暴發(fā)性1型糖尿病1例

王 意，李浩言，甘 泉，王宏宇，徐 春

暴發(fā)性1型糖尿病1例

王 意1，李浩言1，甘 泉2，王宏宇1，徐 春1

暴發(fā)性1型糖尿病；病因；治療；預(yù)后

暴發(fā)性1型糖尿病(fulminant type 1 diabetes mellitus，F(xiàn)T1D)是日本學(xué)者Imagawa等[1]于2000年提出的1 型糖尿病的新亞型，根據(jù)1999年WHO糖尿病分型標(biāo)準(zhǔn)，暫歸為特發(fā)性1型糖尿病( idiopathic type 1 diabetes，1B 型)。FT1D起病急驟，且極易誤診，現(xiàn)分析本院收治的1例FT1D患者的臨床資料，以提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診治水平。

1 病例報(bào)告

患者男，48 歲，因“發(fā)熱1周，煩渴、多飲伴嘔吐1 d”入院?；颊哂?周前因受涼、勞累后出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高38.7 ℃，無咽痛流涕、咳嗽咳痰，無腹痛腹瀉等癥狀。自服抗生素及對(duì)癥退熱治療，體溫降至36.5 ℃左右。1 d前患者無明顯誘因出現(xiàn)煩渴、多飲，飲水量4000～6000 ml，伴有嘔吐，嘔吐物為胃內(nèi)容物。無頭痛，無胸悶憋喘，無咳嗽咳痰，無腹痛腹瀉。查體:體溫36.4 ℃，心率78次/min，呼吸18次/min，血壓120/80 mmHg。神志清楚，精神尚可，皮膚彈性尚可，口唇無發(fā)紺。心肺腹查體未見異常。既往無糖尿病病史。入院后查血糖40.6 mmol/L。尿常規(guī): 葡萄糖(++++) ，酮體(++)。動(dòng)脈血?dú)夥治? pH 7.28，剩余堿-17.3 mmol/L，HCO3-5.9 mmol/L,K+5.3 mmol/L。谷丙轉(zhuǎn)氨酶386 U/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶424 U/L，血淀粉酶293 U/L，糖化血紅蛋白6.8%，空腹、餐后1 h、餐后2 h C肽均為0 ng/ml，糖尿病相關(guān)自身抗體IAA、ICA、GAD均陰性，腹部彩超及CT未提示異常。病毒檢測(cè)：風(fēng)疹病毒抗體IgG、單純皰疹病毒抗體IgG、巨細(xì)胞病毒抗體IgG陽性。診斷為FT1D，給予補(bǔ)液、糾酸消酮、胰島素強(qiáng)化降糖、保肝等治療。

2 討 論

2.1 流行病學(xué) FT1D在日本發(fā)病率最高。據(jù)日本國(guó)內(nèi)有關(guān)調(diào)查，在以酮癥酸中毒起病的日本1型糖尿病人群中，F(xiàn)T1D約占20%，且流感樣癥狀及與妊娠相關(guān)性較免疫介導(dǎo)1型糖尿病更為常見[2]。韓國(guó)也進(jìn)行了該病的流行病學(xué)調(diào)查，并與日本進(jìn)行了對(duì)比，在新診斷的1型糖尿病中，F(xiàn)T1D約占7.1%?？诳?、發(fā)熱、咽喉痛、意識(shí)障礙及流感樣癥狀的發(fā)生明顯少于日本，且不能明確與妊娠的相關(guān)性[3，4]。我國(guó)近幾年也有相關(guān)報(bào)告，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院首先報(bào)道4例[5]，臺(tái)灣Chiou等[6]報(bào)道了藥物過敏綜合征后發(fā)生的FT1D 1例，劉金玉等[7]報(bào)道老年FT1D合并心肌損傷1例，羅娜和佘敦敏等[8]報(bào)道妊娠期FT1D合并死胎1例。高建軍等[9]報(bào)道FT1D合并橫紋肌溶解致腎損害1例。金安林等[10]報(bào)道FT1D合并急性肝損傷及急性粒細(xì)胞缺乏1例。目前國(guó)內(nèi)報(bào)道該病例最大BMI 值為35.4 kg/m2[11]。中國(guó)人FT1D患者約占以酮癥或酮癥酸中毒起病的l型糖尿病患者的10%[11]。西方國(guó)家罕有報(bào)道。

