2型糖尿病患者認知功能磁共振研究的最新進展

祁納，崔瑩，滕皋軍

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.江蘇省分子影像與功能影像重點實驗室/東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 放射科，江蘇 南京 210009)

·綜 述·

2型糖尿病患者認知功能磁共振研究的最新進展

祁納1，崔瑩2，滕皋軍2

(1.東南大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009； 2.江蘇省分子影像與功能影像重點實驗室/東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院 放射科，江蘇 南京 210009)

認知功能受損在2型糖尿病(T2DM)患者中并不罕見，具體機制尚未明確，其檢測主要依靠認知功能量表測試。磁共振成像可從大腦結(jié)構(gòu)、代謝及功能等方面為2型糖尿病患者認知功能改變機制提供信息。本文作者主要對近年來T2DM患者認知功能磁共振最新研究進行綜述。

2型糖尿?。?認知功能； 磁共振研究； 綜述

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是威脅中老年人健康的常見內(nèi)分泌疾病。全球約4.2億人罹患糖尿病，其中T2DM占90%以上，且中低度發(fā)達國家T2DM患者中每年超過80%死于其并發(fā)癥[1]。T2DM會引起心血管系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)等并發(fā)癥，嚴重降低患病者生存質(zhì)量[2]。

1966年，Reske-Nielsen等[3]對16例T2DM患者尸檢發(fā)現(xiàn)，T2DM患者存在大腦廣泛纖維化、軸突變性及神經(jīng)元缺失，并將其命名為糖尿病腦病。Zilliox等[4]發(fā)現(xiàn),T2DM患者出現(xiàn)臨床癡呆前會表現(xiàn)輕度認知功能受損(mild cognitive impairment，MCI)，主要表現(xiàn)為記憶力及信息處理速度下降，注意力及執(zhí)行功能障礙。T2DM患者罹患阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)風(fēng)險為正常人的2倍，越來越多證據(jù)表明T2DM引起的MCI是AD的高危因素[5]。目前對認知功能評價主要依靠測試者對被試者進行認知功能測試量表評估，主觀性較強。而磁共振成像作為相對客觀的評估手段，近年來被廣泛應(yīng)用于研究T2DM患者認知功能改變。

1 結(jié)構(gòu)磁共振成像

對T2DM患者認知功能磁共振研究多集中于腦結(jié)構(gòu)研究，主要表現(xiàn)為腦萎縮及腦白質(zhì)信號增高，其中對腦萎縮方面研究較多[6]。早期研究主要通過觀測腦溝、裂寬度及腦脊液含量等來評估腦萎縮程度；而基于體素的形態(tài)學(xué)測量(voxel- based morphometry，VBM)則更客觀定量反映腦結(jié)構(gòu)改變，通常以腦灰質(zhì)密度作為評價腦萎縮指標(biāo)[7]。

T2DM與皮層及皮層下萎縮有關(guān)，既往研究主要聚焦于全腦及海馬部位的體積變化情況。Li等[8]的研究結(jié)果表明，較單純認知功能受損的對照組相比，伴有T2DM認知功能受損的患者全腦灰質(zhì)體積明顯減小；而伴有視網(wǎng)膜病變的T2DM患者腦萎縮及認知功能受損更明顯[9]。此外T2DM患者全腦灰質(zhì)密度下降還與尿白蛋白量增多明顯相關(guān)[10]。值得注意的是，視網(wǎng)膜病變及尿白蛋白均反映被試微血管病變程度，因此微血管病變程度可能與腦部萎縮也存在密切關(guān)系。除了橫斷面研究以外，縱向隨訪研究也證實了T2DM患者腦部變化情況與對照組存在差異。Brundel等[11]研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者較正常對照者全腦萎縮明顯，隨時間推移腦萎縮進展較快。Reijmer等[12]對T2DM患者及健康對照者進行長達4年腦結(jié)構(gòu)及認知功能隨訪研究發(fā)現(xiàn)，隨時間進展，伴有認知功能障礙的T2DM患者腦灰質(zhì)密度下降更為顯著，這是第一個顯示隨時間推移腦灰質(zhì)密度與認知功能之間有聯(lián)系的研究。除了全腦萎縮以外，亦有較多研究結(jié)果顯示T2DM患者海馬萎縮在全腦組織中最為顯著。例如Climie等[13]研究表明，較正常對照者相比，T2DM患者全腦灰質(zhì)及兩側(cè)海馬體積明顯降低，且與腹型肥胖相關(guān)；類似的，Hsu等[14]對602名T2DM患者研究顯示，海馬灰質(zhì)及白質(zhì)密度與肥胖程度呈負相關(guān)。另一方面Hempel等[15]則認為,較男性對照相比，血糖控制較好的女性T2DM患者，海馬萎縮反而更明顯，提示T2DM對腦萎縮影響可能與性別有關(guān)。但同時，有學(xué)者提出不同意見：Wisse等[16]認為，較正常對照者相比，T2DM患者全腦萎縮顯著而并未發(fā)現(xiàn)海馬的顯著萎縮;繼而Roberts等[17]提出，T2DM患者海馬的萎縮可能和年齡相關(guān)，對于年齡較輕的中年T2DM患者其海馬萎縮并不明顯。

