用丙戊酸鈉治療雙相情感障礙的研究進展

張永強，薛冉冉，王緒波，田 博

（1.青島大學醫(yī)學院醫(yī)學心理學與精神病學教研室，山東 青島 266003；2.濟寧市精神病防治院精神3科，山東 濟寧 272051；3.青島市第七人民醫(yī)院精神5科，山東 青島 266034）

用丙戊酸鈉治療雙相情感障礙的研究進展

張永強1，2，薛冉冉2，王緒波2，田 博3?

（1.青島大學醫(yī)學院醫(yī)學心理學與精神病學教研室，山東 青島 266003；2.濟寧市精神病防治院精神3科，山東 濟寧 272051；3.青島市第七人民醫(yī)院精神5科，山東 青島 266034）

雙相情感障礙是臨床上一種比較嚴重的精神疾病。目前，臨床上主要使用抗癲癇藥對雙相情感障礙患者進行治療。丙戊酸鈉是治療雙相情感障礙常用的抗癲癇藥。本研究主要探討了丙戊酸鈉的作用機制、血藥濃度、在治療雙相情感障礙方面的臨床應用及安全性，以便為臨床應用此藥提供參考。

丙戊酸鈉；雙相情感障礙；研究進展

雙相情感障礙是臨床上一種比較嚴重的精神疾病。此病包括抑郁型情感障礙和躁狂型情感障礙。雙相情感障礙患者主要有情緒低落、思維遲緩、睡眠質量差、情感悲觀或情感高漲、思維奔逸、言行增多等臨床表現(xiàn)。國內學者的研究表明，雙相情感障礙患者存在嚴重的認知功能（包括注意力、記憶力等）損害。徐文煒等[1]的研究表明，由于雙相情感障礙患者抑郁發(fā)作的幾率是輕躁狂癥患者抑郁發(fā)作幾率的3倍，故必須對其進行及時有效的治療。丙戊酸鈉、卡馬西平均是精神科主要的抗癲癇藥。這兩種藥物均具有穩(wěn)定患者心境的作用。但是，患者在使用卡馬西平進行治療時，易發(fā)生嚴重的皮膚系統(tǒng)或血液系統(tǒng)的不良反應，故其在臨床上的應用頻率較低。因此，丙戊酸鈉成為臨床上治療雙相情感障礙使用頻率較高的藥物[2]。為了進一步探討用丙戊酸鈉治療雙相情感障礙的臨床效果及安全性，筆者對丙戊酸鈉的作用機制、血藥濃度、在治療雙相情感障礙方面的臨床應用及安全性。

1 對丙戊酸鈉作用機制的分析

丙戊酸鈉是新一代的抗癲癇藥物。此藥可增加人體內抑制性神經遞質γ-氨基丁酸的合成，減少γ-氨基丁酸的降解，升高γ-氨基丁酸的濃度，降低神經元的興奮性，進而可抑制癲癇的發(fā)作[3]。相關的文獻中表明，作為非典型抗精神病藥，丙戊酸鈉具有很好的穩(wěn)定情緒作用，可作為情緒穩(wěn)定劑應用于臨床中。例如，在康復醫(yī)學領域中，丙戊酸鈉就被廣泛地用于治療腦血管意外及其后遺癥中。由于多數(shù)老年患者、顱腦外傷患者會發(fā)生情緒改變，故可使用丙戊酸鈉對其進行穩(wěn)定情緒治療。丙戊酸鈉屬于短鏈脂肪酸，在肝臟內代謝，并會被轉運到線粒體內。丙戊酸鈉的代謝途徑為：約有30%～40%的丙戊酸鈉會被葡萄糖醛酸化，約有10%的丙戊酸鈉會在細胞質內被氧化，約有40%的丙戊酸鈉會在線粒體內被氧化[4]。在通常情況下，丙戊酸鈉的氧化是其代謝的主要途徑，其主要生成無毒性代謝產物。國外的研究認為，丙戊酸鈉具有穩(wěn)定心境的作用，可用來治療偏頭痛或情感障礙癥。丙戊酸鈉的作用機制與該藥可有效地調節(jié)人體神經的興奮狀態(tài)有關，可作為治療各類神經類疾病和精神類疾病的基礎藥物[5]。相關的研究證實，用丙戊酸鈉治療急性狂躁、情感障礙、躁狂癥或抑郁癥等疾病，不僅可有效地控制患者的臨床癥狀，還可穩(wěn)定其情緒，并可預防其病情的復發(fā)[6]。雙相情感障礙是兼有狂躁和抑郁兩種表現(xiàn)的精神類疾病。此病具有易復發(fā)、治療難等特點。在對雙相情感障礙患者進行治療時，不僅要為其使用基礎藥物，還應使用丙戊酸鈉來改善其情緒和提高其睡眠質量。孟憲春[7]的研究證實，用丙戊酸鈉聯(lián)合喹硫平對雙相情感障礙狂躁患者進行治療，能夠在短時間內獲得很好的效果，改善其部分認知功能，且不良反應的發(fā)生率較低。此治療方案值得在臨床上推廣使用。

