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    重癥監(jiān)護(hù)病房耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染情況的臨床分析

    2017-03-15 12:43:53張?chǎng)?/span>李傳偉劉剛陳敏張荷連李琦董宇超
    中華肺部疾病雜志(電子版) 2017年1期
    關(guān)鍵詞:環(huán)素克雷伯青霉

    張?chǎng)?李傳偉 劉剛 陳敏 張荷連 李琦 董宇超

    ·論著·

    重癥監(jiān)護(hù)病房耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染情況的臨床分析

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    目的了解我院重癥醫(yī)監(jiān)護(hù)病房耐碳青霉烯類肺炎克雷伯(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia, CRKP)感染患者的臨床特點(diǎn)及抗生素耐藥情況,為CRKP防控提供依據(jù),指導(dǎo)臨床用藥。方法收集我院2015年10月至2015年12月期間重癥監(jiān)護(hù)病房患者臨床資料,回顧性分析其臨床基本情況、臨床表現(xiàn)、治療方案及預(yù)后情況。結(jié)果我科CRKP發(fā)生率為27.42%,CRKP患者多為高齡男性(平均年齡64.14±14.45歲,男性占78.57%),發(fā)熱(肺克組85.71%vs. 非肺克組51.35%、非感染組9.09%,χ2=14.484,P=0.001)、白細(xì)胞總數(shù)(肺克組15.70±6.92vs. 非肺克組10.09±4.33、非感染組9.41±4.48×109/L,χ2=9.980,P=0.007)、C反應(yīng)蛋白(肺克組142.00(50.50,240.00)vs. 非肺克組71.10(27.00,107.50)、非感染組14.10(5.00,53.30) mg/L,χ2=9.387,P=0.009)及降鈣素原(肺克組3.50(1.07,27.05)vs. 非肺克組0.71(0.20,3.14)、非感染組0.20(0.20,0.30)μg/L,χ2=16.236,P<0.001)升高為主要表現(xiàn),經(jīng)替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯治療后病死率(肺克組35.71%vs. 非肺克組45.95%、非感染組36.36%,χ2=0.607,P=0.738)無(wú)明顯增高,但會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間(肺克組33.00(18.75,44.50)vs. 非肺克組7.00(4.00,11.50)、非感染組9.00(4.00,13.00)天,χ2=15.398,P<0.001)、增加住院費(fèi)用(肺克組23.92(10.14,36.08)vs. 非肺克組4.41(2.64,11.22)、非感染組2.80(1.94,3.19)萬(wàn)元,χ2=21.370,P<0.001)。結(jié)論重癥監(jiān)護(hù)病房易出現(xiàn)CRKP流行,減少?gòu)V譜抗生素的不規(guī)范使用和不必要的侵入性操作,及時(shí)調(diào)整抗感染方案,是控制CRPK流行、減輕臨床負(fù)擔(dān)的重要措施。

    肺炎克雷伯,耐碳青霉烯類; 重癥醫(yī)學(xué); 監(jiān)護(hù)病房; 臨床分析

    肺炎克雷伯菌是院內(nèi)感染的常見病原菌,可引起呼吸、泌尿、血液、消化、生殖系統(tǒng)等全身各部位發(fā)生感染。由于重癥監(jiān)護(hù)病房患者多為混合病原菌感染且基礎(chǔ)情況差,廣譜抗菌素特別是碳青霉烯應(yīng)用較多,從而導(dǎo)致近年來(lái)肺炎克雷伯菌耐藥性不斷增加,其中耐碳青霉烯類肺炎克雷伯(carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia,CRKP)菌株比例升高尤為顯著,這對(duì)其感染的防控提出了新挑戰(zhàn),越來(lái)越受到關(guān)注。為了解第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科CRKP感染患者的臨床特點(diǎn)及抗生素耐藥情況,我們回顧性分析了在2015年10月至12月共3個(gè)月中,我院重癥監(jiān)護(hù)病房住院患者CRKP感染的臨床資料,旨在為CRKP防控提供依據(jù),指導(dǎo)臨床用藥,以降低其發(fā)生率、減輕臨床負(fù)擔(dān)。

