Th17細胞在炎癥性腸病發(fā)病中的作用*

馬 靜 陳達凡 宛新建

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科(200080)

Th17細胞在炎癥性腸病發(fā)病中的作用*

馬 靜 陳達凡#宛新建

上海交通大學(xué)附屬第一人民醫(yī)院消化科(200080)

炎癥性腸病(IBD)是一類慢性炎癥性消化道疾病，包括克羅恩病(CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(UC)。IBD的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，其中免疫功能紊亂在IBD發(fā)病中占據(jù)關(guān)鍵地位。Th17細胞是能特異性產(chǎn)生IL-17的CD4+T細胞，近年研究證實其在IBD異常免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。本文就Th17細胞在IBD發(fā)病中的作用作一綜述。

炎癥性腸??； Crohn病； 結(jié)腸炎,潰瘍性； Th17細胞； 白細胞介素17

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是一種病因和發(fā)病機制尚未完全明確的慢性炎癥性消化道疾病，包括克羅恩病(Crohn’s disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)。一般認為其發(fā)病機制是環(huán)境因素作用于遺傳易感者后，機體在腸道菌群參與下啟動異常免疫反應(yīng)，導(dǎo)致腸黏膜屏障受損、炎性細胞浸潤等病理改變，其中免疫功能紊亂在IBD發(fā)病機制中占有重要地位?；罨腃D4+T細胞是介導(dǎo)腸黏膜異常免疫及其后續(xù)炎癥的主要效應(yīng)細胞。Th17細胞是能特異性產(chǎn)生白細胞介素(IL)-17的CD4+T細胞，近年研究已證實其在IBD異常免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要作用[1-2]。本文就Th17細胞在IBD發(fā)病中的作用作一綜述。

一、Th17細胞概述

人體T細胞來源于胸腺，根據(jù)表型不同可分為CD4+和CD8+細胞兩大亞群，根據(jù)免疫應(yīng)答功能不同可分為Th細胞、細胞毒性T細胞(CTL細胞)和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)。受到抗原刺激后，抗原呈遞細胞(antigen-presenting cell,APC)及其分泌的細胞因子可誘導(dǎo)初始CD4+T細胞分化為Th1、Th2、Th17等細胞。其中，IL-6、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β、IL-21、IL-1β和IL-23等細胞因子作用于相應(yīng)的初始CD4+T細胞受體，通過上調(diào)Th17細胞增殖、分化過程中的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子(如STAT3、RORγt等)表達，共同促進初始CD4+T細胞分化為Th17細胞[3]。

Th17細胞可表達趨化因子受體6(CCR6)，并在CCR6配體CCL20作用下遷移至特定腸道組織靶點，通過分泌IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22等細胞因子發(fā)揮功能[4]。機體正常狀態(tài)下，Th17細胞及其分泌的細胞因子在抵御體外病原體感染以及維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用；Th17細胞調(diào)節(jié)功能紊亂時，可誘導(dǎo)機體發(fā)生異常免疫反應(yīng)，介導(dǎo)包括IBD在內(nèi)的多種自身免疫性疾病的發(fā)生。

腸黏膜Th17細胞存在不同亞群，與Th1細胞、Treg細胞在功能上具有一定重疊性，這可能與腸道局部微環(huán)境以及細胞因子浸潤等因素有關(guān)。研究[5]發(fā)現(xiàn)IBD患者腸黏膜Th17細胞可同時分泌IL-17以及Th1細胞的標記性細胞因子IFN-γ，或同時表達Treg細胞的特征性轉(zhuǎn)錄因子Foxp3。Th17細胞的這一特性可能在維持機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，但也為其靶向治療的研究增加了難度。臨床試驗[6-7]已證實抗IL-17抗體可有效緩解銀屑病(psoriasis)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)等多種疾病，但其用于治療CD卻無療效。

二、Th17細胞分泌的細胞因子在IBD發(fā)病中的作用

1.IL-17與IBD：IL-17作為Th17細胞分泌的主要效應(yīng)分子，可作用于其受體IL-17RA/IL-17RC，通過腫瘤壞死因子受體相關(guān)蛋白6(TRAF6)依賴途徑促進NF-κB、MAPK信號通路激活，也可通過TRAF6非依賴途徑維持不同mRNA分子穩(wěn)定[8]。

