惡性血液系統(tǒng)疾病給予地西他濱治療的臨床研究進(jìn)展

龍永翰，林文遠(yuǎn)*

（1.桂林醫(yī)學(xué)院，廣西 桂林 541000；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，廣西 桂林 541000）

地西他濱（DCA）作為一種基于胞苷的脫氧核苷類(lèi)似物，當(dāng)其處于高濃度狀態(tài)時(shí)，便會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞毒作用，若處于低濃度時(shí)，能夠?qū)⒛[瘤內(nèi)大量存在的胞嘧啶予以替代，使DNA甲基轉(zhuǎn)移酶喪失原有活性，因而具有去甲基化的作用，能夠使抑癌基因改變?cè)袪顟B(tài)，而重新表達(dá)，最終達(dá)到抗腫瘤作用[1]。地西他濱治療各種惡性血液病，均有較好效果，尤其是急性髓性白血病（AML）及骨髓增生異常綜合征（MDS）等。本文對(duì)此作一綜述。

1 地西他濱作用機(jī)制概述

地西他濱對(duì)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）具有抑制作用，能夠有效降低DNA甲基化水平時(shí)那些已處于沉默狀態(tài)的抑癌基因重活，此乃該藥突出的生物學(xué)靶點(diǎn)作用[2]。當(dāng)?shù)匚魉麨I經(jīng)磷酸化之后，會(huì)直接融入到DNA中，以共價(jià)方式與DNMT結(jié)合，對(duì)DNMT施加不可逆地抑制，最終造成細(xì)胞凋亡或分化、DNA低甲基化，以此來(lái)達(dá)到抗腫瘤的目的。經(jīng)體外試驗(yàn)得知，地西他濱對(duì)DNA甲基化具有較好的抑制作用，且在形成此作用所需要的濃度下，不會(huì)對(duì)DNA合成造成明顯抑制[3]。另外，地西他濱對(duì)腫瘤細(xì)胞具有誘導(dǎo)作用，能夠使其低甲基化，因而能夠控制細(xì)胞分化增殖基因，使其恢復(fù)至正常功能。若細(xì)胞處于快速分裂狀態(tài)，融入有地西他濱的DNA，能夠和DNMT共價(jià)結(jié)合，形成細(xì)胞毒性作用，而對(duì)于處在非增殖期細(xì)胞，其對(duì)此藥并不敏感。

2 地西他濱治療MDS的研究進(jìn)展

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一組以造血干細(xì)胞為源點(diǎn)且具有克隆性、異質(zhì)性髓系的疾病類(lèi)型，此病的臨床特點(diǎn)有主要兩點(diǎn)：（1）發(fā)育異常，（2）髓系細(xì)胞分化，而臨床表現(xiàn)主要是高風(fēng)險(xiǎn)向AML轉(zhuǎn)化、難治性血細(xì)胞減少、無(wú)效造血及造血功能衰竭等。因患者機(jī)體差異，此癥預(yù)后差異性較大，大多患者的臨床特征為進(jìn)行性骨髓衰竭；對(duì)于骨髓增生異常綜合征患者，極易進(jìn)展成AML[4]。若疾病已進(jìn)展為AML，那么此類(lèi)患者對(duì)標(biāo)準(zhǔn)治療的反應(yīng)，相比原發(fā)性AML，會(huì)更差。有報(bào)道指出[5]，抑癌基因的沉默是由染色體缺失與異常DNA甲基化共同所致，且異常甲基化是造成MDS表型異質(zhì)性、向白血病轉(zhuǎn)化及無(wú)效造血的重要誘因。當(dāng)出現(xiàn)DNA甲基化改變，通常會(huì)被當(dāng)作細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的早期性重要特征，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中，盡管其通常會(huì)表現(xiàn)為總體低甲基化，還伴有個(gè)別基因的高甲基化，但針對(duì)MDS患者而言，其總體DNA卻呈現(xiàn)出甲基化水平持續(xù)升高狀況。針對(duì)MDS患者，通過(guò)使用抑制DNMT藥物，能夠有效降低總體甲基化水平，無(wú)論是總體臨床療效，還是血液學(xué)反應(yīng)，均較好。2010年，有學(xué)者[6]用地西他濱治療了8例RAEB-t與2例RAEB，15 mg·m-2，3次/d，滴注（4 h/次）持續(xù)3 d。其中，地西他濱用量為50 mg·m-2·d-1有4例，滴注，持續(xù)3 d。最終結(jié)果得知，出現(xiàn)血紅蛋白、中性粒細(xì)胞與外周血血小板增加者，占50%；10%患者伴骨髓中粒細(xì)胞粒紅比例、分化指數(shù)改善；其余40%均完全緩解。2015年，有學(xué)者[7]報(bào)道了地西他濱在治療惡性血液?、衿陔A段的研究情況，供選取了48例患者，其中，1例ALL，4例CML，43例AML/MDS，分別選用了6種給藥方案，最終結(jié)果發(fā)現(xiàn)，有效率最高的是15 mg·m-2·d-1×10d方案，即每周治療5 d，持續(xù)2周，滴注＞1 h（靜脈），有效率為64%；經(jīng)研究還得知，選用小劑量的地西他濱，最終CR率相比大劑量的地西他濱，明顯偏高，由此表明，地西他濱存在合宜的負(fù)荷劑量。經(jīng)上述分析得知，骨髓增生異常綜合征者采用地西他濱治療，選擇合適的負(fù)荷劑量，采用合理的治療方案，能夠較好的延緩MDS病癥的后續(xù)發(fā)展。

