佐米曲坦緩釋及速釋固體分散體的制備工藝研究

徐俊+閆啟東

[摘要] 目的 制備佐米曲坦緩釋和速釋固體分散體，提高佐米曲坦生物利用度。 方法 采用固體分散體技術(shù)，制備佐米曲坦緩釋及速釋固體分散體，考察載體種類、用量等對體外釋放度的影響。 結(jié)果 緩釋固體分散體受乙基纖維素（EC）黏度、釋放調(diào)節(jié)劑PEG6000用量、藥物與載體用量比例的影響。選擇EC（10 cP）和聚乙二醇（PEG）6000混合物為載體材料，其中PEG6000占混合載體總量的40%，控制藥物與載體材料比為1∶4，緩釋效果較好。采用藥物、PEG6000與泊洛沙姆188比例為1∶3.7∶1制備速釋固體分散體，藥物溶出速率顯著提高。 結(jié)論 緩釋及速釋固體分散體能提高藥物溶出量，處方合理，具有良好的緩釋效果。

[關(guān)鍵詞] 佐米曲坦；固體分散體；緩釋；速釋

[中圖分類號] R944.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 1673-7210（2017）01（a）-0016-04

[Abstract] Objective To prepare Zolmitriptan sustained-release and immediate-release solid dispersions （SD） and improve bioavailability. Methods SD technology was used to prepare immediate-release and sustained release SD of Zolmitriptan， the effect of the preparing technology on the in vitro release with the type and quality of carrier material was examined. Results The viscosity of ethyl cellulose （EC） and the dosage of PEG6000 releasing moderator， and the ratio of drug and carrier could impact on the release rates in vitro. When the mixture of EC（10 cP） and PEG6000 as a carrier material to Zolmitriptan was 4∶1， and 40% of the mixed carrier as PEG6000， the sustained-release effect was satisfactory. The dissolution rate were improved significantly to the fast released solid dispersion by using drugs and PEG6000 and poloxamer 188 with a ratio of 1∶3.7∶1. Conclusion The immediate-release and sustained release SD can increase the amount of drug dissolution， the fomulation is reasonable， and the SD using EC and PEG6000 as the carrier has good and stable sustained-release effect.

[Key words] Zolmitriptan； Solid dispersion； Sustained-release； Immediate-release

佐米曲坦（Zolmitriptan）作為二代曲坦類的典型藥物，對于偏頭痛的治療具有良好的效果。偏頭痛的發(fā)作基本為外周和中樞神經(jīng)血管被激活，引發(fā)級聯(lián)式神經(jīng)源性炎癥[1]。由于神經(jīng)或血管性功能失調(diào)等原因引起偏頭痛類疾病，普遍為一側(cè)頭部疼痛發(fā)作，間或有雙側(cè)頭部疼痛反復(fù)發(fā)作等特點(diǎn)[2-3]。曲坦類藥物具有良好選擇性和強(qiáng)效血清素5-HT1B/1D[4]，佐米曲坦通過口服吸收迅速和完全，血漿濃度可以維持4～6 h。其藥代動力學(xué)呈線性關(guān)系的劑量范圍為2.5～50 mg，約2.5 h的消除半衰期，生物利用度大約為40%，佐米曲坦和它的代謝物與血漿蛋白結(jié)合率較低[5]，約為25%。在售藥品藥物近40%屬于難溶性藥品，而在研藥物中難溶性藥物比例更高[6]。由于溶解性的限制，一些具有藥理活性的新化合物沒有辦法被制成相應(yīng)制劑并在臨床應(yīng)用。學(xué)者們對藥物的緩釋制劑制備進(jìn)行探索研究，做出了卓有成效的工作[7-12]。榮毅等[13-14]對手性藥物選擇性釋藥進(jìn)行了較全面的研究。徐俊等[15]報道了琥珀酸舒馬曲坦固體分散體顆粒的研究探索，取得了良好的效果。張偉等[16-17]報道了口服固體制劑溶出度的測定方法。

本研究采用固體分散體（solid dispersion，SD）技術(shù)制備佐米曲坦緩釋（slow-release，SR）及速釋（quick-release，QR）SD，針對體外釋放度考察了載體種類、用量等因素的影響，進(jìn)行了工藝條件的探索優(yōu)化，旨在制備釋放性能較優(yōu)的SRSD和QRSD。SRSD具有延緩釋放和提高藥生物利用度的效果；QRSD具有提高藥物釋放速度和生物利用度的作用。作為固體制劑，佐米曲坦SRSD和QRSD可以單獨(dú)使用，也可以組合使用，對于提高藥物的生物利用度有所提高，亦可調(diào)節(jié)藥物的釋放速度。若將SR和QR兩種SD按照一定的比例組合，藥物溶出時間縮短，快速起效，不僅能延緩釋放時間提高藥物應(yīng)用的效果，而且改善了現(xiàn)有制劑起效時間相對較長等缺點(diǎn)。