由此可見，T2DM會加快腦萎縮進程，主要為全腦及海馬萎縮。T2DM患者腦萎縮可能與認知功能受損程度、血糖控制、血管病變、年齡、腹型肥胖及性別等多種因素有關(guān)。

2 功能磁共振成像

2.1 氫質(zhì)子磁共振波譜成像

T2DM患者慢性高血糖及缺氧狀態(tài)會引起腦代謝改變。氫質(zhì)子磁共振波譜成像(1H magnetic resonance spectroscopy，H1- MRS)是基于分子水平提供大腦結(jié)構(gòu)、動力學(xué)、反應(yīng)狀態(tài)和化學(xué)環(huán)境等詳細信息的影像學(xué)方法，主要檢測指標(biāo)包括N- 乙酰天門冬氨酸(n- acetyl aspartate，NAA)、膽堿(choline- containingcompounds，Cho)、肌酸(creatine，Cr)、乳酸(lactate，lac)和肌醇等值。NAA主要存在于神經(jīng)元及軸突內(nèi)，與神經(jīng)元數(shù)量呈正比，可反映神經(jīng)元數(shù)量及完整性；Cho與情緒及記憶相關(guān)，存在于神經(jīng)鞘磷脂中，與細胞膜代謝相關(guān)，可反映髓鞘的完整性；Cr主要為神經(jīng)細胞提供能量，含量較穩(wěn)定，常作為衡量其他指標(biāo)的內(nèi)在標(biāo)準(zhǔn)；Lac可以反映腦血流量[18]。

陸雪芳[19]研究發(fā)發(fā)現(xiàn)，海馬NAA值在T2DM伴有認知障礙、不伴認知障礙和正常對照組依次降低，說明海馬NAA可能是認知受損的重要評價指標(biāo)，并推測T2DM患者認知功能減退過程中，兩側(cè)海馬神經(jīng)元數(shù)量不斷降低。馬曉臣等[20]的研究也顯示，T2DM患者較正常對照者兩側(cè)海馬NAA值降低、Cho/Cr值增高，其中NAA值與反應(yīng)速度及理解相關(guān)認知評分顯著相關(guān)。Sinha等[21]發(fā)現(xiàn)，T2DM患者較正常對照組相比，頂-枕區(qū)及右側(cè)頂葉NAA濃度顯著減低；Lin等[22]則報道，T2DM患者豆?fàn)詈说腘AA/Cr值降低，Cho/Cr值增高。既往研究證實，AD患者神經(jīng)元退化主要從邊緣系統(tǒng)尤其是海馬開始，逐漸進展到全腦范圍[23]。由于T2DM患者大腦H1- MRS顯示腦代謝異常區(qū)域主要集中于兩側(cè)海馬及額頂葉區(qū)域，因此我們推測T2DM患者與AD患者神經(jīng)元退化可能存在共同內(nèi)在機制，但是由于缺少病理學(xué)證據(jù)，未來研究應(yīng)著重將其與動物模型及免疫組化病理研究相結(jié)合，以進一步揭示T2DM患者認知功能損傷的內(nèi)在機制。

2.2 彌散張量成像

彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)技術(shù)可檢測傳統(tǒng)MRI無法檢測的中樞神經(jīng)系統(tǒng)軸突完整性及腦白質(zhì)等腦精細結(jié)構(gòu)改變[24]。其評價參數(shù)包括各向異性(fractional anisotropy，F(xiàn)A)、平均擴散系數(shù)(mean diffusivity，MD)、軸向擴散系數(shù)(axial diffusivity，DA)及徑向擴散系數(shù)(radial diffusivity,RD)等，以評估結(jié)合水軸向及徑向擴散程度。FA值增加和MD值降低提示白質(zhì)完整性缺失，DA值增加通常反映神經(jīng)纖維軸位損傷，RD值增加通常與脫髓鞘有關(guān)[25]。

