中藥制劑工藝研究存在的問題與應(yīng)對策略

朱慶豐

中藥制劑需通過國家藥局研究與審批等一系列流程后才可進(jìn)行藥劑生產(chǎn)、上市，而工藝研究是為其藥劑后期質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究奠定基礎(chǔ)，此類環(huán)節(jié)的重要性和必要性在中藥制劑臨床前研究中不可或缺，工藝研究的系統(tǒng)性和科學(xué)性對保障中藥制劑研發(fā)的安全性、均一性及穩(wěn)定性具有重要的現(xiàn)實(shí)意義，同時(shí)還是保障藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。根據(jù)我國中藥制劑研究發(fā)展現(xiàn)狀來看，目前其工藝環(huán)節(jié)仍然會出現(xiàn)較多問題，一定程度上對藥廠發(fā)展及藥物質(zhì)量造成影響[1]。本文旨在對中藥制劑工藝研究中存在的常見問題進(jìn)行大體分析，并為解決工藝問題提供相應(yīng)的解決對策，結(jié)果如下。

1 工藝研究內(nèi)容

相關(guān)制藥廠在明確中藥制劑工藝研究課題后，在開展工藝研究時(shí)均需進(jìn)行藥物綜合分析、處方設(shè)計(jì)及劑型確定來做好工藝研究準(zhǔn)備，并針對其中藥制劑性質(zhì)來進(jìn)行工藝制備流程制定，以保障工藝流程規(guī)劃的科學(xué)性和可行性。具體工藝流程為：首先需采取粉碎、過篩、提取、過濾、蒸發(fā)和濃縮等操作來對藥材或飲片進(jìn)行原藥材處理，然后以制劑狀態(tài)的具體形成情況來采取對應(yīng)的工藝處理操作，如液體制劑制備過程中需采取配液、灌封；固定制劑制備過程中需確保干燥、粉碎、過篩和混合等處理工作的落實(shí)。然后根據(jù)中藥制劑的最終選擇劑型性采取合理的工藝操作方案：中醫(yī)制劑制備過程中需結(jié)合其藥材配比的復(fù)方性及方劑要求來選擇合理的藥物提取方案，并以最大程度上提取中藥飲片中的有效成分為工藝原則[2]。藥物成分提取后需以其工藝步驟流程開完成制劑配置工作，在制出樣品后進(jìn)行中試研究，后根據(jù)其中試研究成果來判定藥物制劑的功效性和成功性。

2 中藥制劑工藝研究中存在的常見問題

2.1 工藝研究用藥與實(shí)際生產(chǎn)存在差異性

由于藥物的質(zhì)量問題及安全性對人體健康安全具有直接影響，成功申報(bào)的制藥廠家和企業(yè)均會經(jīng)具有權(quán)威性及嚴(yán)謹(jǐn)性的相關(guān)工藝審核機(jī)構(gòu)進(jìn)行審核，以保障藥材的優(yōu)質(zhì)性和安全性，因此在工藝研究階段中在選擇藥材方面均屬主張以實(shí)驗(yàn)材料高于藥典質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為準(zhǔn)則，以保證藥材生產(chǎn)樣品的高質(zhì)量。但是有大量工藝研究現(xiàn)象表明，部分企業(yè)在采購制作藥材時(shí)受其經(jīng)濟(jì)或市場供給限制影響而隨意更改規(guī)定浸膏收率及成分的有效含量，導(dǎo)致產(chǎn)品最終形態(tài)與預(yù)期不符，對生產(chǎn)工藝過程及產(chǎn)品質(zhì)量均會造成不同程度上的影響[3]。因此，藥物使用的安全性及預(yù)期藥物療效直接受其質(zhì)量穩(wěn)定性所影響，故解決工藝研究用藥與實(shí)際生產(chǎn)用藥間的差異性問題的方法是提高藥物安全性。