1 儀器與試藥

紫外分光光度計：UV-1801型，北分瑞利儀器有限公司；溶出度測定儀：RC-8D型，天津光學(xué)儀器有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀：RE-52AA型，上海亞榮生物儀器有限公司。

佐米曲坦（批號：130401，湖北威德利化學(xué)科技有限公司）；佐米曲坦標(biāo)準(zhǔn)品（USP-1727009，美國藥典USP標(biāo)準(zhǔn)品）；乙基纖維素（型號：EC 10～100 cP，美國陶氏集團(tuán)）；泊洛沙姆188（德國BASF公司）；聚乙二醇（型號：PEG6000，上海強(qiáng)順化學(xué)品有限公司）；十二烷基硫酸鈉（SDS）（上海強(qiáng)順化學(xué)品有限公司），以上試劑皆為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 SD與物理混合物制備

采用溶劑法和溶劑熔融法[18]制備佐米曲坦QRSD和SRSD。SRSD以EC及PEG為載體，以延緩所制備的劑型藥物的釋放度；QRSD以PEG6000及泊洛沙姆188為載體進(jìn)行制備。

2.1.1 佐米曲坦SRSD制備 精密稱取一定量的佐米曲坦，加入4倍量（W/V，g/mL）的混合有機(jī)溶劑（丙酮∶無水乙醇=2∶1）溶解，待溶液澄清；取一定量的混合載體，精密稱定，加入無水乙醇溶劑，體積控制在4～7倍（W/V，g/mL）的藥物量。在低溫（<50℃）加熱條件下攪拌溶解；佐米曲坦溶液加入載體溶液中混合，于65℃攪拌充分混勻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中將溶劑揮干后冷卻至室溫，固體粉碎至粗顆粒，于真空干燥器（溫度30℃，壓強(qiáng)5 kPa以下）干燥24 h，粉碎過40～80目篩，粉末干燥避光保存。

2.1.2 佐米曲坦QRSD制備 精密稱取一定量的佐米曲坦，加入4倍量（W/V，g/mL）的混合有機(jī)溶劑（丙酮∶無水乙醇=2∶1）溶解，待溶液澄清；取一定量的混合載體，精密稱定，加入無水乙醇溶劑，體積為4倍（W/V，g/mL）的藥物量。在低溫（<50℃）加熱條件下攪拌溶解；佐米曲坦溶液加入載體溶液中混合，于60℃攪拌充分混勻，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中將溶劑揮干后冷卻至室溫，固體粉碎至粗顆粒，于真空干燥器（溫度30℃，壓強(qiáng)5 kPa以下）干燥24 h，粉碎過40目篩，粉末干燥避光保存。

2.1.3 佐米曲坦物理混合物制備 取上述SD藥物與所選載體處方量，直接研磨混勻，過40目篩即得產(chǎn)品。

2.2 溶出度試驗(yàn)

取制備的佐米曲坦SD粉末10 mg，溶出度測定方法參照中國藥典[19]操作。以0.5%的SDS溶液900 mL為釋放介質(zhì)，在控制溫度為（37.0±1.0）℃、轉(zhuǎn)速為50 r/min條件下，分別于1、2、5、10、15、20、30、45、60 min對QRSD取樣6.0 mL；于0.5、1、2、4、6、8、10、12 h對SRSD取樣6.0 mL，同時補(bǔ)充6.0 mL的溶出介質(zhì)，用0.8 μm微孔濾膜過濾，以含0.5%的SDS溶液的空白溶劑對照，濾液于225 nm波長處測定吸光度，計算不同時間藥物的累積釋放度（Q，%），繪制溶出曲線。

2.3 SR佐米曲坦SD的篩選與優(yōu)化

用單一指標(biāo)考察SR效果不顯著，根據(jù)SD常用的制備配方比例和優(yōu)化工藝探索方面考慮，采用單因素法進(jìn)行篩選和優(yōu)化。

2.3.1 載體中EC種類考察 選擇四種黏度規(guī)格的EC（10、20、45、100 cP），按照佐米曲坦與混合載體量總量比例為1∶4，釋放調(diào)節(jié)劑PEG6000與EC比例為1∶2，制得SD，考察EC黏度對藥物緩釋的影響，結(jié)果見圖1。從結(jié)果可見，四種EC所制得SD均有緩釋作用，但EC的黏度越大，水化速度越快，越容易形成凝膠層控制藥物釋放，導(dǎo)致藥物釋放越慢，且黏度較高的EC（45、100 cP）12 h內(nèi)無法完全釋放藥物。黏度為10 cP或20 cP的EC均有較好的釋放效果，其中EC（10 cP）較EC（20 cP）釋放作用稍好。

2.3.2 釋放調(diào)節(jié)劑比例考察 選用EC（10 cP）為SRSD載體，以PEG6000為釋放調(diào)節(jié)劑，選用不同用量，使PEG6000分別占混合載體總量的10%、20%、30%、40%、50%，按照佐米曲坦與混合載體總量比例為1∶4，制得SD，考察PEG6000對藥物緩釋的影響，結(jié)果見圖2。從結(jié)果可見，隨著PEG6000用量增大，釋放速率逐漸提高，且PEG6000在載體中含量低于30%不能完全釋放。PEG6000占混合載體總量的30%～40%，緩釋作用較好，12 h內(nèi)可持續(xù)釋放，其中PEG6000占混合載體總量40%時釋放作用更好。