2 對丙戊酸鈉血藥濃度的分析

用丙戊酸鈉對癲癇患者進行治療時，其有效的血藥濃度為50 μg/mL～100 μg/mL，當其血藥濃度＞100 μg/mL，其毒副作用明顯增加，但其療效卻未明顯增加。此藥主要的毒副作用有惡心、嘔吐、發(fā)胖、脫發(fā)、血小板減少和肝功能損害等。有研究表明，與使用碳酸鋰治療雙相情感障礙的效果相比，用丙戊酸鈉對雙相情感障礙患者進行治療，其臨床療效及預防其病情復發(fā)等方面的效果更好。由于不同的患者在使用丙戊酸鈉進行治療時，其治療的效果存在較大的差異，故臨床上對使用丙戊酸鈉進行治療的雙相情感障礙患者其用藥的有效劑量尚無統(tǒng)一的標準[8]。丙戊酸鈉的血藥濃度會對雙相情感障礙患者的臨床療效及發(fā)生藥物毒副反應的幾率產生影響。因此，使用丙戊酸鈉進行治療的雙相情感障礙患者若需要長期用藥或增減藥量，必須根據對其血藥濃度監(jiān)測的結果判定其治療的效果，然后再為其調整用藥量，以降低其發(fā)生藥物毒副反應的幾率。相關的文獻顯示，使用色相色譜法、高效液相色譜紫外法、化學發(fā)光微粒子免疫分析法(CMIA)、熒光偏振免疫分析法（FPIA）等方法對患者的血藥濃度進行監(jiān)測，均可獲得較為準確的監(jiān)測結果[9]。CMIA具有可定量跟蹤分析、靈敏度高、特異性好及檢測速度快等優(yōu)點。用此監(jiān)測法對使用丙戊酸鈉進行治療的雙相情感障礙患者實施血藥濃度監(jiān)測，其檢測的靈敏度可達到20 ng/ml，能夠有效地識別此藥多種逃逸變異的情況，降低漏檢率[10]。劉靜等[11]采用FPIA對838例使用丙戊酸鈉進行治療的雙相情感障礙患者的血藥濃度實施監(jiān)測，結果顯示，丙戊酸鈉在不同的患者體內代謝的程度存在較大差異。上述研究的結果顯示，影響丙戊酸鈉在患者體內的血藥濃度和臨床療效的因素較多。因此，在為雙相情感障礙患者使用丙戊酸鈉進行治療時，臨床醫(yī)生要充分考慮其生理狀況、病理特點與藥物效果之間的相互作用，及時對其血藥濃度進行監(jiān)測，并根據所得的數(shù)據綜合考慮多方面因素對其臨床療效所產生的影響，以便為其制定科學、合理的用藥方案。目前，在用藥治療情感障礙的相關臨床研究中，采用CMIA對患者的血藥濃度進行監(jiān)測的研究較少。有學者使用CMIA、FPIA及質譜法(MS)對患者的全血環(huán)孢霉素A的濃度進行監(jiān)測[12]的結果顯示：采用FPIA進行檢測的線性范圍為0～800 ng/mL，其最低的檢測濃度為43.0 ng/mL；采用CMIA進行檢測的線性范圍為0～1500 ng/mL，其最低的檢測濃度為24.1 ng/mL。 采用FPIA和CMIA進行檢測的結果與采用MS進行檢測的相關系數(shù)r分別為0.96和0.97；采用FPIA或CMIA進行檢測的結果均高于采用MS 進行檢測的結果(P＜0.01)；但與采用FPIA進行檢測的結果相比，采用CMIA進行檢測的測定值明顯更低，差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.01)。使用Bland-Alman分析法對CMIA、FPIA、MS的檢測結果進行一致性分析的結果顯示，采用CMIA進行檢測的測定結果與采用FPIA進行檢測測定的結果相比，其測定結果普遍偏低，平均偏差為-76.5 ng/ml。采用CMIA進行檢測的測定結果與采用FPIA進行檢測測定的結果相比，其檢測的靈敏度和特異性更高，是理想的血藥濃度進行監(jiān)測的方法。此研究結果說明，使用CMIA檢測患者血藥濃度的效果更好，可將此法作為對使用丙戊酸鈉進行治療的患者實施血藥濃度監(jiān)測的主要方法。張新建等[13]將使用丙戊酸鈉進行治療的患者作為研究對象，分別采用CMIA和FPIA對癲癇患者的血藥濃度進行監(jiān)測，結果顯示這兩種方法的測定結果具有一致性，說明這兩種測定方法可以相互替代。朱福堅等[14]的研究結果顯示，使用丙戊酸鈉對雙相情感障礙患者進行治療的效果隨著其血藥濃度的變化而變化。因此，在雙相情感障礙患者接受丙戊酸鈉治療時，應密切監(jiān)測其血藥濃度，并及時為其調整用藥量，以最大限度地發(fā)揮丙戊酸鈉的藥效，降低其發(fā)生不良反應的幾率。

