“北京方案”破解白血病骨髓移植國際難題

劉志學(xué)+鐘艷宇

2016年11月24日，吳階平醫(yī)學(xué)基金會公布了2016年吳階平醫(yī)學(xué)獎最終評審結(jié)果，北京大學(xué)血液病研究所所長、北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科主任黃曉軍教授榮獲“2016年吳階平醫(yī)藥創(chuàng)新獎”，以表彰他對促進我國血液學(xué)進步和提高我國在該領(lǐng)域的國際學(xué)術(shù)地位所做出的杰出貢獻。

在此之前的2016年2月18日，為期5天的國際血液研究領(lǐng)域頂級學(xué)術(shù)會議“美國骨髓移植會議”在美國夏威夷檀香山召開，黃曉軍教授成為此次會議第一位來自中國的發(fā)言人。他應(yīng)邀介紹了他的研究項目——“不去T細胞單倍型造血干細胞移植供者優(yōu)化選擇體系”。鑒于這一研究在該領(lǐng)域的學(xué)術(shù)地位，這一移植方案不久前被世界骨髓移植協(xié)會正式命名為白血病治療的“北京方案”，并推薦作為全球缺乏全相合供體的移植可靠方案。

據(jù)記者了解，造血干細胞移植（allo-HSCT）是治愈惡性血液病的最有效方法之一，多年來僅限于白細胞分化抗原（HLA）相合同胞或骨髓庫無關(guān)供者。同胞兄弟姐妹間相合機率為25%，但鑒于我國“獨生子女”十分普遍的特殊國情，能夠找到供者的概率大幅度降低，中華骨髓庫找到無關(guān)供者的概率僅為11%，即便在骨髓庫容量巨大的歐美，仍有30%至40%的惡性血液病患者無合適的HLA相合供者。因此，供者來源匱乏是造血干細胞移植領(lǐng)域的世界性難題。

“北京方案”則具有鮮明針對性地解決了這一全球性難題，具有無法估量的學(xué)科價值和社會意義。

每年約5000名患者

需要接受骨髓移植

白血病是一種嚴重的惡性血液病，很多人一提起“白血病”三個字，都會將其與“死亡”聯(lián)系起來。

黃曉軍教授首先介紹說：“這種疾病的死亡率的確很高，特別是兒童，患病的死亡率為所有惡性疾病之首。從學(xué)術(shù)的角度去解釋，白血病是一類造血干細胞惡性克隆性疾病，發(fā)病率、死亡率占青少年、兒童惡性疾病第一位，成人惡性疾病的第六位?！?/p>

黃曉軍教授接著說：“據(jù)統(tǒng)計，在中國有400多萬例白血病患者，每年約有5000例病人需要接受骨髓移植。然而，每一個被建議骨髓移植的病人，首先會聽到的名詞大多是‘配型！”

他接著回顧說，治療白血病的最有效方法就是進行造血干細胞移植、也就是骨髓移植，這是很多人都知道的常識。這種治療方法源于意大利和以色列。15年前，意大利、以色列的移植中心率先采用“細胞分選體外去除T細胞”實踐單倍型造血干細胞移植，降低了移植物抗宿主?。磁女悾?，但是植入失敗幾率很高，免疫重建延遲導(dǎo)致感染、復(fù)發(fā)風險高，生存率仍偏低。失敗幾率較高，是因為骨髓移植的要求很嚴，受者和供者的人類白細胞抗原（HLA）要全相合。全相合的骨髓來源概率約11%，再加之我國長期以來實行的獨生子女政策，供體來源的問題就更加突出。這是因為，父母和子女之間均為HLA半相合；配對完全吻合的幾率，只有雙胞胎才是100%，兄弟姐妹之間全相合的幾率為25%，半相合的幾率為50%，還存在25%完全不合的可能；而沒有血緣關(guān)系的人群，全相合概率只有十萬分之一。

他舉例說，截至2016年3月31日，中華骨髓庫總計有52932名患者申請查詢，最終實施捐獻的僅有5543例，超過80%的患者無法找到全相合骨髓干細胞來源。

鑒于以上現(xiàn)實問題，黃曉軍教授認為，突破HLA配型的禁區(qū)，走通“單倍型移植”這條路，無論對中國還是其他國家都將具有無法估量的現(xiàn)實意義，而且中國的供體缺口更大，問題更急迫。只有將“患者的父母或子女及其他兩代以內(nèi)親屬作為供者”這一設(shè)想變成現(xiàn)實，中國才能徹底告別供體來源缺乏的窘境。

