中等強度有氧運動改善阿爾茨海默病患者認知功能的研究

劉銀，王彤，朱奕，王蔚，殷夢媚，張婉蓉，張桐毓，吳婷

阿爾茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是由于大腦皮層、海馬中的神經(jīng)元形成淀粉樣變性，導致的神經(jīng)退行性疾病，臨床上以進行性記憶、認知障礙及行為異常為特征[1]。隨著我國老齡化進程，AD逐漸成為我國最常見的神經(jīng)退行性疾病。由于患者運動能力保留，而認知功能、社會功能逐漸退化，因此對該類患者的看顧已經(jīng)成為一個重要的社會負擔。目前AD的治療仍主要以藥物治療為主，目前臨床上主要應用的膽堿酯酶抑制劑及N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑(N-Methyl-D-Aspartic Receptor Antagonists, NMDA-RA)，能在一定程度上暫時緩解癡呆癥狀，但尚無法阻止AD的進展，且藥物價格昂貴、不良反應較多。許多針對AD病理機制的藥物，如抑制“Aβ”形成和沉積的藥物、tau蛋白磷酸酶抑制劑、免疫治療藥物、胰島素治療等多種相關治療手段均在研究之中，或缺少大樣本隨機對照證據(jù)，未能真正應用于臨床[2-3]。由于藥物治療AD效果不明顯，研究者開始關注AD患者綜合治療方案，目前各國的指南均指出：“多元化、全程管理的AD治療途徑”能夠在一定程度上改善患者癥狀，提高生活質量[4]。綜合治療手段包括認知功能訓練、音樂療法、運動鍛煉等。有研究表明，有氧訓練能夠有效改善包括精神分裂癥、輕度認知障礙患者的認知功能[5-6]。本研究擬探索有氧訓練這一非藥物干預方式對AD患者的干預作用，為AD患者提供一種行之有效的綜合治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月～2015年9月在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院門診就診及住院的AD患者48例。納入標準如下：年齡在50～80歲；所有患者完善頭顱MRI檢查，由兩位神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生進行臨床評估；簡易神經(jīng)狀態(tài)量表(Mini Mentalstateexamination，MMSE)評分<25分；受試者能夠配合該項研究，能夠獨立或在家屬協(xié)助下完成訓練項目，能夠配合隨訪；受試者及家屬簽署知情同意書；受試者入組前6個月內(nèi)未調整過藥物種類或劑量，受試者病情處于穩(wěn)定狀態(tài)。入組后，仍保持原用藥方案，直到隨訪結束。排除標準：其他各種原因所致的認知功能障礙；根據(jù)改良的Hachinski缺血量表評分>4分；據(jù)精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊-IV標準診斷為精神障礙(抑郁癥、精神分裂癥等)；嚴重的基礎疾病，如嚴重心肺、肝腎臟器功能不全；或合并疾病狀態(tài)，無法完成或耐受有氧訓練者；嚴重低血壓或高血壓，血壓<90/60mmHg，>160/90mmHg，或入組前兩周收縮壓或舒張壓波動>30mmHg。符合入排標準的AD病患者被隨機分為2組各24例，①運動組：男10例，女14例；年齡(70.9±9.2)歲；病程(3.2±2.1)年。②對照組：男11例，女13例；年齡(70.3±7.7)歲；病程(3.1±2.3)年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 方法 運動組接受3個月的有氧運動訓練。每次訓練均在南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院康復科集中進行，且訓練過程均有康復科治療師進行指導和監(jiān)督。最大心率使用年齡公式計算，最大心率=(220-年齡)×(60-80)%。運動強度設定為中等強度，即為最大心率的70%；有氧訓練方式為南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院康復科編排的有氧運動操,每次訓練40min(包括熱身運動，靶強度運動，整理運動)，具體內(nèi)容為熱身運動5min：踏步呼吸、頭部運動、體側運動、體轉運動；靶強度運動30min：屈膝運動、踮腳運動、出拳運動、繞肩拍腿、踢腿運動、方步運動、劃槳運動；整理運動5min：肩部運動、踏步呼吸、慢踏步。運動中的心率由心率表監(jiān)測，以確保運動強度達到中等強度，且訓練過程由治療師監(jiān)督受試者的依從性、運動量。運動組受試者于康復科集中訓練，每周訓練3次，為期3個月。對照組則僅要求受試者完成日?；顒?，如散步等，不接受有氧訓練。

