甲狀腺橋本氏病合并乳頭狀癌臨床診斷及治療（附50例病理分析）

丁雨飛，羅彥鵬，陳建華?

（1.新疆生產(chǎn)建設(shè)兵團(tuán)第四師醫(yī)院病理科，新疆 伊寧 835000；2.解放軍第十一醫(yī)院，新疆 伊寧 835000；3.江蘇大學(xué)附屬人民醫(yī)院病理科，江蘇 鎮(zhèn)江 212002）

甲狀腺橋本氏病，屬于一種非特異性炎癥及自身免疫性疾病，女性人群的發(fā)病率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于男性。該疾病治療的難度較大，大部分的患者均需要經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的治療。此外，該疾病還具有遺傳性的特點(diǎn)。病理特征為甲狀腺組織內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，從而引發(fā)臨床表現(xiàn)；甲狀腺乳頭狀癌，在甲狀腺癌中最為常見(jiàn)，發(fā)病率為85%，其惡性程度最低[1]，該疾病和患者自身的免疫系統(tǒng)亦密切相關(guān)。本文就兩者關(guān)系、臨床病理特征進(jìn)行分析及診斷治療體會(huì)進(jìn)行探討。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取我院2014年2月～2006年3月收治的甲狀腺橋本氏病合并乳頭狀癌經(jīng)手術(shù)切除并病理確診50例。

1.2 方法

選取本次研究的標(biāo)本，均將其置入中性福爾馬林溶液中充分固定。然后進(jìn)行常規(guī)切片、染色處理。最后將本次研究對(duì)象的切片資料，通過(guò)光鏡觀察，重新核定：50例HT合并PTC、40例單純HT和10例正常甲狀腺組織（取自甲狀腺瘤旁），對(duì)核對(duì)好的樣本資料給予免疫組化染色。選用的抗體類(lèi)型分別為：CK19、P53、Ki67等，均購(gòu)自福州邁新公司。

1.3 結(jié)果判定

抗體CK19，陽(yáng)性反應(yīng)物質(zhì)定位于細(xì)胞漿，如果陽(yáng)性細(xì)胞所占據(jù)的比例在5～25%，表示為（+），陽(yáng)性細(xì)胞的比例在26～50%表示為（++），陽(yáng)性細(xì)胞比例高于50%，表示為（+++），如果未檢測(cè)出陽(yáng)性細(xì)胞，表示為（-）。另外的兩種抗體P53、Ki67，陽(yáng)性反應(yīng)物質(zhì)均定位于細(xì)胞核，呈黃色或棕黃色顆粒。之后對(duì)每張切片進(jìn)行觀察，選擇10個(gè)高倍視野，每個(gè)視野中計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，共計(jì)數(shù)1000個(gè)腫瘤細(xì)胞。以此計(jì)數(shù)P53、Ki67染色陽(yáng)性細(xì)胞所占的百分比。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 12.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料

本組HT合并PTC50例，占同期HT23.26%（同期HT215例），占同期PTC15.02%（同期PTC333例），男5例，女45例，男:女為1:9，年齡21～64歲，平均42.23±11.45歲。

2.2 實(shí)驗(yàn)室及特殊檢查

本組50例HT合并PTC術(shù)前均行甲狀腺B超檢查，提示實(shí)性結(jié)節(jié)，結(jié)節(jié)大小0.2～5.0 cm，低回聲實(shí)性結(jié)節(jié)38例，伴鈣化15例，囊實(shí)性結(jié)節(jié)2例，稍高回聲實(shí)性結(jié)節(jié)10例，50例中41例結(jié)節(jié)邊界不清；20例B超結(jié)論疑癌，11例診斷為HT，8例行細(xì)胞學(xué)檢查均診斷為HT合并PTC。46例術(shù)前采用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)血清游離三碘甲狀腺氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）及促甲狀腺激素（TSH），均正常18例；FT4增高13例；TSH增高的患者，則有10例。對(duì)于其中的30例患者，檢測(cè)了甲狀腺球蛋白抗體、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體，其數(shù)據(jù)結(jié)果表示為：均大于82 IU/mL以上，最大分別達(dá)1000 IU/mL及2000 IU/mL以上。10例做促甲狀腺受體抗體（TRAb）檢測(cè)水平均增高。