——這就是“北京方案”的研究思路和將要達到的最終目的！

挑戰(zhàn)“不可能”，

實現(xiàn)配型不相合骨髓移植突破

“然而，要想實現(xiàn)‘患者的父母或子女及其他兩代以內(nèi)親屬作為供者這種設(shè)想，絕非易事！”談及這一領(lǐng)域的國際研究進展歷史，黃曉軍教授回顧說，早在上世紀80年代末，美國就曾照搬HLA全相合技術(shù)嘗試過單倍型移植，結(jié)果只有不足兩成患者存活。單倍型移植因此被視為不可能完成的任務(wù)，骨髓干細胞中的T細胞，也成為難以跨越的屏障。

對此難題，黃曉軍教授進一步闡述說：“T細胞具有很強的攻擊性。它猶如‘雙刃劍——既會不分青紅皂白地攻擊患者體內(nèi)的正常細胞，導(dǎo)致抗宿主??；也能殺死腫瘤細胞，成為患者重建免疫的支點。1999年，西方醫(yī)學(xué)界開始嘗試‘意大利方案，其思路是通過儀器去除供體的T細胞，這雖然避免了抗宿主病，但殺死腫瘤的效果也同樣不理想，骨髓干細胞很難真正植入并成長而建立起一套新的造血系統(tǒng)?！?/p>

早在1990年代初期，黃曉軍教授即將博士畢業(yè)時，這個問題就深深地埋藏在了他的心中。從1992年開始，黃曉軍便把自己的研究重點放在了骨髓移植上。當時的黃曉軍才剛剛36歲，便因此而成為北京醫(yī)科大學(xué)最年輕的教授；也就是在那個時候，單倍型移植解決方案開始從設(shè)想真正進入臨床。

此后20多年，他從未放棄初心，不斷將各種設(shè)想在臨床中嘗試。

也是在上世紀90年代，黃曉軍率領(lǐng)科研團隊發(fā)現(xiàn)一種叫做粒細胞集落刺激因子（G-CSF）的藥物，對T細胞的功能有調(diào)解作用，能讓T細胞降低亢奮，與患者原有的細胞相融，再加上一種短暫抑制T細胞功能的藥物抗胸腺球蛋白藥（ATG），可能跨越T細胞屏障——這就形成了“北京方案”的基本研究框架。

從這一發(fā)現(xiàn)可以看出，從一開始，黃曉軍的思路就有別于國際同行，他保留了T細胞，但想通過改造它來實現(xiàn)單倍型移植的成功。

基于此原理，2000年，借助一位患者父親的骨髓，世界首例基于G-CSF加ATG的“非去T單倍型”在北京宣告移植成功！隨后黃曉軍教授帶領(lǐng)團隊成員不斷對單倍型技術(shù)給予發(fā)展完善：新型、個性化預(yù)處理方案，單倍型移植術(shù)后復(fù)發(fā)防治體系，單倍型供者選擇原則等，這些技術(shù)逐步形成了系統(tǒng)性治療白血病的“北京方案”。

如今，北京大學(xué)血液病研究所已經(jīng)成為全世界最大的單倍型移植中心，單倍型移植的成活率為60%～70%，與全相合移植相當。

從已經(jīng)完成2000多例的成功手術(shù)，黃曉軍教授得出結(jié)論：這些供者既非配型完全相合的一母同胞——幾率只有25%左右，也不是在骨髓庫大海撈針，而是配型吻合度不高于50%、選擇范圍更寬的其他親屬，比如父母子女，甚至堂表親等。

對于這一研究成果，中國工程院院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院血液學(xué)研究所執(zhí)行所長陳賽娟給予高度評價，認為這一方案解決了長期以來困擾造血干細胞移植的供體來源問題，是白血病治療方法上的一大歷史性突破！

