TM6SF2 rs58542926基因變異與肝硬化及肝損傷關系的研究進展

沈劍華， 張 爽， 李異玲

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001

TM6SF2rs58542926基因變異與肝硬化及肝損傷關系的研究進展

沈劍華， 張 爽， 李異玲

中國醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，遼寧 沈陽 110001

肝硬化是臨床常見的慢性進行性肝病。近年來，遺傳因素對其發(fā)病的易感性研究逐漸成為熱點。研究發(fā)現(xiàn)，跨膜蛋白6超家族成員2(transmembrane 6 superfamily member 2, TM6SF2)基因rs58542926位點的單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism, SNP)與血清肝酶水平和脂代謝異常有關。還有研究表明，該基因變異對于不同病因所致肝硬化的易感性及其并發(fā)肝細胞癌(hepatocelluar carcinoma, HCC)的危險性存在差異?，F(xiàn)結合最新相關文獻對TM6SF2 E167K基因變異與肝硬化及肝損傷的關系等相關方面的研究進展作一概述。

TM6SF2；肝硬化；肝損傷

肝硬化是一種由不同病因長期或反復作用于肝臟所致的慢性、進行性、彌漫性肝病的終末階段。臨床上以肝炎病毒感染和慢性酒精中毒所引起的肝硬化最為常見[1]；在大量飲酒者中，8%～20%最終演變?yōu)榫凭愿斡不痆2]。2008年我國肝癌的發(fā)病率和死亡率分別為28.17/10萬和25.84/10萬[3]。而肝細胞癌(hepatocelluar carcinoma, HCC)多發(fā)生在肝硬化的基礎上,尤其是乙肝病毒所致的肝硬化是HCC發(fā)生的重要危險因素之一[4]。

近年來，遺傳因素對于肝硬化發(fā)生、發(fā)展的影響逐漸受到人們關注。全基因組關聯(lián)分析(genome-wide association studies, GWAS)發(fā)現(xiàn)TM6SF2基因rs58542926位點SNP對血清肝酶及血脂水平產(chǎn)生影響[5]，且該基因獨立于常見的肝硬化危險因素對不同病因引起的肝硬化的易感性有所差異。本文為更好理解TM6SF2基因所產(chǎn)生的作用作一概述。

1 TM6SF2 rs58542926基因及其多態(tài)性

2000年，TM6SF2基因被Carim-Todd等[6]首次報道，其定位于19號染色體，編碼一段由351個氨基酸包含7～10個跨膜結構域所組成的蛋白質(zhì)，主要表達于肝臟及小腸組織。在人類肝細胞中，其蛋白質(zhì)的亞細胞定位研究證實TM6SF2位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高爾基體的中間室[5]。Mahdessian等[7]利用肝癌Huh7和HepG2細胞研究認為，TM6SF2基因通過影響肝細胞中富含甘油三酯的脂蛋白(TG-rich lipoproteins, TRLs)的分泌和脂滴含量參與了肝臟的脂肪代謝；同時還發(fā)現(xiàn)肝臟TM6SF2 mRNA水平與血清中甘油三脂(TG)含量呈正相關。

在不同種族群體中，TM6SF2 rs58542926變異基因的次要等位基因攜帶率(minor allele frequency, MAF)有所差異，在中國漢族人群為6.6%[8]，與所報道的北歐人群及高加索人群的7%相近[9]，但高于非裔美國人群的3.4%[5]和阿根廷人群的5.5%[10]。

TM6SF2 rs58542926 第499號核苷酸的非同義突變導致該處的堿基胞嘧啶(C)被胸腺嘧啶(T)所取代，造成第167位的氨基酸殘基由谷氨酸變成了賴氨酸(c.499C>T；p.Glu167Lys，E167K)[11]，可使其所編碼的蛋白由于錯誤折疊導致在細胞內(nèi)加速降解[5]。還可導致在肝細胞中TG合成與TRLs分泌的減少，同時出現(xiàn)高甘油三酯血癥(hypertriglyceridemia, HTG)。由此推測TM6SF2基因不僅參與調(diào)控肝臟中脂蛋白合成及分泌，還與TG的合成有關[7]。但目前對于該基因在體內(nèi)精確的生物學功能尚不明確。