2.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前，F(xiàn)T1D診斷標(biāo)準(zhǔn)多采用2007年日本FT1D研究組制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]:(1)高血糖癥狀出現(xiàn)1周內(nèi)發(fā)展為酮癥酸中毒；(2)首次就診時(shí)血漿葡萄糖≥16.0 mmol/L且HbA1c<8.5%；(3)起病時(shí)尿C肽<10.0 μg/d或空腹血清C肽<0.3 ng/ml，靜脈胰升糖素(或進(jìn)餐)負(fù)荷后<0.5 ng/ml。符合以上3條即可診斷為FT1D。

除以上診斷標(biāo)準(zhǔn)外，一般認(rèn)為FT1D患者胰島相關(guān)抗體通常為陰性，絕大多數(shù)有血胰淀粉酶升高。據(jù)Imagawa等[12]在日本境內(nèi)FT1D流行病學(xué)調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，有一部分診斷FT1D的患者抗谷氨酸脫羧酶抗體呈陽性，但滴定量較低且陽性持續(xù)時(shí)間較短。在發(fā)病數(shù)月后進(jìn)行的胰腺組織活檢中發(fā)現(xiàn)，盡管存在胰島細(xì)胞萎縮，但以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主的胰島炎并不常見，明顯少于免疫介導(dǎo)1型糖尿病。而對(duì)因FT1D短期內(nèi)死亡的病例進(jìn)行尸檢卻發(fā)現(xiàn)基本都存在胰島炎表現(xiàn)。組織活檢與尸檢結(jié)果不同可能與檢測(cè)時(shí)間有關(guān)。另一個(gè)胰腺病理特點(diǎn)是外分泌胰腺組織的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，與外分泌胰酶升高具有一致性。Tanaka等[13]也對(duì)因FT1D就診但不久即因酮癥酸中毒死亡的患者進(jìn)行了胰腺組織病理檢查，他們發(fā)現(xiàn)在胰島組織及胰腺外分泌組織中均存在CD8 T細(xì)胞浸潤(rùn)，與存在胰島細(xì)胞抗體的胰島炎相似。并指出胰島炎一般發(fā)生在發(fā)病數(shù)周之內(nèi)，且胰島炎在胰島組織中的不均勻分布可能導(dǎo)致組織活檢取材無效。這一點(diǎn)提示了FT1D可能與自身免疫有關(guān)。

本例患者在起病時(shí)轉(zhuǎn)氨酶顯著升高，而目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道的病例均是在經(jīng)胰島素治療后，才出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高。Takaike等[14]認(rèn)為，可能與胰島素促進(jìn)肝臟膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白及脂肪細(xì)胞定向分化因子1相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)脂肪酸合成，導(dǎo)致肝細(xì)胞脂肪酸沉積有關(guān)。然而，Bronstein等[15]曾對(duì)1例因酮癥酸中毒入院，經(jīng)大劑量胰島素治療后出現(xiàn)肝腫大伴一過性腹水的患者進(jìn)行了肝組織活檢，結(jié)果并未觀察到脂肪沉積，卻觀察到細(xì)胞內(nèi)糖原沉積。Bronstein等[15]綜合相關(guān)文獻(xiàn)，認(rèn)為導(dǎo)致肝細(xì)胞糖原沉積的原因有以下幾點(diǎn)：(1)許多酮癥患者在治療之前即有肝腫大伴肝糖原數(shù)量增加，原因尚不明確；(2)經(jīng)肝靜脈導(dǎo)管插入術(shù)顯示，靜脈輸注胰島素后，肝糖原輸出急劇下降，較一般患者顯著；(3)胰島素治療期間的高血糖可以增加肝糖原容量，進(jìn)一步促進(jìn)肝大；(4)肝細(xì)胞水容量增加，水合作用導(dǎo)致糖原吸收增加。因此，酮癥酸中毒患者肝酶升高的原因可能為肝細(xì)胞糖原沉積所致，而且胰島素靜脈注射只是加速了肝細(xì)胞糖原沉積，并非始發(fā)因素。