國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域的專家在考察了黃曉軍團隊的這一研究成就后普遍認為：這一治療方案不需要昂貴的細胞分選機器、專門技術(shù)人員，植入率高，免疫重建快，生存率優(yōu)于去T移植。中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會造血干細胞移植應(yīng)用學(xué)組對全國60余家主要移植中心的登記顯示，2013年、2014年、2015年全國單倍型移植病例占全部異基因造血干細胞移植比例達到40.2%、47.9%、48.7%，連續(xù)三年全面超越同胞相合移植（37.6%、34.5%、33.0%），成為我國排名首位的造血干細胞移植來源。而且，“北京方案”的療效也優(yōu)于同期美國M.D Anderson、約翰斯·霍普金斯等國際知名移植中心的其他單倍型移植模式（1至3年總生存率33%至50%）。

“北京方案”

令全球血液醫(yī)學(xué)界為之折服

梳理20余年來黃曉軍教授在世界血液醫(yī)學(xué)界的學(xué)術(shù)貢獻和臨床貢獻，主要包括三大方面——

一是發(fā)展完善了國際原創(chuàng)的單倍體移植體系：突破免疫屏障，使造血干細胞移植不再限于“配型相合”，“父母供子女，子女供父母”等“單倍型移植”模式，取得與全合移植相同療效。此體系的發(fā)展與應(yīng)用成功解決了“供者匱乏”這一困擾全世界的關(guān)鍵問題，迎來了“人人都有移植供者”新時代。

二是關(guān)于移植合并癥的防治：建立了以分層乃至個體化治療為特色的移植后白血病復(fù)發(fā)及移植物抗宿主病新型防治體系，臨床上實現(xiàn)了抗白血病效應(yīng)和移植物抗宿主作用分離，提高了患者生存率。

三是白血病分層與靶向治療研究：在國際上首次證實口服砷劑可替代靜脈砷劑治療急性早幼粒細胞白血?。ˋPL），在此基礎(chǔ)上證實非高危APL患者口服砷劑聯(lián)合維甲酸即可獲長期生存，首次實現(xiàn)了不輸液、不化療治愈白血病可行性；此外他們還發(fā)現(xiàn)了APL砷劑耐藥時新的“突變熱點區(qū)”。

隨著近些年來一篇篇學(xué)術(shù)論文在國際權(quán)威期刊的發(fā)表，“北京方案”很快引起了國際同道的關(guān)注和熱議。就連去除T細胞單倍型移植的故鄉(xiāng)——意大利、以色列等10余家移植中心也轉(zhuǎn)向采用“北京方案”，以期獲得良好療效。他們的臨床應(yīng)用情況發(fā)表于2013年血液學(xué)頂級期刊《Blood》。德國Tübingen大學(xué)的Rupert Handgretinger教授在《Blood》評價說：“北京方案”覆蓋了全球50%以上單倍型移植病例。他還認為，“北京方案”提出的供者選擇原則將使眾多患者受益，應(yīng)該在全球血液醫(yī)學(xué)界進一步得到推廣應(yīng)用。

2014年12月在美國舊金山舉行的第56屆美國血液年會上，來自100多個國家和地區(qū)的1.8萬多名專家參會。黃曉軍團隊的單倍型移植技術(shù)體系得到與會專家高度認可。

2015年3月23日，第41屆歐洲血液和骨髓移植學(xué)會年會在土耳其伊斯坦布爾舉行，來自歐洲、亞洲和美洲的上千名血液與骨髓移植專家出席了會議。黃曉軍教授在會上作了題為《誰是單倍型移植最佳供者》的專題報告，介紹了“單倍型造血干細胞移植供者優(yōu)化選擇體系”。在此次會議上，中國醫(yī)學(xué)專家開創(chuàng)的骨髓移植“北京方案”受到廣泛關(guān)注。

2016年4月，在西班牙瓦倫西亞舉行的第42屆歐洲骨髓移植年會上，黃曉軍教授作為亞洲唯一代表介紹單倍型移植進展。也是在2016年，該方案被世界骨髓移植協(xié)會主席小寺佳久正式命名為白血病治療的“北京方案（Beijing protocol）”，并推薦作為全球缺乏全相合供體的移植可靠方案。