2 TM6SF2 E167K與脂代謝異常的關系

一項對來自達拉斯心臟研究(Dallas Heart Study, DHS)的不同種族的2 736名受試者的138 374個序列進行的GWAS發(fā)現(xiàn)，TM6SF2 rs58542926基因變異與HTG水平明顯相關。T等位基因攜帶者的HTG含量明顯升高，而血清低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)和TG水平較低，但與血清高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)水平無相關性。為了直接評估TM6SF2基因所編碼蛋白功能損失對于脂代謝的影響,Kozlitina等[5]將腺病毒介導的敲除了TM6SF2基因的短發(fā)夾RNA載體導入小鼠體內(nèi)后發(fā)現(xiàn)，HTG含量增加了3倍，而血清總膽固醇(TC)含量及TG水平下降且極低密度脂蛋白(very low density lipoprotein, VLDL)的分泌減少。接著為驗證TM6SF2基因變異對于VLDL分泌的影響，通過抑制血管內(nèi)有水解VLDL中TG功能的脂肪酶并測量TG在血清中的累積率，Kozlitina等[5]證實TM6SF2 167E對于VLDL的正常分泌是必需的。Holmen等[12]通過對來自挪威人群的5 643名受試者進行GWAS顯示,TM6SF2 E167K變異與血脂異常及心肌梗死發(fā)生風險間存在相關性。在小鼠模型實驗中,Holmen等[12]發(fā)現(xiàn)與控制組相比，TM6SF2基因的過度表達會導致血清TC、LDL和TG水平增加及HDL水平下降。因此可以推測，T等位基因的攜帶會降低血脂水平及心血管疾病發(fā)生風險，這與Dongiovanni等[13]及Fan等[14]的研究結果一致。

Mahdessian等[7]發(fā)現(xiàn)，TM6SF2基因主要表達在參與TRLs分泌的組織中；其次，在Huh7和HepG2細胞中TM6SF2 siRNA的抑制與TG分泌的明顯減少有關，推測TM6SF2基因的表達可能有為TRLs的合成供應脂質(zhì)的作用，此外，TM6SF2蛋白主要定位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與高爾基體的間隔上，表明其可能參與TRLs的早期合成；最后，TM6SF2 siRNA的抑制還與許多涉及TG合成的基因的表達明顯減少有關。綜上所述，TM6SF2 rs58542926位點的T等位基因可能為一種候選致病基因且與血脂異常及HTG含量的升高有關。

3 TM6SF2 E167K與肝細胞損傷的關系

國外有研究[5]顯示，在DHS、達拉斯生物庫及哥本哈根研究三個獨立群體中，TM6SF2 rs58542926基因的變異明顯增加了血清ALT活性和肝臟損傷；且rs58542926位點的TT基因型也升高了血清AST的活性，但僅在哥本哈根研究中發(fā)現(xiàn)差異有統(tǒng)計學意義。并未發(fā)現(xiàn)T等位基因(EK+KK)攜帶與血清膽紅素及γ-谷氨酰胺轉移酶(gamma-glutamine transferase, GGT)水平之間有相關性。但在三個獨立群體中發(fā)現(xiàn),TM6SF2 167EK+KK與血清中較低的堿性磷酰酶(alkaline phosphatase, ALP)水平明顯相關。類似的結果，Dongiovanni等[13]對歐洲人群的1 201例非酒精性脂肪性肝炎患者的研究顯示,TM6SF2 E167K變異會加重肝臟損傷且血清丙氨酸氨轉移酶(alanine transaminase, ALT)水平升高。但這與Sookoian等[10]對阿根廷人群的研究和Wong等[15]對中國人群的920例受試者的研究結果相反。推測可能由于不同種群間MAF存在差異且樣本量較小不能完全排除混雜因素的影響等所致。

