組蛋白去乙?；敢种扑帉p傷和感染性炎性反應(yīng)中巨噬細(xì)胞表型的影響

崇 巍，曾仁慶

專家論壇

組蛋白去乙?；敢种扑帉p傷和感染性炎性反應(yīng)中巨噬細(xì)胞表型的影響

崇 巍，曾仁慶

組蛋白去乙?；敢种扑帲槐硇?；損傷；感染

急性百草枯(Paraquat，PQ)中毒及膿毒癥均為常見的急危重癥。PQ是1,1’-二甲基-4,4’-聯(lián)吡啶陽離子鹽，一種廣泛應(yīng)用的快速滅生性除草劑。急性PQ中毒作為一種急性損傷，主要機制是氧化損傷。組織的氧自由基損傷刺激炎性細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)分泌各種炎性介質(zhì)，導(dǎo)致過度炎性反應(yīng)，從而進(jìn)一步加重?fù)p傷，導(dǎo)致多臟器功能不全，病死率高達(dá)50%～70%[1-3]。膿毒癥(Sepsis)是感染導(dǎo)致的全身炎性反應(yīng)[4]。隨著人口老齡化、腫瘤發(fā)病率及侵入性醫(yī)療措施的增加，膿毒癥的發(fā)病率和死亡率不斷的上升，全球每年新增數(shù)百萬膿毒癥患者，其中超過1/4的患者死亡。雖然臨床上有許多先進(jìn)技術(shù)等治療措施，但均不能逆轉(zhuǎn)全身炎性反應(yīng)及其所帶來的嚴(yán)重后果[5,6]。

近年來，巨噬細(xì)胞在炎性反應(yīng)中起主導(dǎo)作用，一直是研究的熱點。當(dāng)病原體侵入機體時，巨噬細(xì)胞立即識別并且將其吞噬，并提呈片段化的多肽給T輔助性細(xì)胞，同時釋放促炎因子與趨化因子摧毀病原體，分泌抗炎因子與趨化因子保護(hù)機體。在此過程中，巨噬細(xì)胞適應(yīng)局部微環(huán)境進(jìn)行特異性分化(也稱極化)，即M1(促炎)/M2(抗炎)型之間的轉(zhuǎn)換[7]。

在損傷及膿毒癥中，M1型巨噬細(xì)胞高度表達(dá)，大量釋放促炎因子，而M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)減少，抗炎因子釋放相對減少。因此，促使M1型向M2型巨噬細(xì)胞極化可以削弱過度炎性反應(yīng)。最近研究表明，通過組蛋白乙?；揎椪{(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的極化對炎性疾病的治療具有潛在價值[8]。筆者對損傷和感染疾病中表觀遺傳修飾對不同功能表型巨噬細(xì)胞的影響進(jìn)行綜述。