    材料與方法

    一、 研究對(duì)象

    收集2015年10月至2015年12月期間重癥監(jiān)護(hù)病房患者資料,入組CRKP感染患者應(yīng)符合以下標(biāo)準(zhǔn):①住院患者;②年齡不限;③ 臨床資料完整;④CRKP參照《2012年美國(guó)疾病預(yù)防控制中心耐碳青霉烯類腸桿菌控制指南》:藥敏試驗(yàn)至少對(duì)厄他培南、美羅培南或亞胺培南其中之一不敏感,且對(duì)頭孢曲松、頭孢噻肟及頭孢他啶耐藥的肺炎克雷伯。分別記錄每位患者信息:包括ID號(hào)、性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、入院前有無(wú)使用過(guò)抗生素、住院天數(shù)、住院費(fèi)用、呼吸機(jī)使用情況、預(yù)后、有無(wú)發(fā)熱、血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、白蛋白、前白蛋白、T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)(CD4+、CD8+、CD3+)、病原菌培養(yǎng)情況及藥敏試驗(yàn)。

    二、 菌株鑒定及藥敏試驗(yàn)

    病原菌培養(yǎng)鑒定嚴(yán)格按照《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》進(jìn)行,其中納入研究的肺炎克雷伯菌感染病例均上報(bào)有醫(yī)院感染。藥敏試驗(yàn)采用K-B紙片擴(kuò)散法藥敏試驗(yàn),肺炎克雷伯菌檢測(cè)的抗菌素有:頭孢唑啉、頭孢呋辛、頭孢他啶、頭孢噻肟、頭孢吡肟、阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦、氨曲南、左旋氧氟沙星、環(huán)丙沙星、慶大霉素、阿米卡星、氯霉素、四環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素、復(fù)方新諾明,并按照美國(guó)國(guó)家臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)委員會(huì)(CLSI)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行操作和判斷結(jié)果。

    三、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    結(jié) 果

    2015年10月1日至2015年12月31日我院重癥監(jiān)護(hù)病房共收治患者62例,病原學(xué)(標(biāo)本包括痰液、血液、胸腹腔引流液、尿液、中心靜脈導(dǎo)管等)培養(yǎng)陽(yáng)性39例,其中為CRKP共14例,CRKP患病率為22.58%。

    一、 CRKP患者臨床情況

    14例CRKP患者中男性11例,女性3例,平均年齡(64.14±14.45)歲,由他科轉(zhuǎn)入6例(包括消化內(nèi)科、神經(jīng)外科、泌尿外科、普通外科和急診科),外院轉(zhuǎn)入8例?;A(chǔ)疾病為腦出血5例(其中術(shù)后1例),慢性阻塞性肺疾病3例,重癥急性胰腺炎2例,外傷后全身多處骨折術(shù)后2例,冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后1例,胃穿孔術(shù)后1例。高危因素中,近1月使用廣譜抗菌素11例、合并糖尿病患者2例、近1月使用靜脈激素1例。14例患者中,使用無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣2例,有創(chuàng)機(jī)械通氣12例。有13例接受床旁支氣管鏡治療,平均治療次數(shù)5.09±2.55次/例。

    2例由外院轉(zhuǎn)入患者在入院后2 d內(nèi)即培養(yǎng)出CRKP;2例患者入院2 d內(nèi)培養(yǎng)出碳青霉烯敏感的肺炎克雷伯菌,后在入院后第6、7天培養(yǎng)出CRKP;2例患者入院2 d后培養(yǎng)出碳青霉烯敏感肺炎克雷伯菌,后在入院后第20、28天培養(yǎng)出CRKP;8例患者在入院2 d后培養(yǎng)出CRKP,平均天數(shù)為(12.38±11.99)d。