Eslam等[16]和Coppola等[17]報道，在慢性病毒性肝炎患者中，rs58542926位點T的攜帶與血清ALT及谷草轉氨酶(aspartate transaminase, AST)等肝酶水平和肝臟炎癥及纖維化進程無關。而Liu等[9]在對1 074例歐洲非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)患者的研究中證實，TM6SF2 rs58542926 SNP與肝臟纖維化的發(fā)生有關。最近一項Meta分析[18]表明,在NAFLD患者中，T(EK+KK)的攜帶與血清ALT及AST水平升高明顯相關，而在慢性病毒性肝炎患者中，T(EK+KK)的攜帶與血清肝酶水平無相關性。上述結論差異的可能原因是樣本量較小不能證實TM6SF2基因多態(tài)性對肝臟損傷及纖維化的作用；且不同肝病其主要的致病機制可能存在差異。

國外一項關于肥胖青少年兒童的多民族研究[19]發(fā)現(xiàn)，在西班牙人群中，T的攜帶者血清ALT及AST水平較高且相似的趨勢在高加索人群中也被發(fā)現(xiàn)。Goffredo等[19]認為，在青少年兒童肥胖者中TM6SF2 E167K變異有較高的肝損傷風險。與Grandone等[20]的研究結果一致。

4 TM6SF2 E167K與酒精性肝硬化的相關性

Buch等[21]通過GWAS對來自歐洲人群的712例酒精性肝硬化患者和1 426名無肝病的酗酒者及后續(xù)的歐洲兩個獨立隊列的驗證研究中證實，TM6SF2(P=7.89×10-10)、PNPLA3(P=1.54×10-48)及 MBOAT7(P=1.03×10-9)基因變異為酒精性肝硬化的重要危險位點，這三種基因的變異會導致脂代謝功能障礙。在功能層面上，TM6SF2活性對于VLDL的分泌是必需的，而rs58542926基因變異會導致其所編碼蛋白的功能缺失及肝內(nèi)脂質(zhì)的沉積，推測其在酒精性肝硬化的發(fā)病機制中有重要作用。有研究[22-23]報道，位于染色體19p13區(qū)域的NCAN rs2228603位點的SNP與肝臟炎癥及纖維化相關，且與TM6SF2存在較強的基因連鎖不平衡現(xiàn)象[9]。而Kozlitina等[5]利用全基因組外顯子芯片基因型分型方法證實，在染色體19p13區(qū)域TM6SF2 rs58542926 SNP對HTG含量和纖維化進程起主要作用。Way等[24]對來自英國的317例酒精性肝硬化患者組成的病例組及330例長期酗酒但無明顯酒精相關肝損傷的人群組成的對照組進行研究發(fā)現(xiàn)，rs58542926位點的突變等位基因T的攜帶率在病例組和對照組分別為10.7%和6.1%，且差異有明顯統(tǒng)計學意義(OR=1.86，P=0.0026)，通過上述分析證實，TM6SF2 rs58542926 SNP與酒精所致的肝硬化明顯相關,與Stickel等[25]的研究結果相似。

目前，對于酒精性肝硬化相關的遺傳危險因素的研究仍處于早期階段，未來有可能作為藥物作用的靶點，有助于鑒別高危人群并對其加以戒酒等生活方式的干預及肝功能的監(jiān)測。

5 TM6SF2 E167K與慢性乙型肝炎肝硬化的相關性

Eslam等[16]通過對中國人群的507例慢性乙型肝炎患者組成的病例組及228名來自歐洲健康人群組成的對照組進行rs58542926位點MAF的比較未觀察到有明顯差異；同時，該研究還證實，在慢性乙型肝炎患者中，TM6SF2 rs58542926 T等位基因的攜帶與肝纖維化程度、明顯的肝纖維化(F2-F4)及肝硬化無相關性。此外，有研究[26]報道，雖然HBV的生命周期與脂肪代謝間的相互作用關系尚不明確，但認為脂質(zhì)在HBV復制中起到了關鍵作用，如慢性乙型肝炎與血清中TG和TC的減少相關[27]，而急性乙型肝炎與瞬時的HTG血癥相關[28]。在HBV感染進程中，脂質(zhì)合成的促進及分泌的抑制是一個重要的機制，因此，有學者[16]認為，TM6SF2 E167K變異所致的肝臟脂肪變性能夠促進HBV的復制，增加其病毒載量。同時，T等位基因的攜帶與較高的HBV DNA水平相關，且在對性別、年齡、血脂和PNPLA3等因素進行調(diào)整后仍然獨立相關(P=0.03),但上述結果仍有待進一步研究證實。類似的結論，Chiang等[29]及Wong等[30]通過基于人群的研究和動物模型顯示,乙肝病毒載量與血清TG水平呈負相關。且在HBV感染患者中，血清HBV DNA水平與肝硬化發(fā)生的風險明顯相關[31]。

