彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后相關(guān)因素研究進(jìn)展

李巖，劉愛春

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 血液淋巴內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150081)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后相關(guān)因素研究進(jìn)展

李巖，劉愛春

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院 血液淋巴內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150081)

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(DLBCL)是一組在臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)多方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤，根據(jù)相關(guān)不良預(yù)后可早期識別出高?；颊?有效提高患者生存率。因而，如何準(zhǔn)確地判斷患者預(yù)后成為目前研究的熱點。本文作者就DLBCL的預(yù)后評分系統(tǒng)的演化、分子因素及其他相關(guān)評估因素進(jìn)行綜述。

淋巴瘤； 大B細(xì)胞； 預(yù)后； 綜述

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B- cell lymphoma,DLBCL)是一組在臨床表現(xiàn)、組織形態(tài)和預(yù)后等多方面具有很大異質(zhì)性的惡性腫瘤，是成人非霍奇金淋巴瘤(non- Hodgkin lymphoma，NHL)中最常見的一種類型，歐美國家DLBCL的發(fā)病率約占NHL的31%，亞洲國家占 NHL 大于 40%，而中國的發(fā)病率缺乏確切的統(tǒng)計資料。隨著新藥的問世，尤其是美羅華，再加治療方案的不斷完善和造血干細(xì)胞移植的綜合運用，一半以上可以治愈，但仍有40%左右的患者療效差，最終死亡。因此，通過預(yù)后評估系統(tǒng)早期識別這類患者很重要。

1 積分預(yù)后系統(tǒng)

國際預(yù)后指數(shù)評分(International Prognostic Index,IPI)系統(tǒng)于1993年開始被廣泛應(yīng)用于侵襲性NHL，特別是DLBCL患者的預(yù)后判斷，通過對2 031例患者進(jìn)行研究分析，總結(jié)出年齡>60歲、美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)評分≥2分、≥2個結(jié)外病變、分期為Ⅲ～Ⅳ期、LDH升高5個預(yù)后相關(guān)因素，將患者分為低危、低中危、高中危、高危4個不同危險分層，5年總生存期(OS)分別為為73%、51%、43%、26%[1]。多因素Cox回歸分析顯示，年齡<60歲患者具有獨立的OS及無進(jìn)展生存期(PFS)，進(jìn)而形成了年齡相關(guān)的aa- IPI。近年來，隨著美羅華的廣泛應(yīng)用，從而開啟免疫治療時代，不斷受到挑戰(zhàn)的不僅僅是傳統(tǒng)的化療方案，IPI評分在預(yù)后系統(tǒng)中的地位也不斷受到?jīng)_擊，對接受R- CHOP方案治療的DLBCL患者的預(yù)后評估也不斷受到質(zhì)疑。2007年，Sehn等[2]提出R- IPI，有效地解決了IPI評分系統(tǒng)不能很好地解決DLBCL患者中中高危和高危生存曲線之間相互融合的問題。隨著醫(yī)療手段的提高和對疾病的不斷認(rèn)識，人們發(fā)現(xiàn)IPI和R- IPI仍存在很多不足。2014年，Zhou等[3]通過對NCCN數(shù)據(jù)庫中1 650例DLBCL患者的資料進(jìn)行分析，提出了NCCN- IPI這一概念，該評分系統(tǒng)仍然保留了年齡、體能評分、結(jié)外侵犯、分期、LDH這5個因素，但是對年齡、LDH、結(jié)外侵犯這3個因素進(jìn)行了細(xì)致規(guī)范，與IPI、R- IPI相比，在當(dāng)今化療時代，能更好地用于評估不同化療方案的DLBCL患者的預(yù)后情況。劉衛(wèi)平等[4]通過對我國97例初治的DLBCL患者的研究，對比IPI、R- IPI、NCCN- IPI分層中低危、低中危、高中危組患者5年OS(P<0.001，P=0.256，P<0.001)，表明NCCN- IPI也是我國DLBCL患者的理想預(yù)后評估系統(tǒng)。但無論是IPI、R- IPI還是NCCN- IPI在分析預(yù)后時均需要精確的分期和淋巴結(jié)結(jié)外侵犯的評估，須行PET- CT、骨穿、腰穿、內(nèi)窺鏡等檢查明確，而因患者病情緊急、家庭條件等因素，往往初診時很難將上述要素明確，故Kanemasa等[5]在2016年提出了L- GPS預(yù)后評分系統(tǒng)，包含白蛋白、C反應(yīng)蛋白和LDH水平3個因素，彌補(bǔ)了初診時檢查不完善時不能很好地進(jìn)行預(yù)后評估的缺陷，但因其尚未將免疫組織化學(xué)標(biāo)記和生物標(biāo)志物等納入研究，仍存在一些局限性。隨著對疾病的認(rèn)識及診斷治療手段的不斷進(jìn)展，越來越多的預(yù)后評估系統(tǒng)被研究，除了上述幾種之外，F(xiàn)LIPI、KPI、IPS也已被廣泛接受,并可適用于不同人群，其他如MIPI、CIPI、PIT、FLIPI2等評分系統(tǒng)為單中心結(jié)果，有待于進(jìn)一步驗證。

