間充質(zhì)干細(xì)胞治療ARDS作用機(jī)制的研究進(jìn)展

金佳佳，呂鏜烽綜述，宋 勇審校

間充質(zhì)干細(xì)胞治療ARDS作用機(jī)制的研究進(jìn)展

金佳佳，呂鏜烽綜述，宋 勇審校

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stromal/stem cells, MSCs)在急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)中有著潛在的治療作用，現(xiàn)在認(rèn)為主要的機(jī)制在于MSCs通過旁分泌可溶性生物活性因子與受損組織相互作用。文章著重介紹MSCs如何通過旁分泌作用減輕ARDS肺損傷嚴(yán)重程度及增強(qiáng)肺組織修復(fù)，同時對MSCs在ARDS疾病治療的最新研究進(jìn)行綜述。

間充質(zhì)干細(xì)胞；治療；作用機(jī)制；旁分泌

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是心源性因素以外的各種原因?qū)е碌姆闻?毛細(xì)血管膜屏障受損為主要特點(diǎn)的一類呼吸重癥，目前仍無特異有效的治療方法[1]{Matthay, 2012 #5}。近年來諸多研究證實(shí)，間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stromal/stem cells, MSCs)在ARDS中主要通過旁分泌途徑減輕肺損傷，發(fā)揮潛在的治療作用[2]。因此，文章對MSCs在ARDS中的作用及其機(jī)制作一綜述。

1 MSCs的生物學(xué)特性

MSCs最初從骨髓組織中分離出，即骨髓來源MSCs(bone marrow-derived mesenchymal stem cells, BM-MSCs)[3]。MSCs黏附性強(qiáng)，呈現(xiàn)類成纖維細(xì)胞的長梭形[3]。MSCs能自我增殖和分化為成骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞和心肌細(xì)胞等；MSCs穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞表面標(biāo)志物包括CD73，CD90和CD105，不表達(dá)CD45，CD34， CD14或CD11b等表面分子[4]。并且由于MSCs低表達(dá)I型主要組織相容性抗原(major histocompatibility complex I, MHC-I)分子，不表達(dá)II型主要組織相容性抗原(major histocompatibility complex II, MHC-II)和T細(xì)胞共刺激分子，因此MSCs無免疫原性[3]。一旦從宿主組織中提取，MSCs在體外迅速增殖，無致瘤作用，在體內(nèi)壽命短，這些特點(diǎn)都有利于MSCs的臨床應(yīng)用[5]。近年來發(fā)現(xiàn)MSCs也能從臍帶和羊水等組織中分離得到[6-7]。例如，人臍帶血來源的MSCs(human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, hUC-MSCs)具有很多優(yōu)點(diǎn)，它容易獲得，一根臍帶相較于一次骨髓穿刺能產(chǎn)生10倍多的早期傳代MSCs，且獲得的MSCs“年齡”一致，同質(zhì)性好[8]。

大量研究發(fā)現(xiàn)MSCs在各種疾病中都發(fā)揮潛在的治療作用，如缺血性心肌病[9]，慢性阻塞性肺疾病[10]，急性神經(jīng)損傷[11]，移植物抗宿主病[12]，膿毒癥和ARDS[13]。在內(nèi)毒素(lipopolysaccharide, LPS)、細(xì)菌和機(jī)械通氣等導(dǎo)致的ARDS模型中，MSCs能發(fā)揮保護(hù)作用[14]。其中，MSCs強(qiáng)大的旁分泌能力被認(rèn)為是減輕組織損傷的最主要機(jī)制[2]。這篇綜述旨在討論MSCs的旁分泌作用如何調(diào)節(jié)ARDS疾病重要的病理生理過程，從而發(fā)揮疾病的保護(hù)作用。

2 MSCs旁分泌作用的肺保護(hù)性效應(yīng)

2.1抗炎作用 炎癥的紊亂和失衡在ARDS發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮核心作用[1]。大量研究發(fā)現(xiàn)MSCs對于各種致病因素誘導(dǎo)的ARDS模型均能發(fā)揮顯著的抗炎作用，旁分泌因子的釋放部分介導(dǎo)了MSCs的抗炎作用。