2.2 缺乏原藥材的前期處理研究

工藝研究中對原藥材的前期處理工作是否落實(shí)到位，對后期的工藝流程和藥物整體質(zhì)量具有直接影響作用。制劑處方中規(guī)定藥量是以凈藥材或粉碎后的制品粉末重量作以測量依據(jù)，有大量的工藝研究報(bào)道明確指出，藥材的提取效率是受其前處理時(shí)飲片的粒度及細(xì)度影響，在通常情況下，藥材提取效率是伴隨飲片粒度的減小而得到提升，但是仍需注重其有效成分的提取量及粉碎程度，量過大會導(dǎo)致篩孔出現(xiàn)堵塞現(xiàn)象，粉碎程度過高會促使浸出液中摻雜雜質(zhì)，不利于浸出液沉降分離效果的高效發(fā)揮，并對制品最終質(zhì)量造成一定影響[4]。但實(shí)際研究過程中工藝人員卻仍未意識到原藥材處理的必要性，并缺乏此類工藝研究方面的認(rèn)識。部分工藝在研究過程中在處理原材料一流程中，僅僅是粗略介紹而未詳細(xì)規(guī)劃還具體流程，如部分廠家進(jìn)行藥材粉碎過程中，為提高其制品的過濾效果而選擇丟棄藥材粉碎中的有效細(xì)粉，是導(dǎo)致制劑整體藥效無法達(dá)到預(yù)期目的的主要原因。

2.3 輔料選用不合理

中藥制劑中的輔料主要是以賦形劑和附加劑進(jìn)行分類，其中，制劑的整體形態(tài)和結(jié)構(gòu)是依靠賦形劑來形成，藥物和劑型質(zhì)量的穩(wěn)定性是以附加劑作保障，兩者缺一不可，且隨著新型輔料的不斷研制，為新制劑的研究及開發(fā)奠定了良好基礎(chǔ)。但是，大部分廠家在生產(chǎn)中藥制劑及相關(guān)工藝研究過程中，均是以選取主藥作重點(diǎn)觀察對象，往往忽略了輔料選擇的意義，工藝人員在選擇輔料時(shí)，過度隨意的選擇而間接性忽略了輔料對主藥理化性質(zhì)、中成藥品崩解時(shí)限、形態(tài)特征、粒度、溶出度和含量測定會造成的影響，除此之外，中醫(yī)制品批量生產(chǎn)過程中，若其質(zhì)量未能達(dá)到規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)均是主張從輔料作以問題解決出發(fā)點(diǎn)，通過隨意更改輔料用量或更換來解決中醫(yī)制品的質(zhì)量問題，不利于制品安全性和質(zhì)量穩(wěn)定性的提高[5]。

2.4 中試研究不具備規(guī)范性

實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)是項(xiàng)目確定的前提，具體工藝流程均是以實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)-小試（適當(dāng)放大實(shí)驗(yàn)室效果）-中試（適當(dāng)放大前者結(jié)果），一般情況下，通過中試后就可開張制劑的批量生產(chǎn)了。但是相關(guān)統(tǒng)計(jì)結(jié)果指出，部分制藥企業(yè)在實(shí)際生產(chǎn)過程中均是忽略掉中試操作的嚴(yán)謹(jǐn)性，以減少企業(yè)投資成本和加快生產(chǎn)速度，同時(shí)對中試流程產(chǎn)生一些錯誤認(rèn)知，認(rèn)為簡單放大實(shí)驗(yàn)室研究就是中試的規(guī)范性操作，還有甚者在中試試驗(yàn)過程中不以規(guī)定批次和特定投料量來完成實(shí)驗(yàn)操作[6]。除此之外，實(shí)驗(yàn)室研究一般均屬于小規(guī)模，故其實(shí)驗(yàn)配套設(shè)備均較為簡陋、缺乏，促使大部分操作只能依靠手工來完成，從而無法達(dá)到預(yù)期的生產(chǎn)量。若將實(shí)驗(yàn)室參數(shù)替代成生產(chǎn)參數(shù)，將不利于生產(chǎn)工藝流程的正常展開，促使制品質(zhì)量與預(yù)期設(shè)計(jì)質(zhì)量存在差異性。

2.5 工藝研究不完善

有相關(guān)調(diào)查結(jié)果顯示，部分新藥的注冊申報(bào)信息不全，整體資料中有些缺乏工藝參數(shù)、生產(chǎn)設(shè)備的具體性能及工藝技術(shù)的情況，且工藝規(guī)程內(nèi)容均是在其申請GMP認(rèn)證或獲得文號后來完成編制工作，對評定審核人員工作造成一定影響，以降低藥品質(zhì)量判定的精準(zhǔn)性。