綜上所述，目前對于TM6SF2 E167K變異對乙型肝炎肝硬化的影響及其相關性仍不明確，且多數(shù)研究存在樣本量較小、內(nèi)在機制方面探究太少、不能完全排除混雜因素、可能存在偏倚等問題，未來還有待大樣本研究證實。

6 TM6SF2 E167K與慢性丙型肝炎肝硬化的相關性

Milano等[32]通過對意大利815例慢性丙型肝炎患者的橫斷面研究證實，TM6SF2 E167K變異與肝臟的纖維化及硬化之間有相關性，且在來自德國與瑞典的645例慢性丙型肝炎患者中得到了驗證，即該基因的變異與臨床上明顯的肝纖維化(F2-F4)獨立相關。同時還觀察到在慢性丙型肝炎組的T等位基因攜帶率明顯低于健康對照組(P=0.034)。然而目前較多研究[16-17]顯示，TM6SF2 rs58542926基因的變異與慢性丙型肝炎患者肝臟的脂肪變性及其嚴重程度相關，而與肝臟纖維化或硬化是否有關仍存在爭議。2016年，Eslam等[16]對2 023例慢性丙型肝炎患者研究發(fā)現(xiàn)，rs58542926位點T的攜帶與增加了進展為肝臟纖維化(≥F2)及肝硬化(F4)的風險無關，與Coppola等[17]的研究結果相同。Petta等[33]對高加索人群的694例感染HCV基因1型的慢性丙型肝炎患者的研究表明，TM6SF2 rs58542926 SNP與肝纖維化、脂肪變性及肝損傷的嚴重程度無關。

此外，在丙肝病毒載量方面，研究[32]顯示，在慢性丙型肝炎患者中TM6SF2 E167K基因的變異對其沒有明顯影響。而Eslam等[16]研究證實，rs58542926位點T的攜帶與較低的丙肝病毒載量水平相關,且有研究[34-35]表明，HCV RNA與血清TG水平呈正相關。以往有實驗顯示，通過抑制微粒體甘油三酯轉移蛋白(microsomal triglyceride transfer protein, MTTP)引起VLDL的分泌障礙會導致HCV輸出減少[36]；而在感染HCV的肝癌細胞中，Seipin(一種參與脂滴成熟與融合的蛋白)的過度表達會造成病毒顆粒輸出明顯減少及較大的脂滴出現(xiàn)[37]，推測HCV輸出的抑制可能與脂滴表面積減少有關。因此，TM6SF2 E167K基因的變異引起肝臟中MTTP的表達下降及VLDL分泌障礙會導致HCV輸出的抑制和病毒低載量。還有研究[38]認為，膽固醇的代謝通路對HCV的復制、分泌等有明顯影響。

從目前研究結果來看，TM6SF2 E167K基因變異對丙型肝炎肝硬化發(fā)生、發(fā)展的影響尚未明確，有學者[32]認為，在慢性丙型肝炎患者中，T的攜帶是肝臟壞死性炎癥、纖維化和肝硬化發(fā)展的預測因子，易增加肝臟相關不良結局的風險，但仍需后續(xù)進一步探討證實。