2.3 病理學(xué)檢查

50例均術(shù)中冰凍切片檢查診斷，42例明確診斷，8例術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)；甲狀腺右側(cè)22例，左側(cè)21例，峽部2例，雙側(cè)5例；單灶42例，雙灶6例，多灶2例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移20例。大體觀察：一葉或雙葉大部分或全切甲狀腺組織，呈灰紅色或灰黃色，缺乏膠質(zhì)感，質(zhì)地偏韌，切面可見(jiàn)灰白色結(jié)節(jié)，腫瘤最大徑0.2～5 cm，其中＜1 cm者25例（50%），邊界尚清楚，呈灰白灰黃色。顯微鏡下：HT與PTC并存，甲狀腺組織內(nèi)見(jiàn)不等量淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，常有淋巴濾泡形成；部分甲狀腺濾泡上皮呈現(xiàn)出了增生性改變，包括小濾泡、乳頭狀增生及濾泡上皮不典型增生，可不同程度纖維化；在HT病變背景上見(jiàn)浸潤(rùn)性生長(zhǎng)的癌組織，癌細(xì)胞有異型性，50%癌細(xì)胞高度嗜酸性變，核染色質(zhì)深，或呈毛玻璃樣，偶見(jiàn)核分裂象，呈乳頭狀或?yàn)V泡樣排列，可見(jiàn)砂粒體，癌灶呈小灶狀或“播種狀”，部分乳頭的間質(zhì)均由淋巴組織組成即“類(lèi)唾液腺腺淋巴瘤”樣結(jié)構(gòu)，散布在HT病變中；部分病例中大部分癌灶浸潤(rùn)于纖維化間質(zhì)中，或者有促纖維反應(yīng)。有者癌與HT間有上皮細(xì)胞過(guò)度增生-不典型增生-乳頭狀癌的移行區(qū)。40例做免疫組織化學(xué)檢查，CK19正常甲狀腺表達(dá)是陰性、而單純HT弱陽(yáng)性或局灶陽(yáng)性，合并PTC者呈彌漫性陽(yáng)性表達(dá)，P53平均陽(yáng)性指數(shù)只有5%，為弱陽(yáng)性，Ki67平均陽(yáng)性指數(shù)只有3%，與正常甲狀腺比較沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討 論

3.1 甲狀腺橋本氏病與乳頭狀癌關(guān)系

Dailey[4]等首先提出甲狀腺癌是由HT演變而來(lái)，HT合并PTC的發(fā)病率比合并甲狀腺其他相關(guān)的腫瘤疾病明顯要高。這也就說(shuō)明，甲狀腺橋本氏病與乳頭狀癌之間，存在著緊密的相關(guān)性[5]。在目前的文獻(xiàn)研究中，這兩個(gè)疾病并發(fā)，在具體的發(fā)病率方面，還存在著較多的爭(zhēng)議性問(wèn)題，而在本次的研究中，HT合并甲狀腺癌發(fā)生率為23.26%，與國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)研究，結(jié)果較為一致。在發(fā)病率方面存在的差異問(wèn)題，其原因可能與醫(yī)生在病理檢查時(shí)不夠仔細(xì)有關(guān)，出現(xiàn)了漏診或誤診問(wèn)題。HT合并PTC的發(fā)病相關(guān)因素主要有以下幾個(gè)方面。

（1）HT是PTC的前期病變，在發(fā)病階段，患者甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)變性、壞死，導(dǎo)致分泌出的有效甲狀腺素逐漸的減少，使得甲狀腺無(wú)法發(fā)揮出正常的功能，繼而會(huì)引起患者TSH的逐漸升高，剌激甲狀腺濾泡細(xì)胞過(guò)度增生并在此基礎(chǔ)上發(fā)展為惡性腫瘤；從目前報(bào)道資料[3-6]及本組病理切片均能觀察到甲狀腺炎病理改變區(qū)域與明顯的甲狀腺癌之間，存在上皮細(xì)胞過(guò)度增生的過(guò)度帶，甲狀腺炎與癌組織間存在移行現(xiàn)象。使用甲狀腺素制劑進(jìn)行有效的治療，可以降低HT合并甲狀腺癌的發(fā)生率。

（2）共同的因素一、免疫因素：本文研究的甲狀腺橋本氏病，其疾病的發(fā)生與免疫系統(tǒng)有著極大的關(guān)聯(lián)，患者血清中特異性抗體TGAb和TPOAb等指標(biāo)值均升高[7]。對(duì)血清中的抗體進(jìn)行監(jiān)測(cè)，均出現(xiàn)了陽(yáng)性反應(yīng)。這就說(shuō)明，在患者體內(nèi)自身的免疫炎性反應(yīng)，以及血清內(nèi)部抗體的變化情況，均會(huì)提高HT發(fā)生癌變的幾率，因此HT和PTC在免疫機(jī)制方面有著很大的關(guān)聯(lián)性。本組36例作TGAb及TPOAb水平檢測(cè)均增高，而且是相當(dāng)高的水平。二、放射及高碘因素：頭頸部放射線的照射，將會(huì)誘發(fā)甲狀腺炎的發(fā)生。碘與甲狀腺疾病之間被認(rèn)為有著密切的關(guān)系，有學(xué)者推測(cè)高碘可能是臨床上某些HT與PTC并發(fā)現(xiàn)象的同一致病因素，也有人認(rèn)為兩者之間可能并無(wú)關(guān)聯(lián)。