    二、 CRKP標(biāo)本來(lái)源

    單純痰液培養(yǎng)陽(yáng)性8例,尿液培養(yǎng)陽(yáng)性1例,同時(shí)出現(xiàn)痰液、腹腔引流液陽(yáng)性1例,同時(shí)出現(xiàn)胸腹腔引流液培養(yǎng)陽(yáng)性1例,同時(shí)痰液、血液培養(yǎng)陽(yáng)性1例,同時(shí)痰液、血液、腹腔引流液、CVC導(dǎo)管培養(yǎng)陽(yáng)性1例,同時(shí)痰液、尿液培養(yǎng)陽(yáng)性1例。共培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌株數(shù)21株,其中痰液12株(57.14%),腹腔引流液3株(14.29%),血液2株(9.52%),尿液2株(9.52%),胸腔引流液、CVC導(dǎo)管各1株(4.76%)。最常見CRKP的合并菌為銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌,其中合并白色念珠菌1株、結(jié)核分枝桿菌1株。

    三、CRKP耐藥情況

    21株肺炎克雷伯菌株中20株為產(chǎn)ESBLs菌株(占95.24%),其中4株為碳青霉烯敏感(1株ESBLs陰性,3株ESBLs陽(yáng)性),17株為CRKP(占80.95%,ESBLs均為陽(yáng)性),在62名患者中CRKP發(fā)生率為27.42%。

    在4株碳青霉烯敏感肺炎克雷伯菌中,敏感性大于等于75%的抗菌素分別有替加環(huán)素、亞胺培南、美羅培南、阿米卡星、左旋氧氟沙星、環(huán)丙沙星、哌拉西林/他唑巴坦、頭孢哌酮/舒巴坦,敏感性分別為100%、100%、100%、100%、100%、75%、75%、75%。耐藥率高的有四環(huán)素、復(fù)方新諾明、頭孢唑啉,均為100%,其次為頭孢噻肟、慶大霉素、氨芐西林/舒巴坦(均為75%),及頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、氯霉素、米諾環(huán)素(均為50%)。17株CRKP的抗菌素耐藥情況,見表1。CRKP菌株中,對(duì)β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑、氨基糖苷類、氟喹諾酮類抗菌素均耐藥,氯霉素、四環(huán)素耐藥率為58.82%,米諾環(huán)素耐藥率為41.18%,替加環(huán)素敏感率為100%。

    四、CRKP患者組的治療及預(yù)后

    基于以上耐藥情況,14例CRKP患者中,10例患者接受替加環(huán)素(4例為首劑200 mg q12 h,此后100 mg q12 h;6例為首劑100 mg q12 h,此后50 mg q12 h)聯(lián)合美羅培南(1 g q8 h)治療平均約2周,7例好轉(zhuǎn),3例死亡。3例患者單用碳青霉烯類抗菌素(2例美羅培南1 g q8 h、1例亞胺培南西司他丁1 g q8 h)治療,其中2例好轉(zhuǎn),1例死亡。另有1例CRKP患者,因費(fèi)用問題予頭孢哌酮/舒巴坦3 g q8 h抗感染治療,后死亡。上述治療方案中,患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    五、患者臨床特征情況

    根據(jù)患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果,將62例患者分為CRKP組(簡(jiǎn)稱CRKP組)14例,非肺炎克雷伯菌(即其他病原菌)感染組(簡(jiǎn)稱非CRKP組)37例和非感染組11例,3組臨床特征情況,見表2。在年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、血紅蛋白、白蛋白、前白蛋白、T淋巴細(xì)胞亞群計(jì)數(shù)等基礎(chǔ)情況方面,3組間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;但在發(fā)熱、白細(xì)胞總數(shù)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等感染相關(guān)指標(biāo)肺克組較非肺克組及非感染組明顯增加;危險(xiǎn)因素方面,CRKP組有創(chuàng)機(jī)械通氣比例、支氣管鏡治療次數(shù)較另兩組增多。雖然三組間總的預(yù)后情況無(wú)顯著差異,但肺克組的住院天數(shù)、住院費(fèi)用明顯增加。