IL-17異常表達在IBD發(fā)病中具有重要作用。S'lebioda等[9]發(fā)現(xiàn)IBD患者病變腸黏膜IL-17 mRNA水平明顯上調(diào)；Gong等[10]發(fā)現(xiàn)UC患者外周血Th17細胞數(shù)量和IL-17表達均上升，且與疾病活動度相關(guān)，同時Treg細胞數(shù)量和TGF-β表達均下調(diào)，提示Th17/Treg免疫平衡在IBD發(fā)生、發(fā)展中具有重要意義。

IL-17可通過多種途徑發(fā)揮促炎作用。IL-17可單獨或與腫瘤壞死因子(TNF)-α協(xié)同作用于腸黏膜上皮細胞(intestinal epithelial cell,IEC)、上皮下成肌纖維細胞(subepithelial myofibroblast,SEMF)和中性粒細胞等，促進這些細胞分泌炎癥介質(zhì)、趨化因子和蛋白酶等多種效應(yīng)分子，如TNF-α、粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-6、CXCL8、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)和基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)等，誘發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，促進中性粒細胞募集、激活并遷移至靶組織，引起腸黏膜損傷。Friedrich等[11]的研究發(fā)現(xiàn)IL-17與TNF-α可協(xié)同激活NF-κB、ERK1/2、p38等信號通路，誘導(dǎo)腸神經(jīng)內(nèi)分泌細胞和杯狀細胞分泌IL-17C，促進IEC表達Th17細胞趨化因子CCL20，提示腸神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)與Th17細胞相關(guān)信號通路間存在交互作用，共同參與IBD發(fā)病。IL-17的促炎作用在動物結(jié)腸炎模型中得到進一步驗證。王坤等[12]發(fā)現(xiàn)，三硝基苯磺酸(2，4，6-trinitrobenzene sulfonic acid,TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎小鼠血清和腸黏膜中IL-17和鈣衛(wèi)蛋白表達均上調(diào)；IL-17RA敲除小鼠不易形成急性腸黏膜損傷[13]；IL-17敲除或抗IL-17抗體腹腔注射亦可緩解TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎癥[14]。

IL-17在IBD發(fā)病中亦可發(fā)揮抑制炎癥作用。多項動物結(jié)腸炎模型研究發(fā)現(xiàn)，通過抑制IL-17功能可誘發(fā)嚴重結(jié)腸炎[13,15]。然而應(yīng)用抗IL-17A抗體(secukinumab)[7]和抗IL-17RA抗體(AMG 827)[16]治療CD患者的臨床試驗因缺乏療效甚至加重病情而終止。故IL-17在IBD發(fā)病中的作用仍有待進一步研究加以證實。

IL-17可通過多種途徑抑制炎癥：①IL-17可促進IEC增殖并分泌多種抗菌肽，加速腸黏膜損傷愈合，從而增強腸道屏障功能[17]。②IL-17可促進腸道IgA分泌，并可通過NF-κB、PI3K信號通路誘導(dǎo)IEC中多聚Ig受體(polymeric Ig receptor,pIgR)表達[18]。pIgR位于IEC基底面，是分泌型免疫球蛋白A(sIgA)跨上皮運輸過程中的限速蛋白，其表達增加可促進sIgA分泌至腸腔發(fā)揮抗菌的作用。③IL-17可通過直接作用于其他效應(yīng)T細胞亞群，發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。O’Connor 等[15]在T細胞誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中發(fā)現(xiàn)，IL-17與Th1細胞表面受體結(jié)合后，可抑制Th1細胞分泌IL-23R、IFN-γ、IL-12Rβ2等促炎因子，進而抑制Th1細胞免疫功能。④IL-17可通過下調(diào)非典型M2型巨噬細胞亞群數(shù)量，發(fā)揮抑制腸道炎癥作用。Nishikawa等[19]發(fā)現(xiàn)IL-17基因敲除小鼠腸黏膜固有層非典型M2型巨噬細胞亞群數(shù)量減少，引起IL-10、IL-1受體拮抗劑等抗炎介質(zhì)分泌減少，進而導(dǎo)致小鼠結(jié)腸炎易感性增加。