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)數(shù)個MSCs分泌的抗炎因子。MSCs分泌的白細(xì)胞介素1受體拮抗劑(interleukin-1 receptor antagonist, IL-1ra)能抑制IL-1ra依賴的輔助性T淋巴細(xì)胞的增殖及巨噬細(xì)胞炎癥因子的產(chǎn)生[15]。腫瘤壞死因子α刺激基因/蛋白(tumor necrosis factor-inducible gene 6 protein, TSG-6)是一種抗炎因子，也是一種重要的旁分泌因子。在LPS誘導(dǎo)的ARDS模型中，MSCs上調(diào)TSG-6的表達(dá)，降低肺泡灌洗液中細(xì)胞因子水平和炎癥性細(xì)胞浸潤，而將MSCs內(nèi)的TSG-6基因沉默表達(dá)后，MSCs的抗炎作用明顯削弱[16]。MSCs分泌的胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor 1, IGF1)也是重要抗炎因子。最新研究發(fā)現(xiàn)在誤吸致大鼠肺損傷的模型中，發(fā)現(xiàn)MSCs通過分泌旁分泌因子15-脫氧-Δ-12,14-前列腺素J2(15-Deoxy-Δ-12,14-prostaglandin J2，15d-PGJ2)后者活化過氧化物酶體增殖劑激活受體(peroxisome proliferators-activated recetpors, PPAR-γ)，介導(dǎo)了MSCs減輕肺損傷的作用[17]。經(jīng)氣管給予人臍帶來源MSCs(human umbilical cord-derived mesenchymal stem cells, hUC-MSCs)同樣能顯著減輕LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS的肺部炎癥，提高小鼠生存率，其抗炎作用主要是通過分泌前列腺素E2(prostaglandin E2, PGE2)完成[18]。hUC-MSCs還分泌諸多因子包括粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF)，白細(xì)胞介素6(interleukin 6, IL-6)，IL-13等，共同介導(dǎo)對肺損傷的保護(hù)作用[18]。多篇研究發(fā)現(xiàn)在正常培養(yǎng)條件下，BM-MSCs、hUC-MSCs等組成性表達(dá)IL-6等細(xì)胞因子[4, 19]。IL-6是一種多功能的細(xì)胞因子，參與調(diào)控細(xì)胞增殖與分化等過程，在免疫和炎癥應(yīng)答中發(fā)揮重要角色[20]。有研究報道IL-6能延遲人CD11b+外周血單核細(xì)胞的壽命，誘導(dǎo)產(chǎn)生M2型巨噬細(xì)胞[21]。在體外灌流人肺的模型中，旁分泌因子角化細(xì)胞生長因子(keratinocyte growth factor, KGF)在MSCs的抗炎效應(yīng)中發(fā)揮重要作用[22]。

2.2調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞通透性的作用 肺泡內(nèi)皮細(xì)胞由I型肺泡上皮細(xì)胞和II型肺泡上皮細(xì)胞組成。肺泡上皮損傷通過多個損傷通路介導(dǎo)ARDS疾病的進(jìn)展，包括肺泡血管膜屏障完整性缺失，肺泡液體轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和肺泡表面活性蛋白分泌障礙等[23]。

在體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)MSCs分泌的血管生成素1(angiopoietin 1, Ang-1)對于MSCs對上皮屏障的保護(hù)發(fā)揮重要作用[24]。在刺激混合物和低氧共同刺激大鼠肺泡上皮細(xì)胞的體外模型中，MSC條件培養(yǎng)基有效促進(jìn)了損傷導(dǎo)致的上皮屏障功能的修復(fù)，此時培養(yǎng)上清中IL-1ra和PGE2顯著上調(diào)，提示兩者對肺泡上皮的保護(hù)作用[25]。