    表1 碳青霉烯耐藥肺炎克雷伯菌株對(duì)各種抗菌素的耐藥率、中敏率及敏感率[n(%)]

    討 論

    重癥監(jiān)護(hù)病房患者多有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病,接受廣譜抗菌藥物治療及各種侵入性操作等,已成為多重耐藥菌產(chǎn)生和傳播的主要人群。CRKP菌是最常見的醫(yī)院感染病原菌之一,隨著碳青霉烯類抗菌素的大量使用,CRKP感染逐年增多,給重癥監(jiān)護(hù)病房CRKP的管理帶來(lái)了嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

    本研究通過(guò)收集我院重癥監(jiān)護(hù)病房CRKP感染患者資料,整理分析發(fā)現(xiàn)CRKP感染患者中,男性:女性約為4︰1,平均年齡(64.14±14.45)歲,常見基礎(chǔ)疾病為腦血管疾病及慢性阻塞性肺疾病,大部分(約85.71%)患者有發(fā)熱,白細(xì)胞總數(shù)、降鈣素原、C反應(yīng)蛋白等炎癥指標(biāo)明顯升高。國(guó)內(nèi)有研究報(bào)道肺炎克雷伯菌感染患者多為60歲以上;高齡(年齡>60歲)、肺部以外基礎(chǔ)性疾病、廣譜抗生素的應(yīng)用是最常見的危險(xiǎn)因素;肺炎克雷伯菌感染患者發(fā)熱率為55%,炎癥指標(biāo)中白細(xì)胞總數(shù)有明顯增高[1]。另有研究報(bào)道CRKP感染患者男性居多(占71.4%),平均年齡(63.38±21.98)歲,在使用免疫抑制的患者中CRKP發(fā)病率較高,約94.6%患者有發(fā)熱等表現(xiàn)[2]。Amit等[3]報(bào)道CRKP好發(fā)于高齡(>65歲)、長(zhǎng)時(shí)間住院和伴有侵襲性操作的患者。由此可見,CRKP患者多為65歲左右,男性多于女性,廣譜抗菌素的使用及床旁支氣管鏡治療等侵入性操作是主要高危因素,這與本研究結(jié)果相一致。

    本研究中21株肺炎克雷伯菌株中20株為產(chǎn)ESBLs菌株(占95.24%),17株為CRKP(占80.95%),在此期間住院的62例患者中CRKP發(fā)生率為27.42%。CRKP菌株對(duì)β-內(nèi)酰胺類+酶抑制劑、氨基糖苷類、氟喹諾酮類抗菌素均耐藥,僅替加環(huán)素敏感率為100%。2012年中國(guó)CHINET細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示,臨床肺炎克雷伯菌的分離率為18.49%[4]。衛(wèi)生部全國(guó)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)(China Antimicrobial Resistance Surveillance System, CARSS)數(shù)據(jù)顯示2012年我國(guó)CRKP的發(fā)生率約為6%[5],2015年我國(guó)CKRP發(fā)生率為7.6%。然而,李亞清等[6]報(bào)道了浙江省人民醫(yī)院2004年至2007年肺炎克雷伯桿菌對(duì)美羅培南的耐藥率已由2%上升到18%,對(duì)亞胺培南的耐藥率由2%上升到25%。覆蓋國(guó)內(nèi)16家教學(xué)醫(yī)院的中國(guó)美羅培南監(jiān)測(cè)研究(China Meropenem Surveillance Study, CMSS)數(shù)據(jù)顯示, 2003年到2016年CRKP感染率已從1.5%已增長(zhǎng)到16.1%。

