肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物的進(jìn)展

孫莉 丁興 王苒

·綜 述·

肺動(dòng)脈高壓靶向治療藥物的進(jìn)展

孫莉 丁興 王苒

肺動(dòng)脈高壓是指肺動(dòng)脈壓力超過一定界值的一種血流動(dòng)力學(xué)異常狀態(tài)，導(dǎo)致右心負(fù)荷增大和右心功能不全，從而引起一系列臨床表現(xiàn)。其血流動(dòng)力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：在海平面，靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管檢查測肺動(dòng)脈平均壓≥25mmHg。動(dòng)脈性肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是PH五大類中的第一大類，以血管收縮，血管平滑肌增生，重塑及原位血栓形成為主要病變特征,針對肺動(dòng)脈病變的靶向藥物也主要適用于此類患者。目前，靶向藥物治療主要針對PAH發(fā)病過程的3條主要途徑：內(nèi)皮素途徑，前列環(huán)素途徑以及NO途徑，另外還有一些安全有效，副作用小的新型靶向藥物也逐步出現(xiàn)：Rho-激酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑等。

內(nèi)皮素受體拮抗劑

內(nèi)皮素主要由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的,內(nèi)皮素-1 (ET-1)是目前已知的最強(qiáng)血管收縮因子，導(dǎo)致肺血管收縮與舒張的平衡失調(diào)、刺激血管平滑肌細(xì)胞的增殖及纖維化。內(nèi)皮素受體拮抗劑與內(nèi)皮素受體競爭性結(jié)合，阻滯內(nèi)皮素的作用，可增加PAH患者NO的生成。

一、波生坦

波生坦(bosentan)是非選擇性ET-1受體拮抗劑, 可雙重拮抗ETA和ETB受體。波生坦的應(yīng)用可使肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高且與劑量相關(guān)，對于長期應(yīng)用波生坦的患者必須每月檢查肝功能，若肝功能損害嚴(yán)重則考慮更換藥物或者減少波生坦劑量的同時(shí)聯(lián)合應(yīng)用其他藥物。

二、馬西替坦

馬西替坦(macitentan)是一種新型內(nèi)皮素受體拮抗劑，可雙重拮抗ETA和ETB受體。用藥3周可以明顯降低PAH的嚴(yán)重程度，8周可以明顯增加右心室的射血分?jǐn)?shù)。PAH大鼠模型其肺小動(dòng)脈的組織病理學(xué)改變?yōu)椋汗芮华M窄，平滑肌細(xì)胞肥大及纖維化，治療后的大鼠脈管系統(tǒng)的改變較不經(jīng)治療的大鼠輕[1]。先天性心臟病合并PAH患者，應(yīng)用馬西替坦的效果優(yōu)于波生坦[2]。

三、安立生坦

安立生坦(ambrisentan)是一種高選擇性內(nèi)皮素ETA受體拮抗劑，對IPAH，結(jié)締組織病相關(guān)和HIV感染所致PAH均有效。一項(xiàng)對中國成年P(guān)AH患者的實(shí)驗(yàn)研究，初始計(jì)量為每天5mg應(yīng)用12周后，將劑量逐步增加至每天10mg，安立生坦可以顯著提升運(yùn)動(dòng)能力，用藥4周運(yùn)動(dòng)能力就提升，且一直持續(xù)到24周。經(jīng)過24周的治療，超過95%的患者的沒有發(fā)生臨床惡化[3]。

前列環(huán)素及其類似物

血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞均可產(chǎn)生前列環(huán)素。前列環(huán)素可以抑制血管收縮，血管壁重構(gòu)和原位血栓形成，從而降低肺血管阻力。

曲前列環(huán)素

皮下注射曲前列環(huán)素(treprostinil)可以提高運(yùn)動(dòng)能力和生存率。吸入型曲前列環(huán)素已經(jīng)成為一種新的給藥途徑，有研究顯示,患者日常用藥耐受,并且安全范圍較廣，只有少于百分之一的人會(huì)出現(xiàn)呼吸道相關(guān)的不良事件[4]。并且即使大劑量吸入(每天4次，每次12個(gè)呼吸)副作用也很小，對于WHO分級(jí)3級(jí)的患者，目前仍沒有準(zhǔn)確的治療方案，可以考慮大劑量吸入曲前列環(huán)素為這類患者緩解病情[5]。