2.3調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞通透性的作用 ARDS的顯著特點(diǎn)為肺組織通透性增加，肺組織水腫和彌漫性炎癥[1]。而內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致內(nèi)皮屏障通透性增加是ARDS發(fā)病機(jī)制的重要組成部分。因此，穩(wěn)定內(nèi)皮細(xì)胞屏障對于ARDS的治療發(fā)揮關(guān)鍵作用。

在體外實(shí)驗(yàn)中，MSCs或MSCs條件培養(yǎng)基與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)，給予內(nèi)皮細(xì)胞一定刺激后，MSCs通過動員黏著鏈接至內(nèi)皮細(xì)胞膜限制炎癥性細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的連接，降低內(nèi)皮細(xì)胞通透性，保護(hù)內(nèi)皮屏障[26]。Yang等[27]發(fā)現(xiàn)在LPS體外刺激內(nèi)皮細(xì)胞模型中，MSCs分泌的肝細(xì)胞生長因子(hepatocyte growth factor, HGF)降低LPS誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞通透性增加，并且MSCs分泌的血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)能與HGF產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)HGF對內(nèi)皮屏障功能的保護(hù)作用。

在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，通過建立大鼠失血性休克致ARDS模型，發(fā)現(xiàn)MSCs通過保護(hù)黏著連接和緊密連接穩(wěn)定肺部血管內(nèi)皮屏障[26]。在體外灌流人肺的模型中，經(jīng)支氣管滴注MSCs或MSCs條件培養(yǎng)基能夠促進(jìn)肺內(nèi)皮細(xì)胞屏障的修復(fù)。

2.4提高肺泡液清除率的作用 肺泡液清除率(alveolar fluid clearance, AFC)是指肺泡上皮細(xì)胞通過Na+通道，水通道蛋白和Na+-K+-ATP酶清除肺泡內(nèi)水腫液的過程。在炎癥刺激條件下，AFC往往受損，且AFC受損對于ARDS患者有顯著的預(yù)后價值[28]。因此，肺泡上皮細(xì)胞AFC過程對于肺泡水腫液的清除具有重要意義。

在H5N1病毒感染肺泡上皮細(xì)胞體外模型中，MSCs能顯著降低病毒誘導(dǎo)的上皮細(xì)胞通透性增加，炎癥應(yīng)答的增強(qiáng)，顯著抑制AFC的降低，并且MSCs顯著抑制病毒刺激導(dǎo)致的Na+和Cl-轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白下調(diào)。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)MSCs處理病毒刺激的肺泡上皮細(xì)胞后，上清中Ang-1和KGF水平顯著上調(diào)，而將MSCs中Ang-1和KGF沉默表達(dá)后，MSCs介導(dǎo)的上皮細(xì)胞通透性及AFC的保護(hù)作用顯著受損，且Ang-1與KGF發(fā)揮協(xié)同作用[29]。

在大腸桿菌內(nèi)毒素刺激體外灌流人肺的模型中，人MSCs處理后同樣能顯著降低肺泡水腫程度，維持肺內(nèi)皮細(xì)胞通透性和AFC能力。而通過小干擾RNA沉默MSCs KGF表達(dá)后發(fā)現(xiàn)，上述效應(yīng)消失。因此，KGF對于MSCs發(fā)揮肺泡上皮細(xì)胞液體清除發(fā)揮重要作用[30]。在活細(xì)菌刺激體外灌流人肺的模型中，也發(fā)現(xiàn)KGF部分介導(dǎo)MSCs對AFC的增強(qiáng)作用[22]。