    表2 CRKP組、非CRKP組及非感染組3組患者臨床特征情況比較

    自2001年Yigit等[7]在肺炎克雷伯菌中發(fā)現(xiàn)了一種命名為KPC(Klebsiella pneumoniae carbapenemases)-1的新型非金屬碳青霉烯酶后,在我國(guó)及英國(guó)、挪威等國(guó)家已陸續(xù)發(fā)現(xiàn)產(chǎn)KPC酶的菌株,并發(fā)現(xiàn)了其他七個(gè)亞型均可引起肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯耐藥[8-9]。此外,產(chǎn)KPC酶的肺炎克雷伯菌株還可攜帶如NDM(New Delhi-Metallo)等其他多種耐藥基因,導(dǎo)致其對(duì)碳青霉烯、頭孢菌素、喹諾酮類等多種抗生素產(chǎn)生多重耐藥,從而引起CRKP在同一醫(yī)院內(nèi)、不同醫(yī)院間或不同地區(qū)的快速傳播。本研究中CRKP發(fā)生率為27.42%,肺炎克雷伯菌中CRKP高達(dá)80.95%,明顯高于近年文獻(xiàn)報(bào)道,考慮可能與CRKP流行具有區(qū)域甚至院際差異的特征相關(guān)。由此可知,醫(yī)院高危患者中攜帶KPC型等耐藥基因的肺炎克雷伯菌的快速出現(xiàn)和傳播成為了CRKP主要的臨床挑戰(zhàn)[10]。

    此外,如何選擇針對(duì)CRKP安全有效且經(jīng)濟(jì)的治療方案是CRKP管理面臨的另一臨床挑戰(zhàn)。由于CRKP對(duì)多種抗菌藥物均有較高的耐藥率,van Duin等[11]建議可采用多黏菌素、替加環(huán)素、氨基糖苷類等藥物治療CRKP,但因缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn),其臨床有效性目前尚不明確,因此未被廣泛應(yīng)用于臨床。我國(guó)《2015年抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》建議,若肺炎克雷伯菌產(chǎn)生碳青霉烯酶時(shí),可選用替加環(huán)素治療。國(guó)內(nèi)因尚無(wú)多粘菌素治療CRKP的病例故無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,但有研究建議對(duì)CRKP患者可予氨基糖苷類藥物聯(lián)合喹諾酮類藥物或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑聯(lián)合喹諾酮類等聯(lián)合治療CRKP感染,病情嚴(yán)重者采用替加環(huán)素治療,病死率約為39.29%[2]。另有文獻(xiàn)報(bào)道磷霉素也是CRKP的選擇之一,通過(guò)對(duì)11例CRKP患者的治療發(fā)現(xiàn)其有效率為81.8%,并推測(cè)磷霉素聯(lián)用其他抗菌藥物時(shí)可獲得更好的臨床療效[12]。本研究根據(jù)體外藥敏試驗(yàn)的結(jié)果,將CRKP的治療方案調(diào)整為替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯等,病死率(35.71%)與其他病原菌感染或非感染性疾病患者比較無(wú)明顯增高,為替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯方案成為治療CRKP的重要選擇提供了依據(jù),但是顯著增加了住院費(fèi)用且延長(zhǎng)了住院時(shí)間,加大了臨床負(fù)擔(dān)。因此,替加環(huán)素、碳青霉烯在CRKP治療中的應(yīng)用仍需更多的大樣本量前瞻性研究的話證實(shí)。