上述研究表明，IL-17作為Th17細胞分泌的標記性細胞因子，在IBD發(fā)病中的作用及其機制十分復(fù)雜?？笽L-17A抗體和抗IL-17RA抗體治療CD臨床試驗的失敗提示我們應(yīng)從更多角度制定針對IL-17的靶向治療方案。Wedebye Schmidt等[20]發(fā)現(xiàn)，通過同時抑制IL-17A和IL-17F表達，可有效緩解T細胞移植誘導(dǎo)的小鼠腸道炎癥，提示針對多個細胞因子的聯(lián)合靶向治療有望成為IBD治療的新方向。

2.IL-17F與IBD：IL-17F作為IL-17家族成員之一，是Th17細胞分泌的另一種標記性細胞因子，其作用與IL-17不盡相同。IL-17F與IL-17結(jié)構(gòu)相似，可作用于同一受體，卻能產(chǎn)生不同效應(yīng)，可能與受體親和力差異以及下游信號通路不同有關(guān)，如IL-17F對IL-17RC親和力高，而IL-17對IL-17RA親和力高。

IL-17F可促使組織產(chǎn)生炎癥介質(zhì)、趨化因子和MMP等，誘導(dǎo)中性粒細胞遷移，加重腸黏膜損傷，參與IBD發(fā)病。Li等[21]通過納入16項病例對照研究的meta分析表明，IL-17A和IL-17F基因多態(tài)性以及血清IL-17表達水平與UC易感性增加密切相關(guān)。Iboshi等[22]發(fā)現(xiàn)活動期UC患者病變腸黏膜中IL-17F mRNA高表達，且黏膜IL-17A/IL-17F比值與UC患者內(nèi)鏡評分顯著相關(guān)。

葡聚糖硫酸鈉(dextran sulfate sodium,DSS)誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎模型中，IL-17F基因敲除小鼠腹瀉、黏液膿血便和體質(zhì)量下降等腸道炎癥癥狀減輕，且CCL2、CCL5等趨化因子mRNA表達顯著下降，提示IL-17F具有促炎的作用[23]。Wedebye Schmidt等[20]發(fā)現(xiàn)IL-17F在T細胞移植誘導(dǎo)小鼠結(jié)腸炎模型的腸黏膜病變處表達上調(diào)，且同時阻斷IL-17和IL-17F表達可有效緩解腸道炎癥。IL-17F在IBD發(fā)病中的具體作用機制有待更多研究進一步闡明。

3.IL-21與IBD：IL-21是Th17細胞分泌的一種細胞因子，屬于IL-2家族，其受體為γ鏈和IL-21R亞單位構(gòu)成的異二聚體。Jiang等[24]發(fā)現(xiàn)，活動期IBD患者腸黏膜Th17細胞及其分泌的細胞因子(IL-17、IL-21、IL-22等)表達增加，可能在影響疾病活動度和黏膜損傷過程中發(fā)揮重要作用。Mao等[25]通過構(gòu)建大鼠結(jié)腸炎模型發(fā)現(xiàn)，病變腸黏膜中IL-21表達上調(diào)，表明IL-21參與大鼠結(jié)腸炎發(fā)生過程。

IL-21與其受體結(jié)合后，主要通過激活JAK/STAT通路促進T細胞增殖、活化，誘導(dǎo)IFN-γ、IL-17等細胞因子分泌，在Th1、Th17細胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮重要調(diào)節(jié)作用，并可抑制Treg細胞分化及其免疫調(diào)節(jié)功能。IL-21可刺激IEC和成纖維細胞等分泌趨化因子CCL20、MMP等。此外，IL-21可促進漿細胞分化以及抗體類別轉(zhuǎn)換，促進IgA分泌，并誘導(dǎo)特定漿細胞亞群分泌顆粒酶B，發(fā)揮黏膜損傷作用[26-27]。IL-21基因敲除或應(yīng)用IL-21R中和抗體的小鼠不易發(fā)生化學(xué)誘導(dǎo)性結(jié)腸炎，且無法上調(diào)腸道炎癥過程中Th17細胞分泌的細胞因子表達[27]。Yeste等[28]的研究發(fā)現(xiàn)，IL-21可通過激活STAT3、RORγt、AhR等轉(zhuǎn)錄因子，促進黏膜T細胞分化并分泌IL-22，從而抑制黏膜炎癥；與AhR基因缺失T細胞和IL-21R基因敲除T細胞相比，野生型T細胞移植至免疫缺陷小鼠后，小鼠不易發(fā)生DSS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎。