2.5抗微生物作用 微生物病原的感染是ARDS最常見的病因，因此抗微生物作用是治療ARDS的重要一步[1]。研究發(fā)現(xiàn)，人骨髓來源MSCs(bone marrow-derived mesenchymal stem cells, BM-MSCs)在ARDS體外及體內(nèi)模型中，能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對大腸桿菌的吞噬能力，降低肺泡灌洗液中細(xì)菌數(shù)量、炎癥因子濃度、蛋白滲出水平及炎癥細(xì)胞浸潤程度，發(fā)揮對ARDS的保護(hù)作用[31]。Krasnodembskaya等[32]在體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)人BM-MSCs或MSCs條件培養(yǎng)基顯著抑制細(xì)菌生長，且MSCs表達(dá)抗菌肽LL-37水平顯著增加。體內(nèi)小鼠肺部感染模型同樣證實(shí)MSCs的抗菌能力，并且LL-37中和抗體處理后導(dǎo)致肺內(nèi)細(xì)菌清除能力下降。Gupta等[33]發(fā)現(xiàn)小鼠鼠BM-MSCs通過分泌抗菌肽Lipocalin 2也能介導(dǎo)MSCs對小鼠肺內(nèi)革蘭氏陰性菌的清除能力。β-防御素(β-defensin, BD2)能夠通過破壞微生物細(xì)胞膜完整性，抑制DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成從而有效殺滅細(xì)菌[34]。最新研究發(fā)現(xiàn)MSCs能通過TLR4通路表達(dá)、分泌BD2，介導(dǎo)肺內(nèi)大腸桿菌的清除和細(xì)菌誘導(dǎo)的肺損傷的保護(hù)[35]。

2.6抗凋亡作用 免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等的凋亡是ARDS發(fā)病機(jī)制中的重要組成部分[36]。MSC治療的一個潛在作用便是其能夠抑制宿主細(xì)胞的凋亡。在體外實(shí)驗(yàn)中，MSCs和MSCs上清抑制中性粒細(xì)胞ROS的產(chǎn)生從而抑制呼吸爆發(fā)，同時抑制中性粒細(xì)胞凋亡，抗凋亡效應(yīng)部分由MSCs分泌的IL-6介導(dǎo)中性粒細(xì)胞內(nèi)Stat3等信號通路完成[37]。。有研究報道IL-6可被MSCs表達(dá)及分泌[4, 19]，IL-6可發(fā)揮抑制中性粒細(xì)胞凋亡的作用[38- 39]。因此該研究提示在骨髓微環(huán)境中MSCs維持中性粒細(xì)胞的效應(yīng)功能，防止過度或不適當(dāng)?shù)幕罨痆37]。MSCs分泌的KGF能通過AKT磷酸化抑制單核細(xì)胞的凋亡，增強(qiáng)其細(xì)菌清除能力[22]。MSCs通過該通路發(fā)揮肺損傷保護(hù)作用的深入機(jī)制和重要意義需要進(jìn)一步的深入研究。

3 MSCs最新治療進(jìn)展

迄今為止，所研究的MSCs主要為BM-MSCs，越來越多的研究評估其他組織來源MSC的可行性。已有研究發(fā)現(xiàn)hUC-MSCs在大腸桿菌誘導(dǎo)的大鼠ARDS、LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS等模型中能夠顯著減輕肺組織水腫，減輕肺部炎癥，提高生存率[18]。并且，hUC-MSCs分泌的旁分泌因子PGE2在其中發(fā)揮重要作用[18]。在LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS模型中，月經(jīng)血來源干細(xì)胞(menstrual blood-derived stem cells, MenSCs)亦能減輕肺損傷，同時KGF釋放增加，提示MenSC對于ARDS發(fā)揮重要的保護(hù)作用[40]。Xu等[41]發(fā)現(xiàn)小鼠ARDS模型中，人羊水來源干細(xì)胞(human amniotic fluid stem, hAFS)保護(hù)肺泡毛細(xì)血管膜完整性，抑制白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞遷移，下調(diào)促炎因子和趨化因子。然而，也有越來越多的證據(jù)證實(shí)MSC來源囊泡(MSC-derived vesicles, MV)通過其包含的各種蛋白，micro-RNA和線粒體發(fā)揮治療效益。例如，在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的ARDS小鼠模型中，MSC MVs能降低肺部炎癥，抑制肺組織通透性增加，防止肺水腫的形成。并且MVs中KGF被敲除后，MSC MVs減輕肺損傷的效應(yīng)削弱，說明KGF在MVs減輕肺損傷的機(jī)制中發(fā)揮重要作用[42]。Monsel等[43]將人BMSC來源的MVs和MSC的治療效能進(jìn)行比較。在大腸桿菌誘導(dǎo)的ARDS模型中，兩者均顯著增加小鼠生存率和細(xì)菌清除能力，降低肺損傷嚴(yán)重程度，即兩者治療作用相似。因此，需要更多的科學(xué)研究探討不同來源的MSCs和MSC來源的MV的作用、相關(guān)機(jī)制及其臨床價值。

