飲水型氟中毒對神經(jīng)系統(tǒng)及學習記憶能力影響機理的研究

褚震芳 河套學院醫(yī)學系 015000

王劍飛 巴彥淖爾市獸醫(yī)事業(yè)管理局 015000

飲水型氟中毒對神經(jīng)系統(tǒng)及學習記憶能力影響機理的研究

褚震芳 河套學院醫(yī)學系 015000

王劍飛 巴彥淖爾市獸醫(yī)事業(yè)管理局 015000

目的通過分析近年來有關飲水型氟中毒對神經(jīng)系統(tǒng)及學習記憶能力影響機理的文獻，總結和概括目前的研究進展，找出解決問題的最優(yōu)辦法。方法：歸納分析總結目前的文獻，整理研究思路。結論：目前針對飲水型氟中毒對神經(jīng)系統(tǒng)及學習記憶能力影響的研究主要集中在病理生理和解剖學等基礎研究及抑制腦細胞內某些酶的活性研究上。時下對飲水型氟中毒的研究還處于基礎理論層面，并沒有高效的解決問題的辦法。

飲水型氟中毒；神級系統(tǒng)損傷；學習記憶能力

我國含氟的地下水分布廣泛，尤其是西北干旱地區(qū)，約有7000多萬人在飲用含氟量超標的水，這導致了不同程度的氟中毒。氟是人體必需的微量元素之一，飲用水適宜的質量濃度為0.5～1mg/L，但是長期飲用質量濃度大于1mg/L的水時就會使氟在身體內聚集，引起氟斑牙病[1]，長期飲用氟質量濃度為3～6mg/L的水會引起氟骨病[2]。飲水型慢性氟中毒又稱地氟病，它在地球上已有很長的歷史[3]。考古發(fā)現(xiàn)，在10萬年前的山西陽高縣許家窯村就有氟斑牙；在4千年前的夏代，人的骨骼中有類似氟骨癥的病變；魏晉時代嵇康著《養(yǎng)生論》中也寫到“齒居晉而黃”。我國對地氟病的報道始于1930年，并從60年代開始做了大量的調查研究和防治工作，特別是在一部分高氟區(qū)，實施了改水降氟和改灶(爐)降氟的預防措施，而1991年又成立了全國衛(wèi)生標準技術委員會地方病分會，開展了地方病衛(wèi)生標準的制定，地氟病便被納入其中。近年來，我國在地氟病基礎研究、總攝氟量、氟與其他微量元素研究等方面都已取得進展，而在氟對神經(jīng)和學習能力影響機理方面的研究也不斷深入，并取得了一定的進展。

1 對神經(jīng)系統(tǒng)損傷的試驗研究

氟可以通過血腦屏障，如果長期攝入高氟，它就潴留在腦內，進而影響腦細胞正常的生理功能[3]。自開展氟致腦損傷研究以來，有關氟對神經(jīng)損傷的報道很多。關于高氟怎樣損傷神經(jīng)系統(tǒng)及高氟的靶向是什么，我們從不同的角度進行了歸納。

（1）對酶和神經(jīng)遞質的影響。在研究慢性氟中毒鼠神經(jīng)元與細胞凋亡相關基因過程中發(fā)現(xiàn)，慢性超量攝入氟可使神經(jīng)細胞凋亡，而白細胞介素-1β轉換酶(ICE)則可能參與了神經(jīng)細胞凋亡過程，這也許與激活G蛋白或氧化應激有關。

神經(jīng)遞質與相關受體結合完成神經(jīng)元間的突觸聯(lián)接，構成了腦內復雜的傳遞網(wǎng)絡，可完成包括學習和記憶在內的復雜生理功能。而氨基酸類神經(jīng)遞質包括興奮性氨基酸和抑制性氨基酸，二者保持平衡，才能維持正常的學習記憶能力。興奮性氨基酸主要包括Glu(谷氨酸)和Asp（天冬氨酸），抑制性氨基酸主要包括 Gly（甘氨酸）和 GABA（γ-氨基丁酸），其中 GABA是最主要的抑制性神經(jīng)遞質。通過試驗發(fā)現(xiàn)，給孕鼠飲用高氟水會導致仔鼠的興奮性神經(jīng)遞質Glu和Asp含量降低，抑制性神經(jīng)遞質GABA升高，從而引起神經(jīng)元突觸穩(wěn)定性和可塑性失衡，導致LTP(長時程增強效應)的產(chǎn)生受到影響。