磷酸二酯酶-5抑制劑

血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，后者通過增加環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)產(chǎn)物介導(dǎo)動(dòng)脈擴(kuò)張。PAH患者NO合成酶表達(dá)降低，NO產(chǎn)物減少，導(dǎo)致血管收縮、增生和栓子形成。磷酸二酯酶-5抑制劑通過NO/cGMP信號(hào)通路起效，故PDE-5抑制劑作用于肺血管的選擇性更高，通過阻止cGMP的降解，增加內(nèi)源性NO的水平，導(dǎo)致血管擴(kuò)張。

一、西地那非

西地那非(sildenafil)是一種高選擇性PDE-5抑制劑。有研究者對大鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，應(yīng)用西地那非可以顯著降低大鼠右心室收縮壓，但早期治療組和晚期治療組在降低右心室收縮壓上沒有明顯的區(qū)別，說明西地那非有預(yù)防效果[6]。

二、他達(dá)那非

他達(dá)那非(tadalafil)是一種長效選擇性抑制PDE-5抑制劑，可以增加循環(huán)中血栓調(diào)節(jié)蛋白的水平,和組織纖溶酶原激活物[7]。每天40mg他達(dá)那非可以顯著改善WHO功能分級(jí)2-3級(jí)PAH患者的運(yùn)動(dòng)能力,同時(shí)也可以延緩病情的惡化，提高生活質(zhì)量。當(dāng)患者不能忍受西地那非的副作用時(shí)，他達(dá)那非可以作為替代,并且和其他藥物聯(lián)合治療時(shí)他達(dá)那非是一個(gè)好的選擇[8]。他達(dá)那非的治療效果與性別和年齡有關(guān)，男性運(yùn)動(dòng)能力的提升較女性顯著,女性患者運(yùn)動(dòng)能力改善與年齡有很大關(guān)系,絕經(jīng)前期患者比絕經(jīng)后患者改善明顯,且年輕人較老年人的改善明顯。他達(dá)那非可延緩臨床惡化時(shí)間,但不同性別、年齡患者延緩臨床惡化時(shí)間沒有明顯差別[9]。

三、伐地那非

伐地那非(vardenafil)是一種新型PDE-5抑制劑，伐地那非和腺苷都可以顯著降低平均肺動(dòng)脈壓和肺靜脈阻力,顯著增加心輸出量。伐地那非降低平均肺動(dòng)脈壓的能力較腺苷強(qiáng)，但在改善心臟指數(shù)和肺動(dòng)脈血氧飽和度方面，腺苷效果更佳。

Rho- 激酶抑制劑

Rho-激酶被認(rèn)定為RhoA的下位靶效應(yīng)分子，通過抑制肌球蛋白磷酸酶在Ca+敏感的平滑肌收縮中起重要作用。Rho-激酶還可以協(xié)調(diào)肺血管收縮， 降低肺血管阻力，改善肺血管重構(gòu)。

法舒地爾

法舒地爾(fasudil)是目前唯一應(yīng)用于臨床的Rho-激酶抑制劑。在一項(xiàng)對大鼠的實(shí)驗(yàn)研究中，法舒地爾可以預(yù)防和逆轉(zhuǎn)肺動(dòng)脈高壓的發(fā)展、右心室肥厚和心肌細(xì)胞損傷[10]。先天性心臟缺損和嚴(yán)重肺動(dòng)脈高壓患者可以很好的耐受法舒地爾，并可降低肺動(dòng)脈壓力和肺靜脈阻力，而不影響心臟指數(shù)和氧分壓。最新研究發(fā)現(xiàn)，可以通過納米膠囊控釋法舒地爾，短效吸入劑一天需要多次用藥，用藥15分鐘后有明顯的降低肺動(dòng)脈壓力的效果，但吸入后的維持時(shí)間不超過90-120分鐘。納米膠囊載體的法舒地爾，雖然初始效果并不明顯，但是持續(xù)時(shí)間長至150-180分鐘，甚至超過240分鐘[11]。減少用藥的頻率可以有效減少藥物對呼吸道的刺激作用，使患者更耐受。