除了旁分泌作用，最新研究發(fā)現(xiàn)MSCs還可通過其他機(jī)制發(fā)揮其對ARDS的治療作用。例如，Jackson等[31]在大腸桿菌致小鼠肺損傷模型中發(fā)現(xiàn)，MSCs轉(zhuǎn)運(yùn)線粒體至巨噬細(xì)胞，從而增強(qiáng)巨噬細(xì)胞吞噬能力，可能成為MSCs抗炎減輕肺損傷的新的機(jī)制。此外，MSCs在LPS誘導(dǎo)的小鼠ARDS中，MSCs能顯著減輕肺部炎癥和氧化應(yīng)激損傷，降低中性粒細(xì)胞外捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NETs)的釋放，并首次報道MSCs可能通過抑制NETs的形成達(dá)到減輕肺損傷，促進(jìn)小鼠生存率的作用[44]。然而，還有很多關(guān)于MSCs的問題需要更深入的探究，如MSCs發(fā)揮保護(hù)作用的機(jī)制并不詳盡和清楚，MSCs如何和肺組織細(xì)胞相互接觸，如何發(fā)揮血管內(nèi)皮和肺泡上皮的修復(fù)依然不清楚。盡管MSCs的行為無疑要受局部微環(huán)境的影響，但MSCs的效應(yīng)我們還不能進(jìn)行量化和預(yù)測[45-46]。

當(dāng)今，MSCs的臨床研究數(shù)量依然有限。Zheng等[47]最早探究了MSCs在ARDS患者中的安全性。在這項(xiàng)I期，單中心，雙盲和安慰劑對照的臨床試驗(yàn)中，12個ARDS患者分別接受等滲鹽水或脂肪組織來源MSCs處理，初步證實(shí)了MSCs的安全性。Wilson等[48]通過一項(xiàng)臨床I期研究，START(NCT01775774),選取中到重度ARDS患者，評估不同劑量的BM-MSCs(1×106, 5×106, 及10×106個細(xì)胞/kg)，發(fā)現(xiàn)患者對不同劑量的MSCs均耐受良好，沒有發(fā)生MSCs相關(guān)不良事件，每個隊(duì)列里ARDS患者血漿IL-6、IL-8、血管生成素2等無顯著差異。Simonson等[49]探究2個重度ARDS患者接收BM-MSCs干預(yù)后的臨床結(jié)局，發(fā)現(xiàn)2個患者血漿和肺泡灌洗液中內(nèi)皮凋亡標(biāo)志物，肺泡-毛細(xì)血管膜液體滲漏，促炎因子水平、趨化因子水平都明顯下調(diào)。然而，探究MSCs在ARDS患者中的安全性及治療作用需要更大樣本量的臨床研究。

4 結(jié) 語

綜上，MSCs能顯著減輕ARDS嚴(yán)重程度，提高生存率，可能為ARDS的治療提供新的選擇，其中MSCs的旁分泌作用在其中發(fā)揮關(guān)鍵作用。本文著眼于其旁分泌機(jī)制的總結(jié)，可能為進(jìn)一步研究MSCs在ARDS發(fā)生發(fā)展中的作用奠定一定基礎(chǔ)。而MSCs在成為ARDS的一種常規(guī)治療選擇還需要大量的臨床前期及臨床研究。

[1] 耿 申, 吳 婷, 穆先敏, 等. 細(xì)胞間粘附分子-1在ARDS小鼠肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)變化[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報, 2016, 29(4): 342-347.