1 炎性反應(yīng)與巨噬細(xì)胞表型的關(guān)系

巨噬細(xì)胞廣泛分布于全身各個組織和器官，在炎性反應(yīng)及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮極其重要的作用[9]。巨噬細(xì)胞具有高度異質(zhì)性，通過受體識別入侵病原體并刺激其特定的活化程序，直接或者間接影響基因和蛋白的表達(dá)模式來調(diào)節(jié)細(xì)胞的功能特性[10,11]。巨噬細(xì)胞的激活具有復(fù)雜多樣性，主要取決于細(xì)胞的狀態(tài)、組織、炎性因子及病原或損傷相關(guān)分子模式[9,12,13]。根據(jù)巨噬細(xì)胞對不同刺激的反應(yīng)可分化為M1(促炎)型和M2(抗炎)型，此分化過程稱為巨噬細(xì)胞的極化。例如，靜止?fàn)顟B(tài)的巨噬細(xì)胞(M0型)，當(dāng)其膜/核的特異受體(TLR，RIR和NLR)識別入侵的病原體如脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)時，激活M0型細(xì)胞促使其向M1型極化，釋放大量促炎因子(IL-1β、IL-6、IL-12及TNF-α)，趨化因子(單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MPC-1)、IL-1)，活性氧(ROS)及誘生型一氧化氮(iNOS)等，同時高度表達(dá)組織性復(fù)合體(MHC)-Ⅱ類分子和共刺激分子(CD16/32及CD86)，進(jìn)而觸發(fā)炎性級聯(lián)反應(yīng)[14-17]；當(dāng)淋巴因子(IL-4、IL-10及1L-13)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)或者糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)M0型向M2型極化時，分泌IL-10及IL-1RA并且抑制IL-1β、IL-12及TNF-α的產(chǎn)生，從而抑制炎性反應(yīng)，產(chǎn)生與iNOS合成產(chǎn)物NO具有拮抗作用的精氨酸酶-1(Arg-1)，抑制免疫殺傷作用，發(fā)揮保護(hù)效應(yīng)，同時表達(dá)甘露醇受體(MRC1/CD206)、清道夫受體(SR)、類幾丁質(zhì)酶(YM)、樹突狀細(xì)胞特異性細(xì)胞間黏附分子-3結(jié)合非整合素(DCSIGN/CD209)、半乳糖型C型凝集素-1(MGL-1)及炎性相關(guān)的缺氧誘導(dǎo)有絲分裂因子(FIZZ1)等。此外，M2型巨噬細(xì)胞在抑制炎性反應(yīng)、組織損傷與修復(fù)、腫瘤抑制等方面也具有重要作用[18]。

不同表型的巨噬細(xì)胞可共存于同一組織，維持內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。文獻(xiàn)[13]報道巨噬細(xì)胞分化和相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控的研究，如M1型的極化涉及許多轉(zhuǎn)錄因子的激活，如NF-κB、AP-1、C/EBPb、PU.1 和IRF，STAT6和PPAR-γ參與M2型的極化。因此，轉(zhuǎn)錄調(diào)控決定炎癥基因表達(dá)方式及功能。

2 組蛋白去乙?；敢种扑帉ρ仔苑磻?yīng)的影響

表觀遺傳學(xué)(epigenetics)是指在基因的DNA序列不發(fā)生改變的情況下，基因的表達(dá)水平與功能發(fā)生改變，并產(chǎn)生可遺傳表型的遺傳現(xiàn)象，而表觀遺傳機制是直接通過DNA的修飾或者間接通過影響存儲DNA的染色體結(jié)構(gòu)調(diào)控基因的表達(dá)及蛋白質(zhì)的功能實現(xiàn)[19，20]。下面主要闡述轉(zhuǎn)錄后修飾的組蛋白乙?；挠绊?。

2.1 組蛋白乙酰化與組蛋白去乙?；敢种扑?組蛋白尾N端的乙?；腿ヒ阴；潜碛^遺傳機制的重要表現(xiàn)形式，影響染色體的結(jié)構(gòu)，最終調(diào)控基因的表達(dá)。組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase，HAT)和組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDAC)調(diào)控組蛋白的乙酰化穩(wěn)態(tài)[21]。HAT促使組蛋白乙?；?，降低DNA與組蛋白的親和力，繼而釋放組蛋白尾連接區(qū)的DNA，打開壓縮的染色體，從而利于轉(zhuǎn)錄機器接近目標(biāo)DNA。反之，HDAC阻礙組蛋白乙?；谷旧|(zhì)壓縮，阻隔轉(zhuǎn)錄因子和目標(biāo)DNA結(jié)合，從而抑制相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄。HAT調(diào)節(jié)的組蛋白乙?；虷DAC調(diào)節(jié)的組蛋白去乙酰化是可逆的動態(tài)過程。