2.3.3 藥物與載體比例考察 選用EC（10 cP）為SRSD載體，以PEG6000為釋放調(diào)節(jié)劑，釋放調(diào)節(jié)劑PEG6000占混合載體總量的40%，調(diào)整藥物與載體量比例分別為1∶2、1∶3、1∶4、1∶5、1∶6、1∶7，制得SD，考察藥物與載體量比例對藥物緩釋的影響，結(jié)果見圖3。從結(jié)果可見，隨著載體用量增加，釋放速率逐漸提高，但載體用量需選擇適中，不是越多越好，當(dāng)載體用量較大時，因釋放阻力增大，導(dǎo)致12 h內(nèi)不能完全釋放。藥物與載體用量比例為1∶3、1∶4、1∶5時，12 h內(nèi)緩釋作用較好。

2.4 QRSD的篩選與優(yōu)化

2.4.1 載體的選擇和優(yōu)化 采用單一載體按照佐米曲坦與載體總量比例為1∶4，制備SD，其溶出曲線與同比例的PEG6000與佐米曲坦的物理機(jī)械混合物、泊洛沙姆188與佐米曲坦的物理機(jī)械混合物進(jìn)行比較，結(jié)果見圖4。從圖4可見，PEG6000載體和泊洛沙姆188載體制備的SD，其溶出效果都有相對明顯的改進(jìn)，并且效果相近。

2.4.2 混合載體選擇和優(yōu)化 PEG6000與泊洛沙姆188作為單一載體制備SD，其溶出效果比較接近，故優(yōu)先使用PEG6000可降低成本。相對于PEG6000載體，泊洛沙姆188載體具有強(qiáng)的增溶作用，為了提高溶出的效果和實(shí)踐，進(jìn)行適量的添加。

優(yōu)化結(jié)果顯示，載體和藥物比例控制在2∶1～6∶1之間SD溶出較好。在單因素預(yù)實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)上，以PEG6000（X1）、泊洛沙姆188（X2）為自變量，以70%累積溶出百分率所需的時間（Y）作為響應(yīng)值，采用Box-Behnken響應(yīng)面法[20]分析進(jìn)行二因素實(shí)驗(yàn)設(shè)計，見表1?？疾霵EG6000中添加泊洛沙姆188制備SD的溶出效果，見表2。以佐米曲坦原料用量為1；因素X1范圍：2～6；因素X2范圍：0～3。求得回歸方程為：Y=8.51 982-2.184 56×X1-0.488 60×X2+0.023 333×X1×X2+0.292 24×X12+0.192 87×X22。擬合方程的相關(guān)系數(shù)R2=0.9728，X1、X2對時間的影響均比較顯著。

通過模型方程作出響應(yīng)曲面圖，見圖5。從圖5可知響應(yīng)曲面較陡，說明PEG6000用量與泊洛沙姆188用量的交互作用影響較大，宜采用PEG6000和泊洛沙姆188混合載體制備QRSD。

根據(jù)軟件分析，結(jié)果預(yù)測值X1=3.7，X2=1.04時，Y=4.22791。按預(yù)測值制備三批佐米曲坦QRSD，進(jìn)行溶出速率檢測，結(jié)果70%累積溶出達(dá)到時所需時間約為4.5 min，與預(yù)測值比較接近。見圖6。

3 討論

緩釋載體的用量（含釋放調(diào)節(jié)劑的用量）與藥物的比例影響SRSD的溶出速度及溶出總量。采用EC和PEG6000為混合載體制備SRSD的釋放速率延緩，藥物與混合載體比例控制在1∶3～1∶5時緩釋作用較好。混合載體中PEG6000比例太低導(dǎo)致釋放不完全，PEG6000比例太高釋放過快，PEG6000占混合載體總量的30%～40%，12 h內(nèi)緩釋作用較好。

王美榮等[21]報道，使用CH3OH和CH2Cl2為混合溶劑，以PVP K30為藥物載體來制備SD。但因溶劑的毒性大、載體吸濕性過高，不利于SD的生產(chǎn)操作。采用PEG6000和泊洛沙姆188混合載體制備QRSD，釋放效果較好，相對較快且基本釋放完全，且PEG6000價格較低，節(jié)約成本?；旌陷d體中PEG6000和泊洛沙姆比例為3.7∶1，溶出速率有顯著提高。不足之處在于其中混合載體中EC的黏度會影響釋放效果，黏度過高形成凝膠層釋放過慢。也可能會受體內(nèi)釋藥環(huán)境pH值和其他因素的影響，緩控釋效果有所不同。

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（收稿日期：2016-09-30 本文編輯：王紅雙）