腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子、炎性因子和代謝產(chǎn)物對(duì)惡性腫瘤促進(jìn)作用的研究進(jìn)展

趙士菊

（高唐縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252800）

·論著·

腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子、炎性因子和代謝產(chǎn)物對(duì)惡性腫瘤促進(jìn)作用的研究進(jìn)展

趙士菊

（高唐縣人民醫(yī)院藥劑科，山東 聊城 252800）

腫瘤細(xì)胞及腫瘤微環(huán)境中發(fā)生異常的能量代謝是惡性腫瘤的主要病理特征之一，在惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過程中起著重要的作用。近年來大量的研究發(fā)現(xiàn)，脂肪細(xì)胞作為腫瘤微環(huán)境中的重要組成成分，在與腫瘤細(xì)胞相互作用的過程中，可通過去分化的作用轉(zhuǎn)變成腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞。這些腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞會(huì)分泌多種與腫瘤相關(guān)的脂肪因子和炎性因子，并會(huì)產(chǎn)生一些代謝產(chǎn)物。而這些由腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的與腫瘤相關(guān)的脂肪因子、炎性因子及腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞的代謝產(chǎn)物對(duì)惡性腫瘤的生長(zhǎng)具有明顯的促進(jìn)作用。本文重點(diǎn)論述了由腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的與腫瘤相關(guān)的脂肪因子、炎性因子和腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞的代謝產(chǎn)物對(duì)惡性腫瘤促進(jìn)作用的研究進(jìn)展。

腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞；脂肪因子；炎性因子；代謝產(chǎn)物；惡性腫瘤

快速增殖是惡性腫瘤細(xì)胞的主要病理表現(xiàn)之一。惡性腫瘤細(xì)胞在快速增殖時(shí)，對(duì)能量和大分子原料的需求量會(huì)明顯增加。為了滿足這一需求，惡性腫瘤細(xì)胞及惡性腫瘤的微環(huán)境就會(huì)發(fā)生異常的能量代謝。脂肪細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境中的重要組成成分。在惡性腫瘤細(xì)胞及惡性腫瘤微環(huán)境中發(fā)生異常的能量代謝時(shí)，脂肪細(xì)胞可通過去分化的作用轉(zhuǎn)變成腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞（CAA）。這些腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞會(huì)分泌多種與腫瘤相關(guān)的脂肪因子和炎性因子，并會(huì)產(chǎn)生一些代謝產(chǎn)物。而這些由腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的與腫瘤相關(guān)的脂肪因子、炎性因子及腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞的代謝產(chǎn)物對(duì)惡性腫瘤的生長(zhǎng)具有明顯的促進(jìn)作用。例如，腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的脂肪因子可增強(qiáng)惡性腫瘤細(xì)胞的粘附性，并可促進(jìn)其向周圍的組織轉(zhuǎn)移和侵襲；腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞的代謝產(chǎn)物脂肪酸（FFA）可進(jìn)入到惡性腫瘤細(xì)胞的內(nèi)部，為惡性腫瘤細(xì)胞的增殖提供相關(guān)的能量。本文重點(diǎn)論述了由腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的與腫瘤相關(guān)的脂肪因子、炎性因子和腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞的代謝產(chǎn)物對(duì)惡性腫瘤促進(jìn)作用的研究進(jìn)展。

1 腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞的形成

在腫瘤形成后，其周圍的脂肪細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生去分化的作用。這種作用會(huì)使脂肪細(xì)胞發(fā)生形態(tài)和代謝上的變化，從而轉(zhuǎn)變成腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞。腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞通常存在于腫瘤與周圍脂肪組織相交錯(cuò)的部位。在惡性腫瘤細(xì)胞及惡性腫瘤微環(huán)境會(huì)發(fā)生異常的能量代謝時(shí)，腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞的脂解作用就會(huì)變得異?；钴S，從而分泌包括瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素、IL-6、IL-8等在內(nèi)的與腫瘤相關(guān)的脂肪因子和炎性因子，并會(huì)產(chǎn)生脂肪酸等代謝產(chǎn)物。