首次利用DTI技術(shù)針對T2DM患者腦白質(zhì)改變的研究[26]顯示，該人群額葉與顳葉FA值增高，這些區(qū)域主要負責(zé)瞬時記憶的認知功能。Xie等[27]等研究表明,T2DM患者兩側(cè)額葉、右側(cè)顳葉、腦橋、內(nèi)囊及胼胝體部位的FA值增高，其中右側(cè)額葉FA值與任務(wù)執(zhí)行時間及注意力呈負相關(guān)。Zhang等[28]的研究結(jié)果顯示，T2DM患者存在廣泛腦白質(zhì)損傷，主要包括胼胝體、內(nèi)囊左前膝和外囊，其中內(nèi)囊左前膝及左側(cè)外囊白質(zhì)損傷程度與執(zhí)行功能下降顯著相關(guān)。Bullmore等[29- 30]認為，T2DM患者較對照者局部或全腦白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)改變與信息處理速度密切相關(guān)。Zhang等[31]研究表明,T2DM患者腦部白質(zhì)纖維FA值與血漿終末糖基產(chǎn)物相關(guān)，從而證實血糖水平可能是影響認知功能的重要指標(biāo)。van Bussel等[32]對40名T2DM患者及38名健康對照者研究發(fā)現(xiàn)，T2DM患者海馬的FA值較正常對照組無明顯差異，海馬與前額葉之間的白質(zhì)連接顯著減少，這可能是學(xué)習(xí)記憶受損的主要機制。由于小腦受低血糖保護，基于DTI的小腦研究甚少。已有研究[33]表明小腦FA值與糖尿病病程有明顯相關(guān)性；Fang等[34]支持上述觀點，并發(fā)現(xiàn)左側(cè)小腦半球XI區(qū)與小腦蚓部VIII區(qū)之間連接與糖尿病病程呈負相關(guān)。

值得注意的是，DTI掃描技術(shù)主要基于水分子高斯分布模型假說，但事實上，由于人體中水分子被細胞膜或細胞器分隔開，大多數(shù)水分子為非高斯分布，因此通過上述方法得到研究結(jié)果有待進一步驗證。目前作為DTI技術(shù)延伸的彌散峰度成像(diffusional kurtosis imaging，DKI)技術(shù)已被用于T2DM患者認知障礙的相關(guān)研究，今后的研究若能將DTI與DKI結(jié)合，預(yù)期能夠獲得更加準(zhǔn)確、客觀的結(jié)果。

2.3 靜息態(tài)功能磁共振成像

靜息態(tài)功能磁共振成像(resting- state functional magnetic resonance imaging, rs- fMRI)指檢測無刺激及任務(wù)狀態(tài)下被試大腦自發(fā)活動的影像學(xué)方法[35]，較任務(wù)態(tài)fMRI更便捷。多數(shù)靜息態(tài)功能磁共振集中于精神分裂癥、AD及抑郁癥等腦功能研究[36]，近年來亦被廣泛用于T2DM患者腦功能研究。rs- fMRI常見算法包括基于種子區(qū)域的功能連接、獨立成分分析(independent component analysis,ICA)、低頻振蕩電幅(amplitude of low frequency fluctuations,ALFF)及局部一致性研究(regional homogeneity,ReHo)等[37]。功能連接是研究大腦與選定的種子區(qū)域有同步電活動的區(qū)域，這些區(qū)域可不相鄰；獨立成分分析則是通過數(shù)字處理自動檢測出大腦有意義的功能連接網(wǎng)絡(luò)，不需要事先選擇種子區(qū)域[38]；ALFF指血氧依賴水平信號低頻段(0.01～0.08 Hz)功率譜密度的均方根，是反映某個特定腦區(qū)固有電生理活動的重要指標(biāo)[39]；ReHo則通過肯德爾和諧系數(shù)測量一給定體素及其鄰近體素的相似性[40]。