7 TM6SF2 E167K與肝硬化并發(fā)原發(fā)性HCC的相關性

目前，遺傳因素在HCC發(fā)病機制的作用越來越受到關注，其增加了個體間疾病易感性的差異。最近，F(xiàn)alleti等[39]對來自意大利人群的511例肝硬化(酒精相關226例，HCV相關209例，HBV相關76例)患者組成的病例組及228名健康人組成的對照組進行TM6SF2 rs58542926基因變異與HCC發(fā)生、發(fā)展的相關性研究，結果顯示，對照組的rs58542926位點T等位基因頻率及基因型頻率與病毒性肝硬化組相似，而與酒精性肝硬化組相比有明顯差異。將全部肝硬化患者分成合并HCC與非合并HCC組，結果顯示，T的攜帶與HCC存在相關性，進一步分析肝硬化病因發(fā)現(xiàn)，TM6SF2 CT/TT基因型與酒精性肝硬化合并的HCC相關，而與病毒性肝硬化所致的HCC無關。還觀察到PNPLA3 rs738409 GG基因型的攜帶與酒精性肝硬化合并的HCC發(fā)生相關，與以往研究[40-42]成果一致。且通過分析證實，僅在酒精性肝硬化患者中，TM6SF2 rs58542926 CT/TT基因型或PNPLA3 rs738409 GG基因型為與HCC密切相關的高危基因型，而未在病毒性肝硬化所致HCC中觀察到上述相關關系[39]，與Nischalke等[43]的研究結果類似。還發(fā)現(xiàn)，在HCC患者中，高位基因型頻率從乙型肝炎肝硬化組到丙型肝炎肝硬化組和酒精性肝硬化組呈升高趨勢。但未發(fā)現(xiàn)PNPLA3 rs738409和TM6SF2 rs58542926基因變異的交互作用與HCC間的相關性[39]。

有研究[44]認為，癌變最初從脂質(zhì)的積累開始，其次是脂質(zhì)過氧化、壞死性炎癥、氧化應激及DNA損傷直至最后HCC的發(fā)生。但目前對于TM6SF2 rs58542926基因的變異與肝硬化合并HCC間的關系及發(fā)病機制尚不明確；且對于肝硬化及HCC的進展，PNPLA3 I148M與TM6SF2 E167K基因的變異是否對其存在交互作用尚無定論。這些仍有待大樣本的多中心研究證實。

綜上所述，TM6SF2 rs58542926的基因變異可引起脂代謝異常及肝臟損傷，且與肝硬化及HCC的進展具有一定的相關性。但目前對于該基因生物功能與發(fā)病機制的研究還不明確，就目前已發(fā)表文獻來看，多為小樣本的橫斷面研究且大部分為國外研究報道，可能存在偏倚及不能完全排除混雜因素等的影響。TM6SF2 E167K基因的變異是否能夠以此篩選高危人群并進行相關干預與監(jiān)測，是否可作為肝硬化及肝癌的獨立預測因素，是否可作為新的藥物治療靶點更好地發(fā)揮治療作用仍需更進一步的研究與努力證實。

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(責任編輯：王全楚)

ProgressofassociationofTM6SF2rs58542926genevariantwithhepaticcirrhosisandhepatocellularinjury

SHEN Jianhua, ZHANG Shuang, LI Yiling

Department of Gastroenterology, the First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, China

Liver cirrhosis has become clinically a common chronic progressive liver disease. In recent years, research on genetic predisposition to liver cirrhosis gradually become hot spots. The studies find that the single nucleotide polymorphism (SNP) of TM6SF2 gene is associated with serum liver enzyme levels and lipid metabolism disorders. And studies have shown that the genetic variation caused by different causes for cirrhosis susceptibility and its concurrent risk of hepatocellular carcinoma (HCC). With reference to the latest literature, this article reviewed the research advances in the association of TM6SF2 E167K genetic variation with liver cirrhosis and liver damage.

TM6SF2; Hepatic cirrhosis; Hepatocellular injury

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.11.004

國家自然科學基金(81570519)

沈劍華，在讀碩士研究生，E-mail：892700387@qq.com

李異玲，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師，研究方向：非酒精性脂肪性肝病。E-mail: lyl-72@163.com

R575.2

A

1006-5709(2017)11-1213-05

2017-01-16