[2] Matthay MA. Therapeutic potential of mesenchymal stromal cells for acute respiratory distress syndrome[J]. Ann Am Thorac Soc, 2015, 12(Suppl 1): S54-57.

[3] Chamberlain G, Fox J, Ashton B,etal. Concise review: mesenchymal stem cells: their phenotype, differentiation capacity, immunological features, and potential for homing[J]. Stem Cells, 2007, 25(11): 2739-2749.

[4] 韓 欽, 李康華, 何東南, 等. 腎缺血-再灌注損傷模型中Flk-1+間質(zhì)干細(xì)胞參與損傷修復(fù)的機(jī)制研究[J]. 醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報, 2008, 21(6): 599-603.

[5] Prockop DJ, Gregory CA, Spees JL. One strategy for cell and gene therapy: harnessing the power of adult stem cells to repair tissues[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2003, 100(Suppl 1)： 11917-11923.

[6] Can A, Karahuseyinoglu S. Concise review: human umbilical cord stroma with regard to the source of fetus-derived stem cells[J]. Stem Cells, 2007, 25(11): 2886-2895.

[7] Mirabella T, Poggi A, Scaranari M,etal. Recruitment of host's progenitor cells to sites of human amniotic fluid stem cells implantation[J]. Biomaterials, 2011, 32(18): 4218-4227.

[8] Hua J, Gong J, Meng H,etal. Comparison of different methods for the isolation of mesenchymal stem cells from umbilical cord matrix: proliferation and multilineage differentiation as compared to mesenchymal stem cells from umbilical cord blood and bone marrow[J]. Cell Biol Int, 2014, 38(2): 198-210.

[9] Heldman AW, Difede DL, Fishman JE,etal. Transendocardial mesenchymal stem cells and mononuclear bone marrow cells for ischemic cardiomyopathy: the TAC-HFT randomized trial[J]. Jama, 2014, 311(1): 62-73.

[10] Weiss DJ, Casaburi R, Flannery R,etal. A placebo-controlled, randomized trial of mesenchymal stem cells in COPD[J]. Chest, 2013, 143(6): 1590-1598.

[11] Hu SL, Luo HS, Li JT,etal. Functional recovery in acute traumatic spinal cord injury after transplantation of human umbilical cord mesenchymal stem cells[J]. Crit Care Med, 2010, 38(11): 2181-2189.

[12] Le Blanc K, Frassoni F, Ball L,etal. Mesenchymal stem cells for treatment of steroid-resistant, severe, acute graft-versus-host disease: a phase II study[J]. Lancet, 2008, 371(9624): 1579-1586.

[13] Curley GF, Ansari B, Hayes M,etal. Effects of intratracheal mesenchymal stromal cell therapy during recovery and resolution after ventilator-induced lung injury[J]. Anesthesiology, 2013, 118(4): 924-932.

[14] Walter J, Ware LB, Matthay MA. Mesenchymal stem cells: mechanisms of potential therapeutic benefit in ARDS and sepsis[J]. Lancet Respir Med, 2014, 2(12): 1016-1026.

[15] Ortiz LA, Dutreil M, Fattman C,etal. Interleukin 1 receptor antagonist mediates the antiinflammatory and antifibrotic effect of mesenchymal stem cells during lung injury[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104(26): 11002-11007.

[16] Danchuk S, Ylostalo JH, Hossain F,etal. Human multipotent stromal cells attenuate lipopolysaccharide-induced acute lung injury in mice via secretion of tumor necrosis factor-alpha-induced protein 6[J]. Stem Cell Res Ther, 2011, 2(3): 1-15.

[17] Zhou J, Jiang L, Long X,etal. Bone-marrow-derived mesenchymal stem cells inhibit gastric aspiration lung injury and inflammation in rats[J]. J Cell Mol Med, 2016, 20(9): 1706-1717.

[18] Zhu H, Xiong Y, Xia Y,etal. Therapeutic Effects of Human Umbilical Cord-Derived Mesenchymal Stem Cells in Acute Lung Injury Mice[J]. Sci Rep, 2017, 7: 39889.