本組病理切片觀察部分病例存在癌與HT間有上皮細(xì)胞過(guò)度增生-不典型增生-乳頭狀癌的移行區(qū)，亦有少部分病例并沒(méi)有明確過(guò)度現(xiàn)象，故筆者認(rèn)為大部分HT和PTC存在密切關(guān)系，部分可能是偶然現(xiàn)象。

3.2 橋本氏甲狀腺炎與甲狀腺乳頭狀癌臨床病理診斷

本組均因頸部發(fā)現(xiàn)腫塊或B超發(fā)現(xiàn)甲狀腺結(jié)節(jié)而就診，根據(jù)患者的典型臨床表現(xiàn)以及血清TGAb和TPOAb陽(yáng)性，即可臨床診斷患者罹患有HT。如合并甲狀腺功能減退，診斷更為容易；對(duì)臨床表現(xiàn)不典型，但血清學(xué)檢查有高滴度TGAb和TPOAb者，應(yīng)高度懷疑HT合并PTC可能。給予必要的影像學(xué)檢查協(xié)診，特別是B超下發(fā)現(xiàn)甲狀腺實(shí)性結(jié)節(jié)伴鈣化、在HT背景中發(fā)現(xiàn)多（單）發(fā)低回聲結(jié)節(jié)伴微鈣化、內(nèi)部血供不豐富及彈性圖分級(jí)Ⅲ級(jí)及以上，對(duì)疾病診斷有較大的提示意義。對(duì)于難以確診者，可依靠超聲引導(dǎo)下穿刺活檢或針吸細(xì)胞學(xué)檢查用于甲狀腺結(jié)節(jié)的術(shù)前判斷，盡量減少漏、誤診。所以目前HT合并PTC確診主要依靠術(shù)后病理[6]。

而病理診斷需要注意以下幾點(diǎn)：①病理檢查的時(shí)候，必須仔細(xì)觀察、連續(xù)多次的切片，才有可能避免漏診、誤診問(wèn)題的發(fā)生。在本文的研究中，經(jīng)過(guò)診斷患有微小癌的患者，共計(jì)有25例。最小的癌灶，直徑為0.2 cm，極易漏診。②需要嚴(yán)格掌握HT和HT合并甲狀腺癌病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，后者是在同一甲狀腺內(nèi)同時(shí)存在兩種病變③在HT病變和甲狀腺癌之間，如果能看到有上皮細(xì)胞過(guò)度增生帶和非典型增生至癌變移行的特征，會(huì)更支持HT癌變-甲狀腺癌的診斷。

3.3 HT合并PTC的治療

本組50例均因頸部發(fā)現(xiàn)腫塊或B超發(fā)現(xiàn)邊界不清甲狀腺結(jié)節(jié)，伴鈣化15例，20例B超結(jié)論疑癌，8例行細(xì)胞學(xué)檢查均診斷為HT合并PTC而進(jìn)行手術(shù)探查，并行手術(shù)冰凍快速病理檢查。結(jié)合文獻(xiàn)及本組資料分析認(rèn)為已明確或未明確橋本氏病患者出現(xiàn)以下情況需手術(shù)探查：①頸部發(fā)現(xiàn)腫塊或B超檢查提示甲狀腺組織中有明確的腫塊，特別是伴鈣化內(nèi)部血供不豐富及邊界不清及直接疑癌者，②患者的臨床癥狀：短期內(nèi)腫塊迅速增大，伴有或不伴有壓迫氣管或食道，出現(xiàn)頸部壓迫癥狀者，③觸診甲狀腺?gòu)浡阅[大，質(zhì)硬，給與甲狀腺素片治療一月，腫塊質(zhì)地沒(méi)有明顯變軟者，④血清學(xué)檢查有高滴度TGAb和TPOAb者，⑤超聲引導(dǎo)下穿刺活檢或針吸細(xì)胞學(xué)檢查有異型或明確有癌細(xì)胞者。符合以上四項(xiàng)中的1～3項(xiàng)者實(shí)行手術(shù)探查，并進(jìn)行手術(shù)中冰凍切片檢查。

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