藥物致繼發(fā)性凝血功能障礙研究現(xiàn)狀

王文英

（遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)診斷學(xué)教研室，廣東珠海 519090）

藥物致繼發(fā)性凝血功能障礙研究現(xiàn)狀

王文英

（遵義醫(yī)學(xué)院珠海校區(qū)診斷學(xué)教研室，廣東珠海 519090）

繼發(fā)性凝血功能障礙疾病無明顯發(fā)病原因的病例在臨床上并不少見，其以皮膚大片瘀斑、血腫為主要表現(xiàn)，嚴(yán)重者出現(xiàn)黏膜和內(nèi)臟出血，甚至血尿，此類疾病多數(shù)為藥物因素導(dǎo)致維生素K依賴性凝血因子缺乏，而引起的繼發(fā)性凝血功能障礙。該文通過對近年來的相關(guān)研究文獻(xiàn)資料進(jìn)行總結(jié)、梳理，就藥物致繼發(fā)性凝血功能障礙的研究現(xiàn)狀進(jìn)行了分析、探討，以期能為臨床工作提供參考。

繼發(fā)性凝血功能障礙；維生素K依賴性凝血因子缺乏；鼠藥中毒

維生素K依賴性凝血因子包括第Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、X因子及P S、P C、P Z。繼發(fā)性凝血功能障礙主要是由于各種原因引起的維生素K缺乏使相關(guān)反應(yīng)不能完成，而出現(xiàn)凝血功能障礙，屬于獲得性凝血因子異常。部分患者因治療療程不足容易發(fā)生反復(fù)出血，該文通過查閱相關(guān)文獻(xiàn)，對此類疾病的臨床特點(diǎn)進(jìn)行總結(jié)歸納，以提高對此類疾病的認(rèn)識，減少診斷及治療的誤區(qū)。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

由于藥物和化學(xué)毒物引起維生素K依賴性凝血因子缺乏癥相對較多，故對其機(jī)制研究也越來越重視。通過對原因不明的出血患者進(jìn)行血液毒理分析，最終證實(shí)為鼠藥中毒所致的報道相當(dāng)常見。

抗凝血類滅鼠藥屬間接作用的抗凝劑，它可以對人體的維生素K環(huán)氧化物還原酶的活性產(chǎn)生抑制作用，使維生素K的循環(huán)利用被阻斷[1]。并進(jìn)一步干擾維生素K參與羧化形成 γ- 羧基谷氨酸，使肝臟合成的維生素K依賴性凝血因子缺少由谷氨酸殘基組成的G I a區(qū)，降低凝血因子的活性，最終使得人體的凝血功能發(fā)生異常。這類鼠藥所致的凝血功能障礙癥狀出現(xiàn)時間較晚，其原因是此藥物不會對已經(jīng)合成的凝血因子產(chǎn)生影響，只會影響到新的凝血因子的合成，所以要等到已經(jīng)合成的凝血因子被消耗完之后，癥狀才會開始顯現(xiàn)出來。

數(shù)出血出現(xiàn)在中毒后3天至3周，且此類鼠藥藥效持續(xù)時間較長，只有凝血因子逐漸恢復(fù)到一定濃度后，其抗凝作用才消失，出血癥狀才有所改善。而且，這類的滅鼠藥物的代謝產(chǎn)物還會對人體帶來其他的危害，使毛細(xì)血管壁受損，增加毛細(xì)血管的脆性、通透性，這極有可能使得出血情況進(jìn)一步加重[2-5]。

某些新型鼠藥如以溴鼠隆為代表的第二代長效抗凝血劑，其抗凝作用研究發(fā)現(xiàn)存在“超華法令”的作用。超華法令是指此類殺鼠劑保留了華法令的4-羥基香豆素母核，并且以不同的苯基環(huán)替代了華法令德末端甲基環(huán)，增加了親脂性，使半衰期及毒性明顯增加。其高脂溶性使得肝臟內(nèi)濃度高、分布容積大、體內(nèi)半衰期長，血漿清除緩慢。這種作用機(jī)制在于其抑制了維生素K環(huán)氧化物還原酶，使得FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ前體的谷氨酸不能形成有凝血活性的γ-羧基谷氨酸功能區(qū)，阻斷凝血瀑布的形成，從而導(dǎo)致凝血功能障礙的發(fā)生[6]。

2 臨床表現(xiàn)