另據(jù)記者了解，目前，“北京方案”在意大利、以色列、韓國等幾十家海外中心應(yīng)用，全球50%以上單倍型移植病例使用這一技術(shù)；在過去10年中，全球近2萬例白血病患者因此重獲新生！

令黃曉軍教授感到更為欣慰的是，“北京方案”已經(jīng)被寫入國際骨髓移植權(quán)威教材《托馬斯移植》第5版，并被美國、英國骨髓移植協(xié)會，美國國家癌癥研究所相關(guān)指南或共識引用，還獲得了“歐洲骨髓移植協(xié)會圣安東尼成就獎”及“第四屆國際惡性血液學(xué)大會杰出貢獻獎”。

至此，當年黃曉軍教授將“患者的父母或子女及其他兩代以內(nèi)親屬作為供者”的美好愿望，已經(jīng)由夢想變成了現(xiàn)實！

近日，黃曉軍教授供職的北京大學(xué)人民醫(yī)院又傳出消息：由他領(lǐng)銜的“造血干細胞移植的應(yīng)用基礎(chǔ)研究”團隊，獲得國家自然科學(xué)基金創(chuàng)新研究群體項目2017～2022年的資助。據(jù)記者了解，全國醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域本年度僅有5個立項團隊獲此殊榮，黃曉軍教授的項目即為其中之一，這也是北大醫(yī)學(xué)部唯一獲此項目資助的研究團隊。

這是黃曉軍教授的團隊在先后獲得國家自然科學(xué)基金杰出青年基金、教育部長江學(xué)者、教育部創(chuàng)新團隊、科技部重點領(lǐng)域創(chuàng)新團隊、國家自然科學(xué)基金重點項目等一系列人才、團隊培養(yǎng)平臺資助后，再一次摘取國家自然科學(xué)基金這一團隊培養(yǎng)領(lǐng)域“皇冠上的明珠”。

采訪到最后，黃曉軍教授介紹說：截至2016年10月底，他們已累積完成單倍型移植3100多例，年移植超過700例。全國骨髓移植登記組2016年數(shù)據(jù)顯示，單倍型移植成為我國排名第一的造血干細胞來源，占造血干細胞移植的51.7%。他還表示，在未來的6年中，他的研究團隊將圍繞原創(chuàng)的“單倍型造血干細胞移植方案”免疫耐受、植入不良、免疫重建和干預(yù)以及病毒感染等應(yīng)用基礎(chǔ)問題方面進行高層次優(yōu)勢整合，爭取在移植免疫耐受與重建這一重大科學(xué)問題上實現(xiàn)突破，豐富移植免疫理論體系，進一步改善造血干細胞移植療效，造福廣大患者！

專家簡介

黃曉軍，血液病專家，教育部長江學(xué)者特聘教授、國家杰出青年科學(xué)基金獲得者，國家百千萬人才工程“有突出貢獻中青年專家”，科技北京百名領(lǐng)軍人才?，F(xiàn)任北京大學(xué)血液病研究所所長、北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部血液病學(xué)系主任、北京大學(xué)人民醫(yī)院血液科主任、造血干細胞移植北京市重點實驗室主任、細胞治療北京市工程實驗室主任、北京大學(xué)-清華大學(xué)生命科學(xué)聯(lián)合中心臨床PI；并擔任亞太血液聯(lián)盟（APHCON）主席，亞太細胞治療學(xué)會（ACTO）候任主席，第九屆中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會主任委員，第三屆中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會副會長（曾任第一、二屆會長），中國實驗血液學(xué)會副主任委員兼秘書長；兼任Blood、Blood Reviews、Bone Marrow Transplant 編委，Annals of Hematology、中華醫(yī)學(xué)雜志（英文版）副主編等。主持國家863計劃、國家杰出青年基金、國家自然基金重點項目等課題研究，在白血病等惡性血液病的治療、診斷等方面進行了系統(tǒng)性和開創(chuàng)性工作，以第一或通訊作者身份在國際頂級期刊發(fā)表SCI論文190篇，主編專著20部。牽頭制定多項中國及亞太血液病治療指南/標準，領(lǐng)導(dǎo)建設(shè)中國造血干細胞移植登記數(shù)據(jù)庫、慢性髓性白血病聯(lián)盟，促進我國血液病診治的規(guī)范化及人才建設(shè)。