幽門螺桿菌感染診治方案進展

葉 暉，張學智

北京大學第一醫(yī)院中醫(yī)中西醫(yī)結合科，北京 100034

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幽門螺桿菌感染診治方案進展

葉 暉，張學智

北京大學第一醫(yī)院中醫(yī)中西醫(yī)結合科，北京 100034

幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)對抗生素的耐藥日益嚴重，既往的治療方案難以滿足臨床需要。改進三聯(lián)、四聯(lián)療法及其他新方案于臨床中廣泛研究，包括抗生素的重新選擇、PPI的優(yōu)化、療程的延長、新的藥物組合等。但由于各地耐藥率背景的差異，各療法所取得的療效也不盡一致，多數(shù)改良方案在我國大陸地區(qū)并未取得滿意療效。個體化治療、天然藥物或可成為提高根除率的路徑。

幽門螺桿菌；抗生素耐藥；三聯(lián)療法；四聯(lián)療法；根除

自幽門螺桿菌(Helicobacter pylori，H.pylori)發(fā)現(xiàn)至今的30余年間，學者們對這一革蘭陰性菌的流行病學、生物學、致病機理、診斷和治療等方面進行了深入的研究。成功根除H.pylori能夠消除胃黏膜炎癥反應，使胃黏膜萎縮減慢、停止或得到逆轉，可降低腸型胃癌發(fā)生的危險性，是防治胃癌發(fā)生的最佳策略[1]。H.pylori胃炎京都全球共識中更是將H.pylori相關胃炎定義為感染性疾病，并指出所有H.pylori陽性患者均應接受根除治療，除非有抗衡方面的考慮[2]。H.pylori感染的治療始終是臨床醫(yī)師和研究者們所關注的熱門課題。

1 H.pylori對抗生素耐藥現(xiàn)狀

H.pylori的治療方案經(jīng)歷了單一抗生素、鉍劑+抗生素的二聯(lián)三聯(lián)療法、PPI+抗生素的二聯(lián)三聯(lián)療法、鉍劑+PPI+2種抗生素四聯(lián)療法等發(fā)展歷程[3]。遺憾的是，迄今所做的努力并沒有普遍提高治療效果，臨床中獲得滿意的H.pylori根除率依然面臨挑戰(zhàn)。

根除失敗歸咎于菌株、宿主、環(huán)境、非規(guī)范化治療等多個因素，其中H.pylori對抗生素的耐藥性已成為治療失敗的最主要因素。全球范圍內H.pylori對甲硝唑、克拉霉素、氟喹諾酮類耐藥性呈上升趨勢，而阿莫西林、呋喃唑酮、四環(huán)素、利福布丁的耐藥率仍在較低水平[4]；我國東部、南部、北部及中部地區(qū)的多中心前瞻性調查研究顯示，未經(jīng)根除治療的H.pylori臨床分離株對抗生素的初發(fā)耐藥率為甲硝唑67.2%、克拉霉素37.5%、左氧氟沙星33.5%、利福平14.2%、阿莫西林6.8%、四環(huán)素3.5%，其中34.2%單藥耐藥，27.0%雙重耐藥，22.5%為三重及以上耐藥，僅有16.5%對于所有測定抗生素均敏感[5]。即使在兒童中，H.pylori的耐藥率也不容忽視，從北京地區(qū)兒童胃活檢標本分離出的73株H.pylori對常用抗生素的耐藥率分別為克拉霉素84.9%、阿奇霉素87.7%、甲硝唑61.6%、左氧氟沙星13.7%、莫西沙星15.1%、利福平6.8%，而阿莫西林、慶大霉素、四環(huán)素尚未發(fā)現(xiàn)耐藥[6]。H.pylori對抗生素的耐藥可使相關治療方案的根除率顯著下降[7]，雙重及以上耐藥則會嚴重影響多種治療方案的根除率。

2 H.pylori感染治療方案的現(xiàn)狀

2.1 三聯(lián)療法 標準三聯(lián)療法在過去被認為是H.pylori根除治療的最有效方案，但近年來已難以滿足臨床需要。2016年發(fā)布的Maastricht V共識再次指出含克拉霉素的三聯(lián)療法在高耐藥率地區(qū)應被放棄，但對于從未接受過或很少接受H.pylori治療的地區(qū)，標準三聯(lián)療法仍可應用[8]。我國Meta分析顯示，標準三聯(lián)根除率已從之前的88.54%下降至如今的71.13%[9]。為了提高原有標準三聯(lián)方案的根除率，研究者們也嘗試從藥物劑量、療程等方面對其進行了擴展。