上述研究表明，IBD發(fā)病時IL-21既可參與腸道炎癥和黏膜損傷過程，又可發(fā)揮腸道保護作用，其具體作用機制仍需進一步研究加以闡明。

4.IL-22與IBD：IL-22是IL-10家族成員之一，可由Th17細胞分化后分泌。IL-22受體主要表達于IEC和SEMF表面，是由IL-22R1和IL-10R2構(gòu)成的異二聚體。

研究[24]發(fā)現(xiàn)，IBD患者血清和病變腸黏膜處IL-22表達上升，且其表達水平與疾病活動度相關(guān)。IL-22與其受體結(jié)合后，主要通過激活JAK/STAT通路，促進杯狀細胞分泌黏蛋白(如Muc-1、Muc-3、Muc-10、Muc-13等)，誘導(dǎo)Paneth細胞分泌抗菌肽(如S100蛋白家族、β-防御素家族、Reg蛋白家族等)，同時促進細胞增殖并上調(diào)抗凋亡基因表達(如c-myc、cyclin D1、Bcl-xL、Bcl-2等)，從而加速腸黏膜損傷修復(fù)。此外，IL-22可促進人IEC中緊密連接蛋白claudin-1 mRNA表達[29]，在維持人體腸道上皮完整性和免疫屏障功能穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用。Sabat等[30]發(fā)現(xiàn)，抑制IL-22表達可誘發(fā)嚴重結(jié)腸炎，而外源性補充IL-22后，小鼠結(jié)腸炎癥狀明顯緩解，表明IL-22對腸道具有保護作用。Andoh等[31]的研究則表明IL-22通過激活SEMF的NF-κB和AP-1信號通路，上調(diào)IL-6、IL-8、IL-11等多種炎癥介質(zhì)和趨化因子表達，從而發(fā)揮促炎效應(yīng)。

IL-22作為黏膜固有免疫與適應(yīng)性免疫應(yīng)答之間的連接橋梁，既能保護宿主抵御病原體入侵并修復(fù)病變組織，又有病理性損傷作用。IL-22分泌及其功能的調(diào)控已成為目前IBD發(fā)病機制研究的熱點。

三、結(jié)語

Th17細胞在維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮重要作用，大量臨床試驗和動物實驗研究已證實其功能異常在IBD發(fā)病中占據(jù)重要地位。Th17細胞可隨時間遷移、細胞微環(huán)境變化以及機體疾病狀態(tài)演變而發(fā)揮不同作用。IBD發(fā)病過程中，Th17細胞功能失調(diào)及其具體發(fā)生機制尚未完全明確。深入研究Th17細胞及其相關(guān)細胞因子的功能對闡明IBD的發(fā)病機制具有重要意義，Th17細胞有望成為IBD免疫學(xué)治療的新靶點。

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(2017-05-02收稿；2017-05-19修回)

RoleofTh17CellsinPathogenesisofInflammatoryBowelDisease

MAJing,CHENDafan,WANXinjian.

DepartmentofGastroenterology,ShanghaiGeneralHospital,ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine,Shanghai(200080)

CHEN Dafan,Email:chendafan595@163.com

Inflammatory bowel disease (IBD) is a chronic inflammatory disease of the digestive tract,including Crohn’s disease (CD) and ulcerative colitis (UC).The cause and pathogenesis of IBD is not fully clear,and the disorder of immune function plays a key role in the pathogenesis of IBD.Th17 cells are CD4+T cells that can specifically produce IL-17.Recent studies have demonstrated that Th17 cells play an important role in the abnormal immune response of IBD.This article reviewed the role of Th17 cells in the pathogenesis of IBD.

Inflammatory Bowel Disease; Crohn Disease; Colitis,Ulcerative; Th17 Cells; Interleukin-17

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.10.012

國家自然科學(xué)基金項目(81200278)

#本文通信作者，Email:chendafan595@163.com