2 腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的與腫瘤相關(guān)的脂肪因子

2.1 瘦素（Leptin）

瘦素是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種由脂肪組織表達(dá)的脂肪因子（其也是一種激素）。其主要生物學(xué)功效為調(diào)控?cái)z食和能量信號(hào)、促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)及造血等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，瘦素可以作用于惡性腫瘤細(xì)胞膜表面上的瘦素受體，并通過介導(dǎo)PI3K/Akt信號(hào)通路使惡性腫瘤細(xì)胞快速增殖[1]。同時(shí)，瘦素還可以通過作用于惡性腫瘤細(xì)胞的NFκB、COX-2等信號(hào)通路使其分泌大量的IL-1、IL-6以及TNF-α等炎癥介質(zhì)，進(jìn)而可促進(jìn)惡性腫瘤內(nèi)部炎性環(huán)境的形成，并能在一定程度上增強(qiáng)惡性腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸作用。由于瘦素可以通過作用于多種信號(hào)通路來促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，因此有越來越多的學(xué)者開始研究將瘦素作為靶點(diǎn)的抗腫瘤藥物。有學(xué)者指出[2]，提取自洋玉蘭的和厚樸酚（生物活性多酚）是一種瘦素拮抗劑。它可以通過激活LKB1-miR-34a信號(hào)軸來抑制由瘦素誘導(dǎo)的惡性腫瘤細(xì)胞EMT（上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化）過程。此外，還有報(bào)道指出，位于瘦素與瘦素受體（ObR）結(jié)合點(diǎn)的多肽類似物可以通過選擇性地抑制瘦素與瘦素受體的相互作用來抑制乳腺癌的發(fā)展和轉(zhuǎn)移[3]。因此，將瘦素作為靶點(diǎn)來抑制其下游的信號(hào)通路有可能成為臨床上治療惡性腫瘤的一種新方法。

2.2 脂聯(lián)素（Adiponectin）

脂聯(lián)素是由白色脂肪細(xì)胞特異性分泌的一種內(nèi)源性生物活性分子。以往的研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素具有增加脂肪酸的氧化作用、改善胰島素抵抗、抗炎和抗腫瘤等作用。其中，脂聯(lián)素的抗腫瘤作用主要體現(xiàn)在以下兩個(gè)方面：1）直接抗腫瘤作用。脂聯(lián)素可通過抑制AMPK/FoxO3A信號(hào)軸使惡性腫瘤細(xì)胞的代謝周期發(fā)生異常，從而誘導(dǎo)其凋亡[4]；2）間接抗腫瘤作用。脂聯(lián)素可以通過抑制NOS/NFκB信號(hào)通路來減少惡性腫瘤內(nèi)炎性因子的釋放，并能通過促進(jìn)微血管的聚集來提高胰島素的敏感性，從而可抑制TNF-α的活性[5]，起到抗腫瘤的作用。不過，近年來有報(bào)道指出，脂聯(lián)素可通過增強(qiáng)AMPK/Sirt1/PGC-1α信號(hào)通路來抑制前列腺癌細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而可起到促進(jìn)前列腺癌發(fā)展的作用[6]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，脂聯(lián)素可通過與ERα呈陽(yáng)性的乳腺癌細(xì)胞內(nèi)一型受體的相結(jié)合來促進(jìn)MAPK的磷酸化進(jìn)程，進(jìn)而可激活I(lǐng)GF-IR、IRS-1和ERα等與乳腺癌有關(guān)的雌激素受體，從而促進(jìn)乳腺癌的發(fā)展[7]。由此可見，脂聯(lián)素與惡性腫瘤間的相互作用有好有壞，十分復(fù)雜，臨床上應(yīng)對(duì)其做進(jìn)一步的研究。