酪氨酸激酶抑制劑

酪氨酸激酶在細(xì)胞活動(dòng)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中發(fā)揮作用，抑制血小板趨化生長因子(PDGF)逆轉(zhuǎn)肺血管病變。

伊馬替尼

伊馬替尼(imatinib)是一種小分子抑制劑，選擇性抑制PDGF，是第一代酪氨酸激酶抑制劑，可以改善肺動(dòng)脈高壓和肺血管重構(gòu)。每天用40mg伊馬替尼可以顯著改善血流動(dòng)力學(xué)，提高生活質(zhì)量，但是長期應(yīng)用會(huì)降低血紅蛋白。5%的患者會(huì)出現(xiàn)硬腦膜下血腫，將INR調(diào)整到2.0可以避免這一并發(fā)癥[12]。伊馬替尼是乳腺癌轉(zhuǎn)移性肺腫瘤栓塞性微血管病新的治療策略[13]。

利奧西呱

是一種新合成的藥物，通過刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，作用于NO途徑，而不作用于PDE-5，它抑制環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)的分解，促進(jìn)cGMP的生成。利奧西呱的優(yōu)點(diǎn)在于無論患者心功能分級(jí)如何或者治療史，用藥12周后都可以顯著改善患者的運(yùn)動(dòng)能力.但是聯(lián)合應(yīng)用利奧西呱和西地那非，并不能提高療效，反而會(huì)加重低血壓，使患者不能耐受[14]。

聯(lián)合用藥

一、低劑量波生坦聯(lián)合西地那非

由于波生坦相對而言價(jià)位比較高,使得有些患者不得不終止用藥,用62.5mg波生坦聯(lián)合50mg西地那非每天兩次，替代波生坦125mg每天兩次。聯(lián)合用藥同樣有提高運(yùn)動(dòng)能力，改善心功能分級(jí)，延緩臨床惡化的治療效果，對肝功能的損害也有所降低[15]。

二、安立生坦聯(lián)合他達(dá)那非

10mg安立生坦聯(lián)合40mg他達(dá)那非，應(yīng)用36周，可以降低右心室肥厚，肺靜脈阻力，可以改善血流動(dòng)力學(xué)，右心室結(jié)構(gòu)和功能[16]。對于沒有接受過治療的PAH患者，初始治療方案選擇安倍生坦和他達(dá)那非的聯(lián)合，可以顯著降低BNP水平和臨床治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)，提高運(yùn)動(dòng)能力，同樣也增加了外周水腫，頭痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率，患者一般可耐受。對于結(jié)締組織病合并肺動(dòng)脈高壓患者,安立生坦和他達(dá)那非的聯(lián)合治療可以降低單一用藥失敗的概率[17]。

肺動(dòng)脈高壓作為一種罕見疾病，每年的發(fā)病率為2%-15%，但其預(yù)后與疾病發(fā)現(xiàn)的時(shí)間和發(fā)展速度密切相關(guān)。近年來，隨著PAH發(fā)病機(jī)制的深入研究及治療手段的進(jìn)展，很多藥物被發(fā)現(xiàn)并用于肺動(dòng)脈高壓的治療，特別是靶向藥物的發(fā)現(xiàn)，雖不能完全治愈患者，但延長了患者的生存時(shí)間，提高了生活質(zhì)量。目前，在我國上市的靶向藥物種類不多，但在不久的將來，靶向藥物必定會(huì)更多地應(yīng)用于臨床，更好的改善患者的預(yù)后。

[1] Drozd K, Ahmadi A, Deng Y, et al. Effects of an endothelin receptor antagonist, macitentan, on right ventricular substrate utilization and function in a sugen 5416/ hypoxia rat model of severe pulmonary arterial hypertension[J]. J Nucl Cadiol, 2016, [Epub ahead of print].