Wang等[41]的研究結(jié)果顯示，T2DM患者額葉、頂葉、兩側(cè)丘腦及小腦后葉ALFF值降低，其中左側(cè)胼胝體ALFF值與臀踝指數(shù)(ABI)呈正相關(guān)，兩側(cè)額中回ALFF值與尿白蛋白肌酐比(UACR)呈負相關(guān)，而ABI及UACR分別反映糖尿病相關(guān)的大血管及小血管病變，是T2DM發(fā)生血管性癡呆的高危因素。Peng等[42]分別對26名伴有微血管病的T2DM患者、22名無微血管病的T2DM患者及28名健康對照者分別行rs- fMRI掃描及神經(jīng)心理學(xué)測試，結(jié)果顯示伴有微血管病的T2DM患者在左側(cè)楔葉及枕葉上回的ReHo值較無血管病的T2DM患者顯著下降，且與視覺處理及記憶相關(guān)。Cui等[43]利用ReHo分析顯示，T2DM患者較正常對照者枕葉ReHo值下降，并與認知功能降低有關(guān)。

默認網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)指人在清醒狀態(tài)不受外界刺激時大腦處于活動狀態(tài)的腦網(wǎng)絡(luò)，這些區(qū)域結(jié)構(gòu)上不連續(xù)而功能上有相關(guān)性，默認網(wǎng)絡(luò)被認為與人類認知功能相關(guān)。Musen等[44]認為,雖然T2DM患者的海馬體積較對照者無明顯差異，但其DMN的功能連接強度減弱，表明rs- fMRI技術(shù)可能是較結(jié)構(gòu)磁共振更為敏感的評估手段。此外還有研究結(jié)果[45]表明,T2DM患者默認網(wǎng)絡(luò)前子網(wǎng)絡(luò)連接增加,后子網(wǎng)絡(luò)連接下降。值得注意的是，在多種疾病如AD、MCI、創(chuàng)傷性腦損傷及精神分裂等疾病，其DMN的完整性均受損。因此，DMN的變化可能是神經(jīng)精神疾病發(fā)生的共同機制，并成為評估早期認知功能障礙的重要影像學(xué)指標(biāo)。

通過以上對T2DM患者rs- fMRI研究，T2DM患者在疾病進展過程中大腦DMN區(qū)域局部功能失調(diào)可進展為全腦DMN間功能連接減弱。若要論證這一推測，須在未來制定更大樣本量的試驗，并從被試病程早期對其進行縱向隨訪，采用不同rs- fMRI算法，以進一步探究T2DM患者在其病程中腦功能改變過程。

3 小結(jié)與展望

不同磁共振研究方法顯示T2DM患者腦結(jié)構(gòu)、代謝及腦功能方面均異常于正常人，并與認知功能改變相關(guān)，甚至在臨床出現(xiàn)認知功能受損前即已出現(xiàn)結(jié)構(gòu)及功能異常。以上結(jié)果充分體現(xiàn)了磁共振成像技術(shù)在評價認知功能改變的可行性及敏感性，對揭示T2DM患者認知功能受損內(nèi)在機制提供客觀影像學(xué)證據(jù)。T2DM患者大腦結(jié)構(gòu)磁共振較功能磁共振研究結(jié)果穩(wěn)定，但不如功能磁共振敏感；功能磁共振研究結(jié)果則依賴多種評價指標(biāo)，對神經(jīng)活動的評估更加全面。目前，國內(nèi)外對T2DM患者認知功能磁共振研究多集中于橫斷面研究，不同病程T2DM患者研究結(jié)果亦不同，未來應(yīng)著重對T2DM患者行縱向研究，并對T2DM患者病程及治療方法進行細分，采取多種研究方法結(jié)合，更細致研究T2DM患者認知功能受損機制及發(fā)展過程,以期對伴有認知功能受損T2DM患者早發(fā)現(xiàn)、早防治。

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2017- 03- 23

2017- 05- 01

國家重點基礎(chǔ)研究發(fā)展計劃(973項目)(2013CB733800，2013CB733803)

祁納(1991-)，女，湖北襄陽人，在讀碩士研究生。E- mail:qinaseu@163.com

滕皋軍 E- mail:gjteng@vip.sina.com

祁納,崔瑩,滕皋軍.2型糖尿病患者認知功能磁共振研究的最新進展[J].東南大學(xué)學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2017，36(4)：641- 645.

R587.1

A

1671- 6264(2017)04- 0641- 05

10.3969/j.issn.1671- 6264.2017.04.030