2 分子生物學(xué)預(yù)后因素

2.1 C- myc

myc是發(fā)現(xiàn)較早的一組原癌基因，包括C- myc、N- myc、L- myc。現(xiàn)認(rèn)為N- myc的擴(kuò)增與腫瘤的預(yù)后判斷有意義;L- myc擴(kuò)增與腫瘤的易患性和預(yù)后在不同腫瘤中表現(xiàn)不一樣;C- myc位于8q24染色體上，在誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡過程中起著重要作用，主要通過擴(kuò)增和染色體重排的方式激活，從而形成一個具有高表達(dá)、能促使細(xì)胞癌變的重排基因，參與了腫瘤的形成[6]。王曉江等[7]通過檢索CNKI、CNM、VIP、PubMed，Embase等中英文數(shù)據(jù)庫，收集外文551篇、中文384篇，根據(jù)JADA進(jìn)行評價和篩選，最后收錄8篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示c- myc重排陽性DLBCL患者的5年P(guān)FS和OS較重排陰性患者差(HR=2.28,95%CI1.64～3.18;HR=2.35,95%CI1.93～2.85)。

2.2 Bcl- 2

Bcl- 2是一種抑癌基因，可以通過抑制多種細(xì)胞毒素來阻止細(xì)胞凋亡[8],在DLBCL中的陽性表達(dá)率為40%～60%。正如Bcl- 2抑制細(xì)胞凋亡的機(jī)制尚不明確一樣，其陽性表達(dá)與DLBCL的預(yù)后關(guān)系眾說紛紜。早在免疫治療、靶向治療之前的單純化療時代，Bcl- 2是獨立預(yù)后因素[9]。楊海燕等[10]通過對111例患者進(jìn)行了回顧性研究，表明Bcl- 2為DLBCL的不良預(yù)后因素。但車江雁等11]對80例患者研究發(fā)現(xiàn)，Kaplan- Meier生存曲線和Cox回歸分析提示，BCL- 2的表達(dá)與OS不相關(guān)(P>0.05)。

2.3 CD68、CyclinD1和bcl- 6

CD68可以特異性標(biāo)記M2型腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM),M2型細(xì)胞具有抑制免疫和促血管生成作用[12- 13]。CyclinD1是細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶(cyclin- dependent protein kinases, CDKs)的主要調(diào)控成分，對于細(xì)胞從G1期到S期的轉(zhuǎn)變是不可或缺的，與腫瘤抑制蛋白Rb相互作用，擴(kuò)增突變或過度表達(dá)從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[14]。bcl- 6是一種位于3q27染色體上的B細(xì)胞分化抑制基因，對B細(xì)胞生發(fā)中心的形成及發(fā)育起著關(guān)鍵性作用，其表達(dá)與腫瘤的發(fā)生相關(guān)[15]。對105例DLBCL患者進(jìn)行Cox模型多因素分析的結(jié)果顯示,CD68、CyclinD1高表達(dá)(P=0.026、0.003)和bcl- 6低表達(dá)(P=0.005)為各自的獨立預(yù)后不良指標(biāo)[16]。提示，三者可作為DLBCL患者的預(yù)后指標(biāo)。