3 地西他濱治療AML的研究進(jìn)展

AML作為一種異質(zhì)性疾病，許多老年患者對(duì)于造血干細(xì)胞移植治療無(wú)法耐受，也難以耐受持續(xù)、強(qiáng)烈的標(biāo)準(zhǔn)化療，所以，需選用一些具有較少副作用的藥物或治療方案。在MDS治療中，應(yīng)用低劑量地西他濱的治療效果，為AML的強(qiáng)化治療奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。有學(xué)者[8]針對(duì)去甲基化藥物作為治療AML的一線、挽救或鞏固藥物的可能性與總體療效的總體研究后指出，與一線治療相比，去甲基化藥物治療，盡管具有較低的緩解率，但所獲得的生存時(shí)間較長(zhǎng)，由此表明，去甲基化藥物除了可以作為一線治療使用外，還能在AML各階段治療中，發(fā)揮一定療效。有研究[9]采用地西他濱（20 mg·m-2）治療51例初診老年 AML患者（平均年齡73歲），持續(xù)治療9 d，1周期為4周，持續(xù)治療4周。當(dāng)平均周期數(shù)據(jù)為3個(gè)周期時(shí)，46%完全緩解，誘導(dǎo)死亡率1%（30 d內(nèi)），而8周時(shí)的誘導(dǎo)死亡率為14%，多為疾病進(jìn)展引發(fā)死亡。無(wú)疾病生存期為45周，中位生存期為55周。與阿糖胞苷方案（低劑量）不同，那些白細(xì)胞基線水平增高及細(xì)胞遺傳學(xué)異常的預(yù)后不良者，同樣可以完全緩解。另有報(bào)道[10]將地西他濱用于成人AML治療，選取16例初治AML患者，分為兩組，即單用地西他濱組與地西他濱聯(lián)合AAG組，兩組地西他濱用藥劑量均為20 mg·m-2×5d，最終效果得知，單用地西他濱組的OR63.5%，而聯(lián)合組72.6%，兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；兩組短期療效一致；不良事件方面，兩組擁有較類(lèi)似的骨髓抑制情況。由上述研究表明，地西他濱可用于AML各階段治療，降低死亡率，將其與其它藥物聯(lián)用，效果更佳。

綜上，基于上述研究得知，地西他濱對(duì)AML、MDS均具有較好的治療效果。相比于同類(lèi)型藥物，地西他濱除了能夠降低不良反應(yīng)外，還能減輕毒性作用；在MDS、AML治療中，可將地西他濱與其它相關(guān)藥物適當(dāng)性聯(lián)用，效果更佳。

[1] 柯 晴,岑 洪,胡曉樺.去甲基化藥物地西他濱治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述,2010,16(7):1068-1070.

[2] 石曉菁.含地西他濱預(yù)處理的造血干細(xì)胞移植治療高危惡性血液病的臨床研究[D].蘇州大學(xué),2014.

[3] 姚鎧濤,陳江聲,陳春莉.地西他濱用于治療惡性血液腫瘤的臨床價(jià)值分析[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥,2015,10(22):33-34.

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