3 中藥制劑工藝研究中的改善對策

3.1 加強(qiáng)原藥材的前期環(huán)節(jié)的處理力度

藥材前期處理的規(guī)范性、技術(shù)參數(shù)及凈藥材的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均是工藝研究中資料中的重點(diǎn)數(shù)據(jù)，故需加大加強(qiáng)原藥材前期環(huán)節(jié)的處理力度，通過規(guī)范其藥物粉碎環(huán)節(jié)的操作流程，如明確需給予粉碎操作的藥物種類、對應(yīng)的粉碎方式及粉碎程度，名貴藥材需根據(jù)其品種特性來選擇小型粉碎機(jī)來完成粉碎操作，以利用儀器中較強(qiáng)的密封性能來合理完成藥材處理操作，為其后期工藝流程奠定良好基礎(chǔ)[7]。

3.2 規(guī)范性中試研究操作

中試研究的意義在于放大實(shí)驗(yàn)室所研究的工藝路線、操作方法、生產(chǎn)技術(shù)參數(shù)及獲得率來展開實(shí)驗(yàn)，從而對前者確認(rèn)的工藝標(biāo)準(zhǔn)是否科學(xué)可靠進(jìn)行驗(yàn)證，以保障工藝實(shí)驗(yàn)制品的高質(zhì)量。但是大部分制藥廠家都存在成本限制問題，故在實(shí)際生產(chǎn)中藥制劑時(shí)，廠家制劑樣品生產(chǎn)最低在3批以上，并囊括了最大量、最小量和常規(guī)量的設(shè)備參數(shù)值[8]。

3.3 明確規(guī)定藥材浸出液的測定內(nèi)容

詳細(xì)記錄藥材的基礎(chǔ)資料，包括：藥材產(chǎn)地、來源、采收季節(jié)、加工、貯藏及養(yǎng)等方式，對藥材后期提取過程中的浸膏獲得率、浸膏固體含率及有效成分含量的多少具有積極的影響作用，對制劑最終成型效果的高質(zhì)量及藥物療效的完整性具有重要的現(xiàn)實(shí)意義[9]。故工藝人員需綜合考慮上述因素來作以選材前提，尤其是在測定藥材的浸出溶液時(shí)需嚴(yán)格參照藥典制定藥材內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來嚴(yán)謹(jǐn)操作，若部分藥材的測定方法在藥典中無明確記載，測定人員應(yīng)當(dāng)以其藥物工藝操作要求進(jìn)行反復(fù)試驗(yàn)，以確保測定方案制定的合理性。

3.4 完善工藝研究

中藥制劑的工藝研究步驟流程復(fù)雜，提取工藝、分離、純化、精制、干燥工藝、制劑成型和中試研究流程均缺一不可。其中，提取工藝研究工作是測定藥材基原及繼續(xù)努力相關(guān)處理來為工藝流程設(shè)計(jì)提供依據(jù)，以判斷中藥制劑的工藝技術(shù)條件是否符合要求；分離、純化、精制和干燥工藝是以新藥的理化性質(zhì)為依據(jù)來完成對應(yīng)操作，以得出提取物、藥物成分中的獲得、保留結(jié)果，從而判斷工藝過程是否可靠合理；劑成型研究是確定輔料具體運(yùn)用情況；中試研究是對上述工藝環(huán)節(jié)所得結(jié)果進(jìn)行優(yōu)化[10]。

4 結(jié)語

綜上所述，針對中藥制劑的工藝研究時(shí)出現(xiàn)的用藥與實(shí)際生產(chǎn)存在差異性、原藥材的前期處理缺乏、輔料選用的不科學(xué)、中試研究步驟的散漫性及工藝研究不完善等多種問題，相關(guān)工藝人員需積極規(guī)范自身操作、完善相關(guān)系統(tǒng)及確保工藝研究的科學(xué)性，對中藥制劑發(fā)展的穩(wěn)定性能起到較好的保障作用，是促進(jìn)藥廠健康有序發(fā)展的有效策略。

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