1.3 評定標準 ①認知量表評估：包括a.簡易精神狀態(tài)量表(Minimum Mental State Examination，MMSE)評分標準：文盲≤17分，小學≤20分，初中以上≤24分為癡呆[7]；b.AD病認知功能評估量表(Alzheimer' s Disease Assessment Scale-cognition，ADAS-cog)：總分70分，分數(shù)越高則認知障礙越嚴重[8]；c.韋氏記憶量表：邏輯記憶量表，韋氏數(shù)字廣度量表，數(shù)字符號量表(評價患者注意力和記憶能力[9])；d.連線A、B量表：連線A主要測試患者“視空間能力”和“書寫運動速度”；連線B主要測試患者“處理速度”和“認知靈活度”，記錄完成測試所耗時間(s)，耗時越長成績越差[10]。 ②神經(jīng)精神癥狀評估：采用老年抑郁量表進行評估，分數(shù)越高癥狀越重[11]。③生活質量評估：采用AD病生活質量量表(Quality of Life in Alzheimer's Disease，Qol-AD)、社會功能量表(Functional Activities Questionnaire, FAQ)進行評估。④平衡功能測定采用Berg平衡量表進行評估[12]。

2 結果

治療3個月及隨訪3個月后，運動組患者MMSE評分、韋氏記憶廣度和韋氏數(shù)字記憶評分及符號數(shù)字評分均較治療前及對照組明顯提高(均P<0.05)，ADAS-cog、數(shù)字連線A及數(shù)字連線B評分均較治療前及對照組明顯降低(均P<0.05)；對照組治療3個月后僅MMSE評分較治療前有所提高(P<0.05)，隨訪3個月后，韋氏邏輯記憶量表評分較治療前有顯著降低(P<0.05 )。見表1。

組別項目治療前治療3個月隨訪3個月運動組MMSE(分)22．83±2．6624．38±3．19ab24．13±3．01ab(n=24)ADAS?cog(分)13．46±5．5212．83±5．31ab12．75±6．48ab韋氏記憶量表 韋氏邏輯記憶(分)9．21±5．1410．08±4．26ab11．00±5．95ab 韋氏數(shù)字廣度(分)16．13±2．0917．04±2．11ab17．33±2．18ab 數(shù)字、符號(分)25．70±9．2226．71±9．53ab27．63±9．47ab連線A(s)95．83±33．6487．46±37．06ab86．05±35．34ab連線B(s)259．88±95．74255．17±97．47ab252．59±98．57ab對照組MMSE(分)22．63±1．9123．29±1．99a22．46±2．21(n=24)ADAS?cog(分)13．83±4．5113．04±5．0113．25±4．57韋氏記憶量表 韋氏邏輯記憶(分)9．29±4．098．33±5．056．96±5．05a 韋氏數(shù)字廣度(分)16．50±3．3817．00±2．6416．75±2．85 數(shù)字、符號(分)26．96±8．6526．29±8．5126．67±9．83連線A(s)85．50±25．7887．71±24．4387．29±32．79連線B(s)252．42±80．49252．64±93．69257．58±90．07

與治療前比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

治療3個月后，2組老年抑郁量表評分治療前后及組間比較均差異無統(tǒng)計學意義，隨訪3個月時，運動組老年抑郁量表評分較治療前、治療3個月時及對照組均明顯下降(均P<0.01)；對照組老年抑郁量表評分治療前后各時間點比較差異均無統(tǒng)計學意義。治療3個月及隨訪3個月后，2組患者生活質量、社會功能及Berg平衡量表評分治療前后及組間比較差異均無統(tǒng)計學意義。見表2。

表2 2組神經(jīng)精神狀態(tài)、生活質量及平衡評分治療前后各時間點比較 分，

與治療前及治療3個月后比較，aP<0.05；與對照組比較，bP<0.05

3 討論

AD是導致認知功能下降的重要原因。目前AD癥的治療，仍主要以藥物為主。近年來，國內(nèi)外研究表明，基于藥物治療基礎上的有氧訓練手段，如步行鍛煉、腳踏車運動、有氧訓練操、跳舞毯肢體訓練等，均可以改善患者的認知功能評分，減輕照顧者的壓力，且依從性好，具有較高的可行性[13]。鑒于有氧訓練在改善AD患者的認知功能上的潛在作用，很多研究建議將它作為AD的一種治療性干預方式[14]。短期有氧訓練3個月可改善AD患者MMSE評分，6月時訓練組MMSE仍較基線及對照組有明顯改善，提示藥物聯(lián)合有氧訓練的綜合治療手段較單純藥物治療，能夠一定程度改善AD患者的認知功能，且在有氧訓練停止后，效應仍有一定的持續(xù)性。