    重癥監(jiān)護(hù)病房易出現(xiàn)CRKP流行,CRKP患者多為高齡男性,廣譜抗菌素的使用及床旁支氣管鏡治療等侵入性操作是主要高危因素,發(fā)熱、炎癥標(biāo)記物升高為主要表現(xiàn),經(jīng)替加環(huán)素聯(lián)合碳青霉烯治療后CRKP病死率無(wú)明顯增加,但會(huì)延長(zhǎng)住院時(shí)間、增加住院費(fèi)用。在重癥監(jiān)護(hù)病房應(yīng)警惕CRKP的流行,減少?gòu)V譜抗生素的不規(guī)范使用和不必要的侵入性操作,及時(shí)調(diào)整抗感染方案,是控制CRPK流行、減輕臨床負(fù)擔(dān)的重要措施。

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    (本文編輯:張大春)

    張?chǎng)?,李傳偉,劉剛,? 重癥監(jiān)護(hù)病房耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌感染情況的臨床分析[J/CD]. 中華肺部疾病雜志: 電子版, 2017, 10(1): 5-9.

    Clinical characteristics of patients with infectious caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia in an intensive care unit

    ZhangWen1,LiChuanwei2,LiuGang1,ChenMin1,ZhangHelian1,LiQi1.

    1DepartmentofRespiratoryMedicine,IntensiveCareUnit,InstituteofRespiratoryDisease,XinqiaoHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400037,China;2DepartmentofCardiology,DapingHospital,ThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400042,China;3DepartmentofPulmonaryandCriticalCaremedicine,ChanghaiHospital,Shanghan200433,China

    LiQi,Email:liqioliver@sina.com

    Objective To explore clinical characteristics of patients with infectious caused by carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia (CRKP) in an intensive care unit (ICU). Methods The clinical features, laboratory manifestations, the diagnosis and treatment of patients with CRKP infection from October 2015 to December 2015 in ICU of Xinqiao Hospital, Third Military Medical University were analyzed retrospectively. Results The incidence of CRKP in ICU is 27.42%, and most of the CRKP patients were old male (average age was 64.14±14.45, male accounted for 78.57%). Fever ( 85.71% in CRKP group versus 51.35% in non-CRKP group, 9.09% in non-infection group, χ2=14.484,P=0.001), white blood cell count (15.70±6.92 versus 10.09±4.33, 9.41±4.48×109/L, χ2=9.980,P=0.007), C reactive protein (142.00(50.50, 240.00) versus 71.10(27.00, 107.50), 14.10(5.00, 53.30) mg/L, χ2=9.387,P=0.009) and procalcitonin (3.50(1.07, 27.05) versus 0.71(0.20, 3.14), 0.20(0.20, 0.30)μg/L, χ2=16.236,P<0.001) increased were the main performance. The CRKP mortality rate (35.71% versus 45.95%, 36.36%,χ2=0.607,P=0.738) didn′t increase due to the tigecycline combined with carbapenem treatment, but the hospitalization time (33.00(18.75, 44.50) versus 7.00(4.00, 11.50), 9.00(4.00, 13.00) days, χ2=15.398,P<0.001) and hospitalization costs (23.92(10.14, 36.08) versus 4.41(2.64, 11.22), 2.80(1.94, 3.19) million yuan, χ2=21.370,P<0.001) extended. Conclusions CRKP epidemic is prone in ICU. Reduction in the non-standard use of broad-spectrum antibiotics and unnecessary invasive operation, timely adjustment of anti infection scheme, is an important measure to control the epidemic of CRPK and reduce the clinical burden.

    Carbapenem-resistant Klebsiella pneumonia; Critical care medicine; Intensive care unit; Clinical characteristics

    10.3877/cma.j.issn.1674-6902.2017.01.002

    國(guó)家自然科學(xué)基金青年項(xiàng)目(81201684)

    400037 重慶,第三軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院呼吸內(nèi)科·重癥醫(yī)學(xué)科·全軍呼吸內(nèi)科研究所1400042 重慶,第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院心血管內(nèi)科2200433 上海長(zhǎng)海醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科3

    李琦, Email:liqioliver@sina.com 董宇超, Email: dongyc1020@aliyun.com

    R563

    A

    2016-12-02)

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