[2] Blok IM, van Riel AC, van Dijk AP, et al. From bosentan to macitentan for pulmonary arterial hypertension and adult congenital heart disease: further improvement[J]. Int J Cardiol, 2017, 227: 51-52.

[3] Huo Y, Jing ZC, Zeng XF, et al. Evaluation of efficacy, safety and tolerability of ambrisentan in Chinese adults with pulmonary arterial hypertension: a prospective open label cohort study[J]. BMC Cardiovasc Disord, 2016, 16(1):201-209.

[4] Zamanian RT , Levine DJ , Bourge RC , et al. An observational study of inhaled-treprostinil respiratory-related safety in patients with pulmonary arterial hypertension[J]. Pulm Circ, 2016, 6(3): 329-337.

[5] Parikh KS, Rajagopal S, Fortin T, et al. Safety and tolerability of High-dose inhaled treprostinil in pulmonary hypertension[J]. J Cardiovasc Pharmacol, 2016, 67(4): 322-325.

[6] Yoshiyuki R,Fukushima R,Tanaka R, et al. Comparison of preventive effect of sildenafil and therapeutic effect of sildenafil treatment in RATS with monocrotaline-induced pulmonary arterial hypertension[J]. J Vet Med Sci, 2016, 78(10): 1607-1610.

[7] Maeda NY, Clave MM, Bydlowski SP, et al. Decreased circulating thrombomodulin is improved by tadalafil therapy in hypoxemic patients with advanced pulmonary arterial hypertension[J]. Thromb Res, 2016, 146: 15-19.

[8] Henrie AM,Nawarskas JJ,Anderson JR. Clinical utility of tadalafil in the treatment of pulmonary arterial hypertension: anevidence-based review[J]. Core Evid, 2015, 2(10): 99-109.

[9] Rusiecki J, Rao Y, Cleveland J, et al. Sex and menopause differences in response to tadalafil: 6-minute walk distance and time to clinical worsening[J]. Pulm Circ, 2015, 5(4): 701-706.

[10]Sun XZ, Li SY, Tian XY, et al. Effect of fasudil on hypoxic pulmonary hypertension and right ventricular hypertrophy in RATS[J]. Int J Clin Exp Pathol, 2015, 8(8): 9517-9521.

[11]Beck-Broichsitter M, Hecker A, Kosanovic D, et al. Prolonged vasodilatory response to nanoencapsulated sildenafil in pulmonary hypertension[J]. Nanomedicine, 2016, 12(1): 63-68.

[12]Speich R, Ulrich S, Domenighetti G, et al. Efficacy and safety of Long-Term imatinib therapy for pulmonary arterial hypertension[J]. Respiration, 2015, 89(6): 515-524.

[13]Fukada I, Araki K, Kobayashi K, et al. Imatinib could be a new strategy for pulmonary hypertension caused by pulmonary tumor thrombotic microangiopathy in metastatic breast cancer[J]. Springerplus, 2016, 5(1):1582-1587.

[14]Tsai H, Sung YK, de jesus Perez V. Recent advances in the management of pulmonary arterial hypertension[J]. F1000Res, 2016, 5:2755-2765.

[15]Amin A, Mohamadifar A , Taghavi S, et al. Lower doses of bosentan in combination with sildenafil might be beneficial in pulmonary arterial hypertension[J]. Res Cardiovasc Med, 2015, 4(3):e26487.

[16]Hassoun PM , Zamanian RT ,Damico R, et al. Ambrisentan and tadalafil upfront combination therapy in Scleroderma-Associated PAH[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2015, 192(9): 1102-1110.

[17]Coghlan JG,Galie N, Barbera JA,et al. Initial combination therapy with ambrisentan and tadalafil in connective tissue disease-associated pulmonary arterial hypertension (CTD-PAH): subgroup analysis from the ambition trial[J]. Ann Rheum Dis, 2016[Epub ahead of print].

10.3969/j.issn.1009-6663.2017.06.042

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(No 81300041),安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院后備人才基金(2014),安徽省級(jí)質(zhì)量工程項(xiàng)目(No 2015jyxm780)

230032 安徽 合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸科

王苒，ranwang2005@126.com

2017-02-14]