既往研究證實，有氧訓練不僅能夠改善AD患者的MMSE評分，對ADAS-cog評分也有顯著提高[15-16]，但在我們的研究中，未發(fā)現(xiàn)有氧訓練對ADAS-cog的改善。分析原因，可能是由于本研究入組患者病情相對較輕，入組基線，MMSE四分位間距在22～25分，ADAS-cog評分四分位間距為9.0～18.0。一般研究認為， ADAS-cog評分大于15.5分為區(qū)分健康老人和AD患者的界限，分值越高，認知受損越嚴重。ADAS-cog雖然對于AD具有良好的效度和信度，但對于早期AD、輕度認知功能損害的區(qū)分度一般，缺乏敏感性[17]。與正常對照相比，輕度認知功能障礙患者主要表現(xiàn)為記憶功能減退。韋氏記憶量表中的數(shù)字廣度評價患者注意力和短視記憶能力，邏輯記憶評估患者記憶力[18]。上述量表任務的完成有賴于內(nèi)側顳葉的功能，多數(shù)學者均證實其可以敏感地反映AD患者的認知功能減退，對于發(fā)現(xiàn)中老年患者輕度記憶力損害尤為敏感[19]。連線測驗A型和B型評價注意力和運動速度。在MMSE、ADAS-cog的基礎上，我們進一步研究了有氧訓練對于上述量表的改善作用。結果發(fā)現(xiàn)，對照組患者在隨訪期間，突出表現(xiàn)為記憶能力的持續(xù)下降，證實記憶力減退是輕中度AD患者的突出癥狀。而有氧訓練組患者治療后韋氏邏輯記憶、韋氏數(shù)字廣度量表均較基線改善，且在6個月后，上述量表的改善作用較基線有統(tǒng)計學差異，但連線測驗A、B型在治療前后沒有明顯變化。根據(jù)上述結果，我們認為有氧訓練對于輕度AD患者的認知改善作用可能主要在于持續(xù)改善AD患者的記憶能力，長期有氧訓練可能獲益更大。

除提高患者認知功能外，改善生活質量是AD患者治療的重要目標[20]，生活質量的改善包括自理能力、社會適應能力及神經(jīng)精神癥狀的改善。值得一提的是，對于AD患者，平衡功能不僅是完成日常生活中各種動作、操作的基礎，也是防范患者意外傷害的重要方面，因此，平衡功能的改善越來越被各研究所重視，成為衡量AD患者生活質量的重要方面[21]。本研究發(fā)現(xiàn)，有氧訓練在改善AD患者認識功能的基礎上，對于神經(jīng)精神癥狀也有一定改善作用，由于抑郁情緒多基于認知功能的下降所致，治療組MMSE評分在3個月即有所好轉，而神經(jīng)精神癥狀存在一定滯后性，至6個月后才有明顯改善，與既往研究報道一致。但本研究中，隨訪3個月，患者的社會功能、生活質量量表、平衡量表未見明顯改善，可能與隨訪時間短；入組患者病情相對較輕，在基線即未明顯影響患者的社會功能和自理能力，因此在治療過程中，對社會功能改善不明顯。

我們的研究證實，中等強度有氧訓練可以改善輕中度AD患者的認知功能，尤其是記憶功能，改善患者的神經(jīng)精神癥狀；有氧訓練效應持續(xù)時間長，長期有氧訓練可能獲益更大。相較于AD單一藥物治療模式，有氧訓練可能為AD的治療提供了一種新的有效的綜合治療思路。本項目將對老年性癡呆患者進行規(guī)律的有氧訓練，觀察運動對認知功能和行為能力的影響，為有氧訓練在老年性癡呆的治療作用提供科學依據(jù)。

[1] Reitz C, Brayne C, Mayeux R. Epidemiology of Alzheimer disease[J]. Nat Rev Neurol, 2011, 7(3): 137-152.

