(guān)(r=0.648、0.653、0.469、0.615、0.830、0.669,P=0.000)。見(jiàn)表2。以Gensini積分為應(yīng)變量, 4組間比較有差異的BMI、FPG、PPG、FINS、HOMA-IR、Apelin、ADMA和APN等影響因素為連續(xù)變量進(jìn)行多因素逐步回歸分析, ADMA、APN和Apelin進(jìn)入回歸方程:Y=0.536+4.106ADMA-0.561APN+0.027Apelin, 結(jié)果表明Gensini積分的主要獨(dú)立相關(guān)影響因素為ADMA、APN和Apelin, 見(jiàn)表3。

3 討 論

冠心病冠脈粥樣硬化的病因是復(fù)雜的，各種因素致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，通透性被破壞, LDL、VLDL滲入內(nèi)皮下，巨噬細(xì)胞吞噬后變?yōu)榕菽?xì)胞，形成早期的脂質(zhì)條紋。如內(nèi)皮被繼續(xù)損傷，內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞則分泌大量的細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、粘附分子，致使被趨化和活化的巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)增多，并動(dòng)員平滑肌細(xì)胞成為泡沫細(xì)胞，最后局部炎癥纖維化，形成以“纖維帽”覆蓋的內(nèi)核為特征的典型斑塊結(jié)構(gòu)，同時(shí)伴有中層平滑肌細(xì)胞增生，引起血管狹窄和粥樣硬化。

高血糖引發(fā)一系列不良反應(yīng)，包括加重胰島素抵抗、增強(qiáng)葡萄糖氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重內(nèi)皮功能障礙和低度的血管炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致脂代謝異常、凝血功能異常、纖溶活性降低、降低動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性等。此外，高血糖還可上調(diào)轉(zhuǎn)錄核因子-kβ, 而核因子-kβ正是調(diào)控和激活與炎癥過(guò)程相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄和表達(dá)的關(guān)鍵，這些改變與心血管疾病的發(fā)病密切相關(guān)，是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的危險(xiǎn)因素。內(nèi)皮功能異常是大血管病變的重要原因，內(nèi)皮細(xì)胞損傷是動(dòng)脈粥樣硬化病理過(guò)程中的早期改變。高血糖導(dǎo)致的高胰島素血癥、高脂血癥、脂質(zhì)過(guò)氧化均可導(dǎo)致內(nèi)皮功能受損。內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋在血管腔、心瓣膜內(nèi)壁的單層細(xì)胞，功能和結(jié)構(gòu)完善的內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)維持血管功能至關(guān)重要，它不但可主動(dòng)地調(diào)節(jié)血管張力，還維持血管對(duì)大分子及白細(xì)胞的通透性，將之局限在很狹小的范圍內(nèi)，且內(nèi)皮還可調(diào)節(jié)血管壁的增殖過(guò)程，凝血和纖溶間易變的平衡; 調(diào)節(jié)內(nèi)皮下基質(zhì)的結(jié)構(gòu)。同時(shí)是具有旁分泌、自分泌功能的器官，在完成上述功能過(guò)程中，內(nèi)皮可生成各種調(diào)節(jié)介質(zhì)，這些調(diào)節(jié)因子調(diào)控血管的收縮和舒張，維持兩種對(duì)立情況下的相對(duì)均衡，從而保證內(nèi)皮功能的正常。在高血糖時(shí)，內(nèi)皮損傷參與了動(dòng)脈粥樣硬化的形成[7-10]。本研究顯示反映冠脈病變嚴(yán)重程度的Gensini積分從NC-CHD-IGT+CHD-DM+CHD逐漸增高, IGT+CHD、DM+CHD組與NC組和CHD組差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)Gensini積分與空腹血糖無(wú)相關(guān)，而與餐后2 h血糖水平顯著正相關(guān)，可見(jiàn)早在IGT階段冠脈血管彌漫病變就己經(jīng)存在，二者平行進(jìn)展，這正與既往研究結(jié)果相一致[11]。

表1 4組一般資料的比較

與NC組比較, *P<0.05, **P<0.01; 與CHD組相比, #P<0.05, ##P<0.01。

表2 Gensini積分與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性分析

表3 以Gensini積分應(yīng)變量的多因素線性回歸分析

ADMA 作為內(nèi)源性一氧化氮合酶(NOS)抑制劑，競(jìng)爭(zhēng)性抑制NOS活性，減少NO生成，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴性血管舒張反應(yīng)功能障礙，引起血管內(nèi)皮依賴性舒張功能障礙，并且ADMA抑制內(nèi)皮細(xì)胞的游動(dòng)性從而抑制新生血管的形成，阻礙了損傷內(nèi)皮的修復(fù)[12]。ADMA已被看作心血管疾病的一個(gè)新的危險(xiǎn)因素，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)在糖尿病患者體內(nèi)ADMA的水平也出現(xiàn)異常的增高[13]。本研究結(jié)果顯示，冠心病患者ADMA水平明顯升高，高于正常對(duì)照人群，這與既往研究結(jié)果一致[13], 而合并冠心病的糖代謝異?；颊?，甚至在IGT階段, ADMA的水平已明顯升高，高于無(wú)糖代謝異常的冠心病患者，且隨血糖水平的升高, ADMA的水平逐步升高。相關(guān)分析提示，反映冠脈病變嚴(yán)重程度的Gensini積分與ADMA水平密切相關(guān)，逐步回歸分析也顯示ADMA是Gensini積分的獨(dú)立影響因素, ADMA不僅可以在IGT人群中預(yù)測(cè)冠脈病變的發(fā)生，而且ADMA水平的高低可以很好地反映疾病的嚴(yán)重程度。