2.4 miRNA

miRNA是一類內(nèi)源基因編碼的長度約22個核苷酸的非編碼單鏈RNA分子，在動植物體內(nèi)參與轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)調(diào)控，已證實與淋巴瘤的發(fā)生密切相關(guān)[17- 18]。miR21、miR5585- 3p在腫瘤發(fā)生過程中起著重要作用，尤其是在淋巴瘤中。Ⅲ、Ⅳ期DLBCL患者miR21表達(dá)較Ⅰ、Ⅱ期患者的高(P<0.05)，miR5585- 3p高表達(dá)的患者生存率明顯低于低表達(dá)者，提示miR21、miR5585- 3p可作為DLBCL預(yù)后不良指標(biāo)[19- 20]。

2.5 C反應(yīng)蛋白

在NHL中，排除感染，升高和正在升高的C反應(yīng)蛋白(CRP)預(yù)示著不良的預(yù)后及常提示轉(zhuǎn)移散布，這是由于腫瘤本身釋放細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可促進(jìn)腫瘤的生長、增殖、轉(zhuǎn)移，同時促使干細(xì)胞產(chǎn)生CRP[21]。Troppan等[22]將CRP≤15 mg·L-1為標(biāo)準(zhǔn)，得出同樣的結(jié)論：初診時CRP水平低的患者，緩解率高，OS及EFS明顯較好。黃琴等[23]認(rèn)為，初診時血清CRP水平高不僅僅提示腫瘤負(fù)荷重，同樣可作為判斷預(yù)后的指標(biāo)。

Non- GCB、KI67、p53、CD5等已被證實具有獨立預(yù)后意義的分子預(yù)后因素在這里便不一一贅述。貧血、XRCC1基因多態(tài)性、體質(zhì)量指數(shù)、結(jié)外淋巴結(jié)最大徑、β2微球蛋白等一些因素，隨著不斷研究有可能也會納入到預(yù)后系統(tǒng)中。

3 其他因素

3.1 流行病學(xué)因素

一些流行病學(xué)因素會影響DLBCL患者的生存期，如自身免疫性疾病、丙型病毒性肝炎、AIDS[24- 26],其他危險因素包括遺傳、并發(fā)癥和多變的環(huán)境。

3.2 遺傳易感位點

一組國際淋巴研究組織人員通過對2 875例DLBCL患者和7 666例歐洲血統(tǒng)對照病例進(jìn)行Meta分析后，篩選出驗證基因分型的1 359例DLBCL患者和4 557例對照病例。在4個易感位點上發(fā)現(xiàn)了5個單核苷酸變異基因(SNV)：rs116446171位于6q25.3(EXOC2)、rs2523607位于6q21.33(HLA- B)、rs7948087位于2q23.3(NCOAL)、rs13255292和rs4733601位于8q24.21(PVT1)[27]。仍需要更多的研究證實SNV與DLBCL患者生存期之間的具體聯(lián)系。

3.3 維生素D缺乏

維生素D缺乏癥在西方國家很普遍，在一項調(diào)查中44%的DLBCL患者初診時，距離被診斷為維生素D缺乏癥不超過4個月。Drake等[28]研究發(fā)現(xiàn)，DLBCL患者伴有維生素D缺乏癥，具有明顯較差的EFS和OS。德國的一項研究[29]顯示，當(dāng)患者體內(nèi)維生素D水平≤8 ng·ml-1和>8 ng·ml-1時，對美羅華有著明顯的不同治療反應(yīng)，3年EFS分別為59%和79%,OS分別為70%和82%。其機(jī)制可能為維生素D缺乏會抑制、干擾美羅華介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用。一些體外模型表明，維生素D置換試驗可明顯提高美羅華的細(xì)胞毒作用，進(jìn)一步提示維生素D水平提高可改善美羅華的療效和改善患者的預(yù)后。