本病因多個凝血因子聯(lián)合缺乏，常有自發(fā)性皮膚、黏膜和內(nèi)臟的出血傾向，臨床上表現(xiàn)為血尿、月經(jīng)量增多、鼻衄、口腔黏膜血泡、黑便、皮下血腫、關(guān)節(jié)腔出血至關(guān)節(jié)疼痛等，且病情進(jìn)展迅速[7]。但出血的程度、出血部位常不一致，個別患者出現(xiàn)在較長的一段時期內(nèi)僅某一部位或某個器官、系統(tǒng)的出血。值得注意的是，最常見的以血尿?yàn)槭装l(fā)癥狀的占半數(shù)的病例，其原因可能與泌尿系統(tǒng)局部的高纖溶狀態(tài)有關(guān)。

3 治療及預(yù)后

根治的辦法在于查找并祛除病因，選用靜脈補(bǔ)充維生素K 130 m g/日，避免肌肉注射，以免誘發(fā)肌肉血腫[8]。至凝血指標(biāo)恢復(fù)正常后繼續(xù)K 130 m g/次，每周2次。再者，在人體當(dāng)中鼠藥的代謝速度較為緩慢，少數(shù)患者由于出血得到了控制，而結(jié)束治療，此時的治療時間其實(shí)是不足的，結(jié)束治療之后容易再次出血，有些病例甚至需要長達(dá)1年的治療時間，才能使凝血功能完全恢復(fù)正常。對于普通病例，在實(shí)際的治療工作當(dāng)中，至少應(yīng)當(dāng)達(dá)到4個月到6個月的治療時間，并且要定期檢測患者的P T、A P T T，以及時發(fā)現(xiàn)問題、及時應(yīng)對[9]。

如果患者發(fā)生了出血性休克、顱內(nèi)出血但是并不致命，在治療中不推薦使用血漿制品，給予患者大劑量維生素K 1進(jìn)行序貫治療便可，這一般都能夠有效地控制患者出血，且預(yù)后良好。

[1] 陳海飛，李征洋，唐杰慶，等.非嬰兒獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥的臨床研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志（電子版），2013，7（17）：7829-7832.

[2] Daniel S. Epstein，Biswadev Mitra，Peter A. Cameron，Mark Fitzgerald，Jeffrey V. Rosenfeld. Normalisation of coagulopathy is associated with improved outcome after isolated traumatic brain injury[J].Journal of Clinical Neuroscience，2015，58（9）：192-203.

[3] 張梅紅，張雪芹，李文超，等.獲得性維生素K依賴凝血因子缺乏癥36例臨床分析 [J].山東醫(yī)藥，2012，52（19）：68-69.

[4] 王錦云，陸英，施海燕.抗凝血?dú)⑹笏幹卸疽皤@得性依賴維生素K凝血因子缺乏癥14例的護(hù)理[J].中國誤診學(xué)雜志，2012，12（2）：476-477.

[5] 王臻，劉忠文，張茵，等.抗凝血滅鼠劑中毒導(dǎo)致獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥—46例臨床分析[J].血栓與止血學(xué)，2011，17（4）：166-168.

[6] 席曉芳，朱繼紅，鄒紅，等.獲得性維生素K依賴性凝血因子缺乏癥的病因和治療探討[J].中國醫(yī)刊，2009，44（4）：33-35.

[7] 李俊萍. 52例獲得性凝血障礙臨床分析[J].中外醫(yī)療，2015，34（30）：81-82.

[8] 李書壇，黃純蘭，李曉明.獲得性凝血功能障礙（Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ因子同時缺乏）報告1例[J].瀘州醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2014，37（5）：526.

[9] 羅文豐，魏錦，倪勛.反復(fù)發(fā)作的抗凝血類滅鼠藥致獲得性凝血功能障礙三例 [J]. 華西醫(yī)學(xué)，2012，27（2）：185-187.

Research Progress of Secondary Coagulation Dysfunction Caused by Drugs

Wang Wenying
（Medical school of zunyi medical college，zhuhai campus，zhuhai guangdong 519090，China）

with secondary coagulation disorders no apparent cause of the case is not uncommon in clinical practice，the skin with large ecchymosis，hematoma were the main manifestations of severe cases of mucosa and visceral hemorrhage，even hematuria，the disease most drug factors lead to vitamin K dependent coagulation factor deficiency caused by secondary coagulation disorders. This article summarizes and combs the related research literature in recent years，and analyzes the current research situation of secondary coagulation dysfunction caused by drugs，in order to provide reference for clinical work.

secondary coagulation dysfunction；vitamin K dependent coagulation factor deficiency；rodenticide poisoning

王文英，碩士，助教，研究方向：內(nèi)科學(xué)。