[19] Wagner W, Roderburg C, Wein F,etal. Molecular and secretory profiles of human mesenchymal stromal cells and their abilities to maintain primitive hematopoietic progenitors[J]. Stem Cells, 2007, 25(10): 2638-2647.

[20] Dittrich A, Hessenkemper W, Schaper F. Systems biology of IL-6, IL-12 family cytokines[J]. Cytokine Growth Factor Rev, 2015, 26(5): 595-602.

[21] Martinez FO, Helming L, Gordon S. Alternative activation of macrophages: an immunologic functional perspective[J]. Annu Rev Immunol, 2009, 27(1): 451-483.

[22] Lee JW, Krasnodembskaya A, Mckenna DH,etal. Therapeutic effects of human mesenchymal stem cells in ex vivo human lungs injured with live bacteria[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(7): 751-760.

[23] Bhattacharya J, Matthay MA. Regulation and repair of the alveolar-capillary barrier in acute lung injury[J]. Annu Rev Physiol, 2013, 75(1): 593-615.

[24] Fang X, Neyrinck AP, Matthay MA,etal. Allogeneic human mesenchymal stem cells restore epithelial protein permeability in cultured human alveolar type II cells by secretion of angiopoietin-1[J]. J Biol Chem, 2010, 285(34): 26211-26222.

[25] Goolaerts A, Pellanrandrianarison N, Larghero J,etal. Conditioned media from mesenchymal stromal cells restore sodium transport and preserve epithelial permeability in an in vitro model of acute alveolar injury[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2014, 306(11): 975-985.

[26] Pati S, Gerber MH, Menge TD,etal. Bone marrow derived mesenchymal stem cells inhibit inflammation and preserve vascular endothelial integrity in the lungs after hemorrhagic shock[J]. PLoS One, 2011, 6(9): e25171.

[27] Yang Y, Chen QH, Liu AR,etal. Synergism of MSC-secreted HGF and VEGF in stabilising endothelial barrier function upon lipopolysaccharide stimulation via the Rac1 pathway[J]. Stem Cell Res Ther, 2015, 6(1): 250.

[28] Ware LB, Matthay MA. Alveolar fluid clearance is impaired in the majority of patients with acute lung injury and the acute respiratory distress syndrome[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2001, 163(6): 1376-1383.

[29] Chan MC, Kuok DI, Leung CY,etal. Human mesenchymal stromal cells reduce influenza A H5N1-associated acute lung injury in vitro and in vivo[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2016, 113(13): 3621-3626.

[30] Lee JW, Fang X, Gupta N,etal. Allogeneic human mesenchymal stem cells for treatment of E. coli endotoxin-induced acute lung injury in the ex vivo perfused human lung[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106(38): 16357-16362.

[31] Jackson MV, Morrison TJ, Doherty DF,etal. Mitochondrial Transfer via Tunneling Nanotubes is an Important Mechanism by Which Mesenchymal Stem Cells Enhance Macrophage Phagocytosis in the In Vitro and In Vivo Models of ARDS[J]. Stem Cells, 2016, 34(8): 2210-2223.

[32] Krasnodembskaya A, Song Y, Fang X,etal. Antibacterial effect of human mesenchymal stem cells is mediated in part from secretion of the antimicrobial peptide LL-37[J]. Stem Cells, 2010, 28(12): 2229-2238.

[33] Gupta N, Krasnodembskaya A, Kapetanaki M,etal. Mesenchymal stem cells enhance survival and bacterial clearance in murine Escherichia coli pneumonia[J]. Thorax, 2012, 67(6): 533-539.

[34] Mendez-Samperio P. Recent advances in the field of antimicrobial peptides in inflammatory diseases[J]. Adv Biomed Res, 2013, 2(2): 50.

[35] Sung DK, Chang YS, Sung SI,etal. Antibacterial effect of mesenchymal stem cells against Escherichia coli is mediated by secretion of beta- defensin- 2 via toll- like receptor 4 signalling[J]. Cell Microbiol, 2016, 18(3): 424-436.