3.4 EFS24

大多數(shù)患者對于一線治療方案R- CHOP治療的反應(yīng)較好，不幸的是仍有20%～40%的患者未能達(dá)到治愈或復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)患者大多位于診斷后11～18個月，特別是那些細(xì)胞移植術(shù)后或挽救治療療效差的[30]。梅奧診所通過對DLBCL患者的5年隨訪發(fā)現(xiàn)，診斷后24個月內(nèi)無相關(guān)生存事件發(fā)生的患者，具有較低的死亡率，只有8%的患者發(fā)生了遠(yuǎn)期的疾病復(fù)發(fā)[31]。EFS24評估可能識別患者早期復(fù)發(fā)風(fēng)險，從而更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生對患者的治療及管理。

3.5 PET- CT

2007年開始，PET- CT(正電子發(fā)射計算機(jī)斷層顯像)開始用于淋巴瘤的分期[32]。根據(jù)Lugano分期，目前PET- CT用于大多數(shù)淋巴瘤的療效評估[33]。治療中期PET- CT評估在霍奇金淋巴瘤中的地位早已得到肯定[34- 35]，但在DLBCL中的應(yīng)用仍在研究中。在當(dāng)今美羅華時代，I- PET/CT(中期- PET/CT)評估的準(zhǔn)確性也得到了沖擊，因為美羅華在治療疾病同時，也會將炎癥細(xì)胞吸引到病變部位，炎癥細(xì)胞會吸收葡萄糖引起FDG的升高[35]。如果臨床醫(yī)生過多或單純依賴I- PET來評估患者后續(xù)治療是否應(yīng)給予較強(qiáng)的治療，則可能導(dǎo)致患者面對過度的治療或者接受錯誤的治療方案。

PET- CT檢測腫瘤患者的復(fù)發(fā)是通過檢測較低的腫瘤負(fù)荷，然而，二線治療方案往往對于低腫瘤負(fù)荷的復(fù)發(fā)患者的療效也較好，故患者OS也會提高。治療后的影像學(xué)監(jiān)測在臨床中的應(yīng)用也是很局限的，90%的患者復(fù)發(fā)是通過臨床癥狀、體檢或?qū)嶒炇覚z查明確的[36]。故僅就目前的研究來看，PET- CT在預(yù)測預(yù)后上的作用還很小，有待進(jìn)一步大量數(shù)據(jù)的支持。

綜上，無論是預(yù)后評分系統(tǒng)、各種風(fēng)險因子、遺傳、流行病學(xué)及飲食等，都是為了能更加準(zhǔn)確地將患者進(jìn)行風(fēng)險分層。隨著精準(zhǔn)醫(yī)療時代的到來，會不斷有新的預(yù)后指標(biāo)被發(fā)現(xiàn)，并進(jìn)一步完善和改進(jìn)現(xiàn)有的DLBCL預(yù)后評分系統(tǒng)，從而指導(dǎo)臨床醫(yī)生給予患者更加精準(zhǔn)的個體化治療，使高危患者生存獲益，低危患者避免過度治療。

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2016- 10- 25

2017- 05- 02

國家自然科學(xué)基金資助項目(81070684)

李巖(1989-)，男，黑龍江哈爾濱人，在讀碩士研究生。E- mail:107967498@qq.com

劉愛春 E- mail:lierenbeibei@126.com

李巖,劉愛春. 彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后相關(guān)因素研究進(jìn)展[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2017，36(4)：666- 670.

R733.4

A

1671- 6264(2017)04- 0666- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.035