2.3 致病因素 目前認(rèn)為，F(xiàn)T1D的發(fā)生與遺傳易感性、病毒感染、自身免疫及妊娠有關(guān)。眾多證據(jù)表明，不同的HLA(human leukocyte antigen, 人類白細(xì)胞抗原)基因型對(duì)于1型糖尿病的發(fā)展賦予敏感性或者抵抗性。在日本全國(guó)性調(diào)查中，HLAⅡ類抗原與FT1D的發(fā)生有關(guān)，HLA-DR4-DQ4 基因型在FT1D患者以及HLA-DR9-DQ3基因型在免疫介導(dǎo)1型糖尿病患者中分別具有顯著性[12]。一部分FT1D患者在起病時(shí)有流感樣癥狀，提示病毒感染可能與本病的發(fā)生有關(guān)。自身免疫可能也與FT1D的發(fā)生有關(guān)，前文已有詳述。文獻(xiàn)[16]表明，F(xiàn)T1D可能與妊娠有關(guān)，而且妊娠相關(guān)性FT1D與非妊娠相關(guān)性相比，發(fā)病時(shí)酸中毒更加明顯，動(dòng)脈血PH值更低，嘔吐及感染率更高，胰酶水平更高，提示了妊娠相關(guān)性FT1D患者在發(fā)病時(shí)病情更加危急。

2.4 治療與預(yù)后 治療方面，一旦明確診斷或強(qiáng)烈懷疑FT1D，須按照糖尿病酮癥酸中毒治療原則積極救治。酮癥酸中毒糾正后，可改為每日多次皮下胰島素注射或使用胰島素泵治療。FT1D 患者必須終身依賴胰島素治療，迄今為止未觀察到胰島功能恢復(fù)。與自身免疫性糖尿病相比，F(xiàn)T1D患者胰島功能更差，需要外源性胰島素劑量更多。除此之外，分泌胰高血糖素的α細(xì)胞同樣顯著減少[12]，這一點(diǎn)可能導(dǎo)致FT1D患者更易出現(xiàn)嚴(yán)重的低血糖，使血糖波動(dòng)更大。有研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T1D患者比自身免疫性糖尿病患者發(fā)生微血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高[17]。最近對(duì)日本FT1D患者長(zhǎng)達(dá)10年的隨訪研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)T1D患者與自身免疫性糖尿病患者微血管并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。但此次研究中，所納入FT1D患者的外源性胰島素用量與對(duì)照組在5年和10年兩次隨訪結(jié)果中均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且血糖控制良好，提示了此次研究所納入FT1D患者的胰島殘存功能與對(duì)照組較接近。眾所周知，內(nèi)源性胰島素缺乏將導(dǎo)致較大的血糖波動(dòng)及較高的糖化血紅蛋白水平，而這兩項(xiàng)被認(rèn)為是糖尿病微血管病變的主要危險(xiǎn)因素。內(nèi)源性胰島素的缺乏也意味著C肽的缺乏，而C肽在糖尿病微血管及周圍神經(jīng)病變中的作用越來越受到關(guān)注。研究顯示，無論1型還是2型糖尿病患者，C肽在延緩糖尿病周圍神經(jīng)病變及微血管病變的進(jìn)展中扮演著重要角色[19,20]。因此，無論FT1D還是NFT1D患者，糖尿病周圍神經(jīng)病變及微血管病變的發(fā)生發(fā)展，與胰島的殘存功能密切相關(guān)。而外源性C肽輔助治療的價(jià)值，有待我們進(jìn)一步探索。

[1] Imagawa A，Hanafusa T，Miyagawa J，etal. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus characterized by a rapid onset and an absence of diabetes-related antibodies.Osaka IDDM Study Group[J].N Engl J Med，2000，342(5):301-307.

[2] Imagawa A，Hanafusa T，Uchigata Y，etal.Fulminant type 1 diabetes: a nationwide survey in Japan[J].Diabetes Care，2003，26(8):2345-2352.