[2] Farzampour S, Majdi A, Sadigh-Eteghad S. Intranasal insulin treatment improves memory and learning in a rat amyloid-beta model of Alzheimer's disease[J]. Physiol Int, 2016, 103(3): 344-353.

[3] Laumbacher B, Fellerhoff-Loesch B, Wank R. Improved cognitive and memory abilities in a patient with Alzheimer's disease treated with activated immune cells: Immune cell therapy may benefit more AD patients[J]. Med Hypotheses, 2017, 99(1): 19-22.

[4] Hort J, O'Brien JT, Gainotti G, et al. EFNS guidelines for the diagnosis and management of Alzheimer's disease[J]. Eur J Neurol, 2010, 17(10): 1236-1248.

[5] Falkai P, Malchow B, Schmitt A. Aerobic exercise and its effects on cognition in schizophrenia[J]. Curr Opin Psychiatry, 2017, 30(3): 171-175.

[6] Young J, Angevaren M, Rusted J, et al. Aerobic exercise to improve cognitive function in older people without known cognitive impairment[J]. Cochrane Database Syst Rev, 2015, 22(4): 5381-5399.

[7] 方云華, 陳善佳, 周小炫, 等. MoCA、MMSE、NCSE等6個腦卒中認知康復評價工具的使用現(xiàn)狀調查[J]. 中國康復, 2014, 28(1): 40-42.

[8] Rosen WG, Mohs RC, Davis KL. A new rating scale for Alzheimer's disease[J]. Am J Psychiatry, 1984, 141(11): 1356-1364.

[9] Lemos R, Cunha C, Maroco J, et al. Free and Cued Selective Reminding Test is superior to the Wechsler Memory Scale in discriminating mild cognitive impairment from Alzheimer's disease[J]. Geriatr Gerontol Int, 2015, 15(8): 961-968.

[10] Shindo A, Terada S, Sato S, et al. Trail making test part a and brain perfusion imaging in mild Alzheimer's disease[J]. Dement Geriatr Cogn Dis Extra, 2013, 3(1): 202-211.

[11] Yesavage JA, Brink TL, Rose TL, et al. Development and validation of a geriatric depression screening scale: a preliminary report[J]. J Psychiatr Res, 1982, 17(1): 37-49.

[12] Logsdon RG, Gibbons LE, Mccurry SM, et al. Assessing quality of life in older adults with cognitive impairment[J]. Psychosom Med, 2002, 64(3): 510-519.

[13] Frederiksen KS, Sobol N, Beyer N, et al. Moderate-to-high intensity aerobic exercise in patients with mild to moderate Alzheimer's disease: a pilot study[J]. Int J Geriatr Psychiatry, 2014, 29(12): 1242-1248.

[14] Hoffmann K, Sobol NA, Frederiksen KS, et al. Moderate-to-High Intensity Physical Exercise in Patients with Alzheimer's Disease: A Randomized Controlled Trial[J]. J Alzheimers Dis, 2016, 50(2): 443-453.

[15] 燕蘭云, 王蔚, 沈飛飛, 等. 不同訓練時間的有氧運動干預輕中度阿爾茨海默病的臨床研究[J]. 中國康復醫(yī)學雜志, 2015, 29(8): 771-776.

[16] Morris JK, Vidoni ED, Johnson DK, et al. Aerobic exercise for Alzheimer's disease: A randomized controlled pilot trial[J]. PLoS One, 2017, 12(2): 70547-70552.

[17] Schrag A, Schott JM. What is the clinically relevant change on the ADAS-Cog[J]? J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2012, 83(2): 171-173.

[18] Granholm EL, Panizzon MS, Elman JA, et al. Pupillary Responses as a Biomarker of Early Risk for Alzheimer's Disease[J]. J Alzheimers Dis, 2017, 56(4): 1419-1428.

[19] Pike KE, Kinsella GJ, Ong B, et al. Is the WMS-IV verbal paired associates as effective as other memory tasks in discriminating amnestic mild cognitive impairment from normal aging[J]? Clin Neuropsychol, 2013, 27(6): 908-923.

[20] 賈建平, 邢怡, 武力勇, 等. 阿爾茨海默病診療指南[J]. 浙江醫(yī)學, 2014, 20(13): 1127-1128.

[21] Allali G, Launay CP, Blumen HM, et al. Falls, Cognitive Impairment, and Gait Performance: Results From the GOOD Initiative[J]. J Am Med Dir Assoc, 2017, 18(4): 335-340.