真核生物HDAC有18種，分4類：Ⅰ類包括HDACl、HDAC2、HDAC3和HDAC8，Ⅱ類可分為Ⅱa (包括HDAC4、HDAC5、HDAC7及HDAC9)和Ⅱb(包括HDAC6及HDAC10)，Ⅲ類為SIRT(1-7)；Ⅳ類是HDAC11。Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDAC是經(jīng)典的組蛋白去乙?；福蕾嘮n2+-金屬酶，是目前組蛋白去乙?；敢种扑?HDAC inhipitor，HDACi)的主要靶向底物。研究較多的依賴Zn2+-金屬酶的HDACi包括：短鏈脂肪酸類(如VPA抑制Ⅰ及Ⅱa類HDAC)、羥肟酸類【如曲古抑菌素(Trichostatin A，TSA)及辛二酰苯胺異羥肟酸( suberoylanilide hydroxamic acid，SAHA)，抑制Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDAC】、環(huán)四肽類(如Apicidin及FK228，抑制Ⅰ類HDAC)以及其他類(如MC1568及MC1575，抑制Ⅱa類HDAC等)[22-24]。根據(jù)抑制HDAC的特異性可分為非選擇性HDACi(如VPA、TSA及SAHA等)與選擇性HDACi(如Apicidin及MC1568等)。Ⅲ類是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)依賴酶，不能被Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ類HDAC的抑制藥抑制。Ⅰ類HDAC廣泛分布于各種細(xì)胞，主要存在于細(xì)胞核內(nèi)；Ⅱa類HDAC具有組織表達(dá)特異性，可在細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞核之間轉(zhuǎn)換[25,26]，甚至在線粒體中表達(dá)(如HDAC7)[27]。此外，Ⅰ和Ⅱa類HDAC具有不同的催化活性，Ⅰ類HDAC具有很強的去乙?；傅幕钚裕騛類HDAC酶促反應(yīng)不活躍，主要是負(fù)責(zé)大的多分子復(fù)合物(包括Ⅰ類HDAC尤其是HDAC3)和其他的調(diào)控因子中的蛋白質(zhì)的招募[28]。

HDACi具有不同的化學(xué)結(jié)構(gòu)，能抑制各種HDAC亞型[29]。盡管Ⅱa類HDAC缺乏明顯的催化活性，但是HDACi可以通過結(jié)合殘余的催化位點，影響其構(gòu)象或者在多分子復(fù)合物中影響其他分子間的相互作用，從而抑制Ⅱa類HDAC的功能[30]。HDAC與其他蛋白一樣，受乙酰化、磷酸化、泛素化及類泛素化等翻譯后修飾的影響，HDACi能調(diào)控HDAC本身的乙?；瘜?dǎo)致其穩(wěn)定性及活性的變化[31]。

2.2 HDACi對急性PQ中毒所致炎性反應(yīng)的影響 PQ是1,1’-二甲基-4,4’-聯(lián)吡啶陽離子鹽，一種廣泛應(yīng)用的快速滅生性除草劑。急性PQ中毒作為一種急性損傷，主要機制是氧化損傷。組織的氧自由基損傷刺激炎性細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)分泌各種炎性介質(zhì)，導(dǎo)致過度炎性反應(yīng)，從而進(jìn)一步加重?fù)p傷，導(dǎo)致多臟器功能不全，病死率高達(dá)50%～70%[1-3]。目前尚無特效解毒藥物，各種治療方法療效均不理想[32]。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)HDACi SAHA可抑制PQ刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生M1型標(biāo)志物(ROS與TNF-α)[33]。目前，HDACi在急性PQ中毒方面的應(yīng)用未見其他報道，這提示HDACi對急性PQ中毒可能具有潛在的治療價值。