[3] Kim N H, Kim H Y, Seo J A,etal.A pooled analysis of 29 patients with fulminant type 1 diabetes in Korea: a comparison with a nationwide survey in Japan[J].Diabetes Res Clin Pract,2009，86(3):e43-45.

[4] Cho Y M，Kim J T，Ko K S，etal.Fulminant type 1 diabetes in Korea: high prevalence among patients with adult-onset type 1 diabetes[J]. Diabetologia ，2007，50(11):2276-2279.

[5] 張 弛，周智廣，張冬梅，等.急驟起病伴胰酶增高的1 型糖尿病患者的臨床和免疫學(xué)特征[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2005，85:967-971.

[6] Chiou C C，Chung W H，Hung S I，etal.Fulminant type 1 diabetes mellitus caused by drug hypersensitivity syndrome with human herpesvirus 6 infection[J].J Am Acad Dermatol，2006，54(2):S14-S17.

[7] 劉金玉，楊 郁.老年暴發(fā)性1型糖尿病合并心肌損傷1例報(bào)告[J].山東醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校學(xué)報(bào)，2013,35(6):474-476.

[8] 羅 娜，佘敦敏.妊娠期暴發(fā)性1型糖尿病合并死胎1例[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2014,27(22):3030-3031.

[9] 高建軍，左 中，孫 綱，等.暴發(fā)性1型糖尿病并橫紋肌溶解征腎功能變化[J].臨床急診雜志，2014,15(3):172-173.

[10] 金安林，谷 薇，趙紅燕.暴發(fā)性1 型糖尿病合并急性肝損傷及急性粒細(xì)胞缺乏1例[J].內(nèi)科理論與實(shí)踐，2015,10(3):219-220.

[11] 趙向府，莊曉明，吳小娟.中國(guó)人暴發(fā)性1 型糖尿病2例病例臨床特點(diǎn)總結(jié)及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].首都醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2013，34(3):466-469.

[12] Hanafusa T，Imagawa A.Fulminant type l diabetes a novel clinical entity requiring special attention by all medical practitioners[J].Nat ClinPractEndocrinolMatab，2007,3(1):36-45.

[13] Tanaka S, Kobayashi T，Momotsu T. A novel subtype of type 1 diabetes mellitus[J]. N Engl J Med， 2000，342(24):1835-1836.

[14] Takaike H. Transient elevation of liver transaminase after starting insulin therapy for diabetic ketosis or ketoacidosis in newly diagnosed type 1 diabetes mellitus[J]. Diabetes Res ClinPract，2004，64(5):27-32.

[15] Bronstein H D，Kantrowitz P A， Schaffner F.Marked Enlargement of the liver and transient ascites associated with the treatment of diabetic acidosis[J].N Engl J Med，1959,261:1314-1318.

[16] Shimizu I, Makino H, Imagawa A，etal. Clinical and immunogenetic characteristics of fulminant type 1 diabetes associated with pregnancy[J]. The Journal of clinical endocrinology and metabolism，2006，91(2):471-476.

[17] mutase Y，Imagawa A，hanafusa T，etal.Fulminant type 1 diabetes as a high risk group for diabetic microangiopathy-a nationwide 5-year-study in Japan[J].Diabetologia，2007，50(3):531-537.

[18] Takaike H，Uchigata Y，Nakagami T，etal.Incidenceand development of diabetic microangiopathy of fulminant type 1 diabetes-comparison with non-fulminant type l diabetes[J].Intern Med，2010，49(12):1079-1083.

[19] Kim B Y. Jung C H. MokJ O，etal. Association between serum C-peptide levels and chronic microvascular complications in Korean type 2 diabetic patients[J].Actadiabetologica，2012，49(1):9-15.

[20] Panero F, Novelli G, Zucco C，etal. Fasting plasma C-peptide and micro- and macrovascular complications in a large clinic-based cohort of type 1 diabetic patients[J]. Diabetes Care，2009，32(1):301-305.

(2016-05-25收稿 2016-10-16修回)

(責(zé)任編輯 張 楠)

王 意，本科學(xué)歷，主治醫(yī)師。

100039 北京，武警總醫(yī)院：1.內(nèi)分泌科,2.營(yíng)養(yǎng)科

徐 春，E-mail：wjxuchun@sohu.com

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