（2）造成海馬區(qū)的病理損傷。動物試驗表明，長期過量攝入氟會損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng)。學習記憶是腦的高級功能，海馬的結構、功能與學習記憶密切相關，其在學習記憶等高級神經(jīng)活動中起重要作用。氟的神經(jīng)毒理研究表明，海馬是氟中毒作用的靶位點之一，長期過量攝入氟會導致海馬結構損傷，表現(xiàn)為學習記憶能力下降。因此，進一步探討慢性氟中毒致腦損傷的作用機理對預防和治療地氟病具有重要意義。

（3）過氧化作用。高濃度的氟會導致SH-SY5Y細胞的脂質過氧化作用和蛋白氧化作用增強，a7nAChR蛋白的表達受到抑制，研究表明，維生素E和谷胱甘肽等抗氧化劑能減弱氟的這種毒性作用。

（4）自由基損傷。上世紀80年代，我國學者王志成等首先提出了氟中毒與自由基相關的學說。該學說認為，正常情況下體內的氧化與抗氧化系統(tǒng)處于平衡狀態(tài)，過量的氟進入體內后，干擾了這種平衡，使超氧化物歧化酶((SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)等抗氧化酶的生物活性降低，使自由基在體內大量蓄積和脂質過氧化作用增強，其終產(chǎn)物丙二醛(MDA)則能交聯(lián)蛋白質和磷質的氨基，從而使膜性結構的脆性增加。

近年來，研究者根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)內不飽和脂肪酸含量高、腦需氧量大、氧自由基產(chǎn)生多等特點，開展了以自由基損傷學說為理論依據(jù)的氟的中樞神經(jīng)毒理研究。如氟中毒能使腦組織潛在性的氧化水平增高[12]、MDA含量上升、SOD活性顯著下降[12]，這些結果提示，自由基損傷學說可能是氟中毒致學習記憶力損傷的機制之一。

2 對學習記憶能力損傷的試驗研究

（1）開場實驗(Open-field test)。 測試試驗動物(大鼠/小鼠)的自發(fā)活動、探究行為及焦慮樣行為等，尤其適用于評估抗抑郁藥物的藥效，以及動物對新異環(huán)境的行為反應。應用開場反應箱研究氟中毒小鼠的行為發(fā)現(xiàn)，高氟組小鼠的3min跑格數(shù)明顯減少，其他指標也有一致性反應，且隨著氟濃度的加大，作用更明顯。結果提示，氟中毒對小鼠神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性具有一定程度的影響。

（2）Y-迷宮分辨學習系統(tǒng)。Y-迷宮分辨學習系統(tǒng)可以檢測小鼠學習記憶能力，經(jīng)對不同濃度高氟組與對照組小鼠的研究發(fā)現(xiàn)，小鼠達到學會標準所需訓練次數(shù)與氟濃度呈正相關。

（3）主動回避學習記憶能力測試。主動回避學習記憶能力的測試結果表明，飲水型慢性氟中毒大鼠的學習和記憶能力顯著落后于對照組，飲水型慢性氟中毒的研究結果也表明，氟中毒對大鼠及子代的學習記憶力有顯著的損傷作用。上述結果提示，長期過量高氟攝入能損傷動物的學習記憶等高級神經(jīng)活動。

3 小結及討論

（1）小結。綜上所述，首先研究者從高氟作用于神經(jīng)遞質或受體，造成腦內神經(jīng)細胞凋亡或功能減退；作用于大腦海馬區(qū)，造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷；抑制體內某些酶的活性，干擾腦細胞的正常生理功能；促使自由基在體內大量蓄積，破壞機體氧化與抗氧化系統(tǒng)平衡等幾個方面入手，研究長期飲用高氟水對神經(jīng)系統(tǒng)造成影響的機理與機制。其次研究者通過開場實驗、Y-迷宮分辨學習系統(tǒng)、主動回避學習記憶能力測試等多個行為學指標和統(tǒng)計學證據(jù)，對長期飲用高氟水對學習記憶能力的影響進行研究。

（2）討論。造成神經(jīng)損傷的因素是否同樣也會影響學習記憶能力，這兩方面是否存在著同樣的結果和同樣的機理，目前這方面的研究報道的鮮少，可以從這里入手做進一步的研究。

[1]孫成峰.微波輻射致大鼠海馬組織差異表達的microRNA與學習記憶關系的研究[D].安徽醫(yī)科大學碩士學位論文，2013.

[2]謝春，楊小雪，吳宇，張華，韋艷.氟鋁聯(lián)合暴露對仔鼠學習記憶及氨基酸類神經(jīng)遞質的影響[J].環(huán)境衛(wèi)生學雜志，2015，8(5):326-327.

[3]Chioca L R,Raupp I M,Da Cunha C,et al.Subchronic fluoride intake induces impairment in habituation and active avoidance tasks in rats[J].European Journal of Pharmacology,2008,579,(1-3):196-201.