3 對丙戊酸鈉的臨床應用及安全性的分析

大量的臨床研究均證實，為雙相情感障礙患者使用丙戊酸鈉進行治療的效果顯著。但是，丙戊酸鈉的藥代動力學可因此病患者個體因素的不同而表現(xiàn)出明顯的差異。因此，在使用丙戊酸鈉對雙相情感障礙患者進行治療時，應對其血藥濃度進行監(jiān)測，以防止其因用藥量不足而達不到理想的療效或因用藥量過大而發(fā)生毒副反應。筆者建議，在使用丙戊酸鈉對雙相情感障礙患者進行治療時要從小劑量開始，根據其血藥濃度的監(jiān)測結果慢慢地為其增加用藥量，直至其獲得最佳的療效。目前，臨床上雖已證實用丙戊酸鈉治療雙相情感障礙的療效顯著，且安全性較高，但仍然需對長期使用丙戊酸鈉治療此病的標準劑量進行深入的研究。

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[4]費慧芝，胡小婭，邱紅梅，等.丙戊酸鈉抗抑郁作用涉及改善海馬NET和5-HTT表達[J].中國藥科大學學報，2016，47(4):474-478.

[5]王明進，侯宗銀，梁文香，等.喹硫平與丙戊酸鈉治療雙相情感障礙抑郁發(fā)作對照研究[J].臨床心身疾病雜志，2011，17(5):395-397.

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[10]張淑華，張海濤，李云鳳，等.評價化學發(fā)光微粒子免疫分析法檢測心肌標志物抗干擾能力[J].標記免疫分析與臨床，2016，23(2):216-218.

[11]劉靜,王虎軍.838例(次)丙戊酸鈉血藥濃度測定結果分析[J].浙江臨床醫(yī)學，2011，13(2):138-140.

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[13]張新建，海鑫，馬妍妍，等.CMIA法與FPIA法測定癲癇患者血漿中丙戊酸及卡馬西平藥物濃度的一致性評價[J].中國藥物警戒，2016，13(4):226-228,232.

[14]朱福堅，何承添，蔡紅濤，等.情感障礙患者丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測的應用分析[J].廣州醫(yī)藥，2011，42(2):4-7.

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2095-7629-（2017）19-0020-03

＊通訊作者：田博，男，1963年10月出生，醫(yī)學碩士，主任醫(yī)師，研究方向:精神病與精神衛(wèi)生學， Email:boyangqd@163.com