[36] Herold S, Gabrielli NM, Vadasz I. Novel concepts of acute lung injury and alveolar-capillary barrier dysfunction[J]. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol, 2013, 305(10): L665-681.

[37] Raffaghello L, Bianchi G, Bertolotto M,etal. Human mesenchymal stem cells inhibit neutrophil apoptosis: a model for neutrophil preservation in the bone marrow niche[J]. Stem Cells, 2008, 26(1): 151-162.

[38] Ottonello L, Frumento G, Arduino N,etal. Differential regulation of spontaneous and immune complex-induced neutrophil apoptosis by proinflammatory cytokines. Role of oxidants, Bax and caspase-3[J]. J Leukoc Biol, 2002, 72(1): 125-132.

[39] Asensi V, Valle E, Meana A,etal. In vivo interleukin-6 protects neutrophils from apoptosis in osteomyelitis[J]. Infect Immun, 2004, 72(7): 3823-3828.

[40] Xiang B, Chen L, Wang X,etal. Transplantation of Menstrual Blood-Derived Mesenchymal Stem Cells Promotes the Repair of LPS-Induced Acute Lung Injury[J]. Int J Mol Sci, 2017, 18(4).

[41] Xu Y, Xiang J, Zhao H,etal. Human amniotic fluid stem cells labeled with up-conversion nanoparticles for imaging-monitored repairing of acute lung injury[J]. Biomaterials, 2016, 100: 91-100.

[42] Zhu YG, Feng XM, Abbott J,etal. Human mesenchymal stem cell microvesicles for treatment of Escherichia coli endotoxin-induced acute lung injury in mice[J]. Stem Cells, 2014, 32(1): 116-125.

[43] Monsel A, Zhu YG, Gennai S,etal. Therapeutic Effects of Human Mesenchymal Stem Cell-derived Microvesicles in Severe Pneumonia in Mice[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192(3): 324-336.

[44] Pedrazza L, Cunha AA, Luft C,etal. Mesenchymal stem cells improves survival in LPS-induced acute lung injury acting through inhibition of NETs formation[J]. J Cell Physiol, 2017, 232(12): 3552-3564.

[45] Bianco P, Cao X, Frenette PS,etal. The meaning, the sense and the significance: translating the science of mesenchymal stem cells into medicine[J]. Nat Med, 2013, 19(1): 35-42.

[46] Weiss DJ, Bertoncello I, Borok Z,etal. Stem cells and cell therapies in lung biology and lung diseases[J]. Proc Am Thorac Soc, 2011, 8(3): 223-272.

[47] Zheng G, Huang L, Tong H,etal. Treatment of acute respiratory distress syndrome with allogeneic adipose-derived mesenchymal stem cells: a randomized, placebo-controlled pilot study[J]. Respir Res, 2014, 15(1): 39.

[48] Wilson JG, Liu KD, Zhuo H,etal. Mesenchymal stem (stromal) cells for treatment of ARDS: a phase 1 clinical trial[J]. Lancet Respir Med, 2015, 3(1): 24-32.

[49] Simonson OE, Mougiakakos D, Heldring N,etal. In Vivo Effects of Mesenchymal Stromal Cells in Two Patients With Severe Acute Respiratory Distress Syndrome[J]. Stem Cells Transl Med, 2015, 4(10): 1199-1213.

2017-08-13；

2017-09-10)

(本文編輯：左 琦)

R641

A

1672-271X(2017)06-0615-05

10.3969/j.issn.1672-271X.2017.06.014

國家自然科學(xué)基金(81570078)

210002 南京，南京軍區(qū)南京總醫(yī)院呼吸內(nèi)科

宋 勇，E-mail: yong_song6310@yahoo.com

金佳佳，呂鏜烽，宋 勇.間充質(zhì)干細(xì)胞治療ARDS作用機(jī)制的研究進(jìn)展[J].東南國防醫(yī)藥，2017,19(6):615-619.