2.3 HDACi對膿毒癥所致炎性反應(yīng)的影響 膿毒癥是由感染引起的全身炎性反應(yīng)綜合征[5]。隨著人口老齡化、腫瘤發(fā)病率及侵入性醫(yī)療措施的增加，膿毒癥的發(fā)病率和死亡率逐年上升。全球每年新增數(shù)百萬膿毒癥患者，其中超過1/4的患者死亡[6]。目前對其沒有特效治療藥物，預(yù)后極差，雖臨床上存在許多先進(jìn)技術(shù)等治療措施，但也不能逆轉(zhuǎn)全身炎性反應(yīng)及其所帶來的嚴(yán)重后果。HDAC是細(xì)胞乙?；癄顟B(tài)的重要調(diào)節(jié)者，參與免疫細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞)的激活，促炎或者抗炎信號的傳導(dǎo)[34]。在分子水平，膿毒癥能使蛋白乙?；绞Ш?，導(dǎo)致過度炎性反應(yīng)，而HDACi能逆轉(zhuǎn)此種變化[35]。研究發(fā)現(xiàn)非選擇性HDACi (SAHA、TSA及VPA)能減輕LPS刺激鼠的炎性反應(yīng)[8,35,36]，也能明顯抑制LPS刺激巨噬細(xì)胞IL-1β、IL-6、和TNF-α等基因和蛋白水平的表達(dá)[35,37]，但是非選擇性HDACi是通過何種HDAC亞類發(fā)揮抗炎效應(yīng)目前尚不清楚。在膿毒癥動物模型中，選擇性HDACi TubA能改變血液循環(huán)中細(xì)胞的成分，提高該動物的生存率[38]，選擇性HDACi EX-527[39]和AGK2[40]也能提高該動物的生存率。而選擇性HDACi Apicidin和 MC1568在膿毒癥方面的應(yīng)用未見報道。因此，分析非選擇性HDACi通過何種HDAC亞類發(fā)揮抗炎效應(yīng)，可能有助于選擇更特異及療效更佳的HDACi用于膿毒癥治療。

3 HDACi對膿毒癥巨噬細(xì)胞表型的影響

基于非選擇性HDACi的抗炎活性及巨噬細(xì)胞在炎性反應(yīng)中調(diào)控促炎或者抗炎的作用，非選擇性HDACi抑制LPS誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)可能與巨噬細(xì)胞促炎(M1)表型極化相關(guān)。研究表明非選擇性HDACi(VPA及SAHA)能抑制M1型標(biāo)志物的表達(dá)[17,34]，TSA可削弱膿毒癥誘導(dǎo)的急性肺損傷的炎性反應(yīng)及抑制巨噬細(xì)胞M1表型極化。McWhorter等[41]研究表明巨噬細(xì)胞形態(tài)是M1/M2表型的關(guān)鍵標(biāo)記，而Mariana等[42]研究提示抑制HDAC活性導(dǎo)致巨噬細(xì)胞形態(tài)的轉(zhuǎn)變[42]。最新研究表明HDAC Ⅱa抑制藥促進(jìn)受損神經(jīng)細(xì)胞存活與生長，而HDAC I類抑制藥無此效應(yīng)[24]，這提示Ⅰ和Ⅱa類HDAC在膿毒癥炎性反應(yīng)中可能具有不同作用，有待進(jìn)一步研究。

選擇性HDACi能抑制PQ及LPS誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)，且選擇性HDACi抑制LPS誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)與巨噬細(xì)胞M1表型極化相關(guān)，但是選擇性HDACi通過何種HDAC的亞類發(fā)揮的抗炎作用目前尚不十分清楚。Alam研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)TubA(Ⅱb HDACi)，AGK2(Ⅲ類HDACi)和EX-527(Ⅲ類HDACi)能提高膿毒癥動物模型的生存率，但特異性抑制Ⅰ或者Ⅱa類的HDACi對膿毒癥和急性PQ中毒炎性反應(yīng)的影響的研究尚未見報道。

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(2017-03-20收稿 2017-05-20修回)

(責(zé)任編輯 梁秋野)

R329.28

國家自然基金面上項目(81350120)；遼寧省自然基金面上項目(201602815)；沈陽市科技計劃(F15-139-9-24)

崇 巍，教授，主任醫(yī)師，碩士、博士研究生導(dǎo)師。

110001 沈陽，中國醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院急診科