2.3 內(nèi)脂素（Visfatin）

內(nèi)脂素又叫B細(xì)胞集落增強(qiáng)因子（PBEF）、煙酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（NAMPT）。它主要由內(nèi)臟脂肪分泌，可通過促進(jìn)炎性因子的分泌、增強(qiáng)胰島素抵抗的作用、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和增殖以及抗腫瘤細(xì)胞的凋亡來促進(jìn)惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn)，具有特異性抑制內(nèi)脂素作用的藥物在進(jìn)入惡性腫瘤細(xì)胞內(nèi)后，可通過抑制惡性腫瘤細(xì)胞的糖酵解過程來干擾其對(duì)碳水化合物的代謝，從而起到抗腫瘤的作用[8]。由此證實(shí)，內(nèi)脂素能夠通過加快惡性腫瘤細(xì)胞的糖酵解過程來促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。此外，有研究證實(shí)，內(nèi)脂素在乳腺癌細(xì)胞中若存在過度表達(dá)的情況，就可激活TGF-β信號(hào)通路，誘導(dǎo)和促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過程，進(jìn)而可促使乳腺癌細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移[9]。

2.4 抵抗素（Resistin）

抵抗素是近年來新發(fā)現(xiàn)的一種脂肪因子。有研究認(rèn)為，抵抗素與結(jié)腸癌、直腸癌、乳腺癌和胃癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生均存在密切的關(guān)系。國(guó)外的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，抵抗素在軟骨肉瘤組織中呈高表達(dá)的狀態(tài)，而且能提高軟骨肉瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力[10]。另有研究證實(shí)，抵抗素可通過促進(jìn)c-Src、PP2A和PKCα的磷酸化進(jìn)程來加快乳腺癌細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移的速度[11]。此外，有臨床數(shù)據(jù)顯示，肝癌患者血清中抵抗素的濃度明顯高與正常人。部分國(guó)外醫(yī)院已經(jīng)將檢測(cè)肝癌患者血清中抵抗素的濃度作為診斷肝癌的輔助方法。

2.5 腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞的代謝產(chǎn)物

脂肪酸和甘油二酯是腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞最常見的兩種代謝產(chǎn)物。有研究證實(shí)，脂肪酸可參與前列腺癌細(xì)胞等多種腫瘤細(xì)胞的葡萄糖攝取過程，并可通過促進(jìn)惡性腫瘤內(nèi)炎性因子的釋放、介導(dǎo)巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞向惡性腫瘤細(xì)胞的募集來促進(jìn)惡性腫瘤的生長(zhǎng)。另有研究證實(shí)，甘油二酯可通過抑制人體內(nèi)神經(jīng)酰胺的釋放來減少惡性腫瘤細(xì)胞的凋亡。除了代謝產(chǎn)物以外，腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞還能分泌大量的炎性因子。由腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的炎性因子主要包括IL-6、IL-8、MCP-1、PAI-1和TNF-α等。臨床研究發(fā)現(xiàn)，這些由腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的炎性因子可促進(jìn)惡性腫瘤內(nèi)部炎性環(huán)境的形成，從而可促進(jìn)惡性腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[12]。

3 結(jié)論

綜上所述，腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的與腫瘤相關(guān)的脂肪因子主要包括瘦素、脂聯(lián)素、內(nèi)脂素和抵抗素，其代謝產(chǎn)物主要包括脂肪酸和甘油二酯，其分泌的炎性因子主要包括IL-6、IL-8、MCP-1、PAI-1和TNF-α。這些由腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞分泌的與腫瘤相關(guān)的脂肪因子和炎性因子以及腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞的代謝產(chǎn)物在惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的過程中起著重要的作用。因此，臨床上可根據(jù)腫瘤相關(guān)脂肪細(xì)胞的特性，研發(fā)出新的抗腫瘤藥物。

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]2095-7629-（2017）21-0001-02

，趙士菊，女，1972年7月18日出生，主管藥師