APN是一種由脂肪細(xì)胞合成、分泌的細(xì)胞因子，在胰島素敏感性和炎性通路中起重要作用，作為冠脈病變的保護(hù)因子, APN既可直接作用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成過(guò)程，又可通過(guò)引起與冠狀動(dòng)脈硬化形成有關(guān)的一系列危險(xiǎn)因素的變化而間接影響血管病變的發(fā)生與發(fā)展。本研究中發(fā)現(xiàn), APN水平按NC-CHD-IGT+CHD-DM+CHD有逐漸降低趨勢(shì)，兩兩比較發(fā)現(xiàn), IGT+CHD組和DM+CHD組均與NC組有顯著差異,與CHD組并無(wú)顯著差異，相關(guān)分析提示Gensini積分與APN水平密切相關(guān)，回歸分析亦提示APN是Gensini積分的獨(dú)立影響因素, APN水平的下降與疾病的進(jìn)展有很好的相關(guān)性。

Apelin是一個(gè)由脂肪組織分泌的生物活性肽，是一種G蛋白偶聯(lián)受體—血管緊張素Hl型受體樣蛋白J受體(APJ)的內(nèi)源性配體，具有擴(kuò)張外周血管、正性肌力和調(diào)節(jié)體液平衡等多種重要的生物學(xué)功能[14-15]。目前研究認(rèn)為, Apelin做為一種新的脂肪因子與肥胖、胰島素抵抗及脂類(lèi)代謝紊亂的關(guān)系密不可分。Boucher等[16]在研究中發(fā)現(xiàn)胰島功能缺陷而血漿胰島素水平下降的小鼠Apelin 的表達(dá)則明顯降低，這表明Apelin水平的變化與血糖和胰島素敏感性相關(guān), Apelin可能參與糖尿病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程, Apelin的升高可能是糖尿病或心血管功能紊亂等的最后防線，一定程度上起到代償保護(hù)作用。本研究發(fā)現(xiàn)Apelin水平從NC-CHD-IGT+CHD-DM+CHD逐漸增高, IGT+CHD組和DM+CHD組均與NC組和CHD組有顯著差異，相關(guān)分析提示Gensini積分與Apelin水平密切相關(guān)，回歸分析亦提示Apelin是Gensini積分的獨(dú)立影響因素。

本研究發(fā)現(xiàn), Gensini評(píng)分雖與多項(xiàng)指標(biāo)有相關(guān)性，但回歸分析顯示僅ADMA、APN和Apelin是反映冠脈病變嚴(yán)重程度Gensini積分的獨(dú)立相關(guān)影響因素，在IGT階段, ADMA、APN及Apelin水平已有明顯改變，且隨病情的發(fā)展, ADMA、APN和Apelin水平的改變與疾病的進(jìn)展有很好的相關(guān)性，高ADMA、Apelin和低APN水平相比于其他因素能更為敏感的預(yù)測(cè)糖尿病大血管病變的嚴(yán)重程度。

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HUANG Shan1, 2, PENG Wenfang2, XIA Lili2, TANG Yubin2, ZOU Dajin1

(1.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,ChanghaiHospitalAffiliatedtoShanghaiSecondMilitaryMedicalUniversity,Shanghai, 200433;2.DepartmentofEndocrinologyandMetabolism,TongrenHospitalAffiliatedtoShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai, 200336)

Objective To investigate the changes of asymmetric dimethylarginine (ADMA), adiponectin (APN) and Apelin levels in coronary heart disease (CHD) patients with abnormal glucose metabolism. Methods Patients with suspected coronary artery disease (CAD) were treated with parallel selective coronary angiography (CAG), and they were divided into four groups, including 28 cases in CHD group, 30 cases in CHD+IGT group, 32 cases in CHD+DM group, and 33 cases in NC group. Body mass index (BMI), HOMA-IR, blood pressure, blood lipid, insulin, ADMA, APN and Apelin were measured, and Gensini score was calculated. Results The values of BMI in CHD+IGT group and CHD+DM group were significantly higher than NC group (P=0.000). FPG in CHD+DM group was significantly higher than CHD group and NC group (P=0.000). PPG in CHD+IGT group and CHD+DM group were significantly higher than CHD group and NC group (P=0.000). The values of FINS, HOMA-IR in CHD+IGT group and CHD+DM group were significantly higher than the NC group (P<0.05). APN values in CHD+IGT group and CHD+DM group were significantly lower than the NC group (P<0.05), and ADMA、Apelin values in CHD+IGT group and CHD+DM group were significantly higher than the CHD group and NC group(P=0.000). Gensini score in CHD+IGT group and CHD+DM group were significantly higher than the NC group (P<0.05). Multivariate regression analysis showed that ADMA, APN and Apelin values were correlated with Gensini score. Conclusion Values of ADMA, APN and Apelin maybe correlated with the degree of abnormal glucose metabolism, and these indexes are useful in evaluating and reflecting the disease severity.

coronary heart disease; abnormal glucose metabolism; asymmetric dimethylarginine; adiponectin; Apelin; Gensini score

2016-11-18

上海市衛(wèi)生計(jì)劃和生育委員會(huì)(20122048)

鄒大進(jìn)

R 541.4

A

1672-2353(2017)03-001-05

10.7619/jcmp.201703001