2.1.1 增加原有方案療程：來自Cochrane協(xié)作網(wǎng)的一篇納入了75項研究的薈萃分析顯示，PPI三聯(lián)14 d方案根除率優(yōu)于7 d方案(81.9%vs72.9%)，在阿莫西林+克拉霉素、克拉霉素+硝基咪唑類及阿莫西林+喹諾酮類亞組分析中差異均有統(tǒng)計學意義，即便療程由7 d小幅增加至10 d，根除率差異也有統(tǒng)計學意義[10]。

2.1.2 選擇其他抗生素替代克拉霉素或甲硝唑：(1)左氧氟沙星：Meta分析[11]結果顯示，作為一線治療，左氧氟沙星三聯(lián)療法并未提高標準三聯(lián)的療效(79%vs81.4%)。不過值得注意的是，其中一個亞組分析指出氟喹諾酮類三聯(lián)療法的療效具有地域差異，即歐洲人群能夠從氟喹諾酮類三聯(lián)療法中獲益，而亞洲人群中氟喹諾酮三聯(lián)療效甚至低于標準三聯(lián)，這與歐洲人群中H.pylori對左氧氟沙星耐藥率較低有關[12]。我國大陸地區(qū)該方案作為一線治療的根除率為78.1%～82.4%[13-14]，未高出標準三聯(lián)，而作為二線治療則根除率低至66.2%[15]，并無優(yōu)勢。因此，有研究[16]指出，左氧氟沙星三聯(lián)方案不論作為一線或二線治療其根除率均低于80%，不推薦在左氧氟沙星耐藥率高于5%的地區(qū)應用。(2)呋喃唑酮：呋喃唑酮對H.pylori的敏感性較高，且價格低廉，尤其適合在發(fā)展中國家應用。我國研究發(fā)現(xiàn)，含呋喃唑酮的三聯(lián)方案，應用7 d或10 d的根除率達81.21%、85.54%[17]，且隨著療程、劑量的增加能夠使根除率得到提高[18]。我國指南中推薦克拉霉素/四環(huán)素+呋喃唑酮的方案應用于青霉素過敏患者的初次治療，在世界胃腸病學組織發(fā)展中國家H.pylori指南[19]中也得到推薦。目前，呋喃唑酮廣泛應用的主要顧慮來自對其有效性的爭議及安全性的考慮。來自西方的一項納入了31個臨床試驗的系統(tǒng)評價結果表明，基于呋喃唑酮的一線治療根除率為意向性(intention to treat，ITT)分析75.7%、符合方案集(per protocol，PP)分析79.6%，僅在高劑量下能夠增加根除率，而總體不良事件及嚴重不良事件的發(fā)生率分別為33.2%和3.8%，且不良反應發(fā)生與呋喃唑酮劑量和療程的增加有關，有研究結果認為呋喃唑酮僅在高劑量下提高根除率，但隨之而來的不良反應明顯增加，在治療過程中應當告知患者可能的不良反應[20]。文章發(fā)表后，Graham等[21]對此發(fā)表了評論文章，指出臨床中所有藥物的使用都需要經(jīng)風險-獲益的評估，短期應用可獲得高于潛在風險的益處，尤其在H.pylori耐藥廣泛且多重耐藥嚴重的地區(qū)，呋喃唑酮所能發(fā)揮的作用被低估，并推薦基于呋喃唑酮的方案用于高耐藥率地區(qū)治療失敗人群，在其應用前應對可能發(fā)生的不良反應做必要的警示。

2.1.3 PPI的優(yōu)化選擇：在根除治療中應用PPI能夠提高抗生素的穩(wěn)定性，增加抗生素對H.pylori的敏感度。PPI的不同劑量、種類會影響根除治療的療效：一項納入了13個研究共計2 391例患者的Meta分析顯示，每日2次的高劑量PPI三聯(lián)療法較每日1次PPI能夠獲得更高的根除率[22]；泰國一項高劑量PPI+阿莫西林+長效克拉霉素14 d的研究報道，其根除率達100%[23]。此外，PPI效應的發(fā)揮還受人體細胞色素450-2C19(CYP2C19)基因多態(tài)性的影響。CYP2C19快代謝型患者PPI的體內清除率更高，因而造成抑酸作用的減弱。國內研究顯示，慢代謝型的患者根除率明顯高于快代謝型[24]。而在臨床中，常規(guī)檢測該基因型實用性并不高，且價格昂貴，因此正確選擇PPI或增加劑量是比進行CYP2C19基因型測定更為實用的方法。雷貝拉唑不經(jīng)CYP2C19代謝，即使在快速代謝型中也可取得較好的根除率，療效更為穩(wěn)定[25]，因而被認為可能是一線療法的首選PPI。

2.2 含鉍四聯(lián)療法 經(jīng)典的含鉍四聯(lián)方案由鉍鹽+PPI+四環(huán)素、甲硝唑組成，此后對該方案又進行了拓展，引入呋喃唑酮、阿莫西林、克拉霉素及氟喹諾酮類藥物。鉍劑的引入能夠很大程度上克服克拉霉素、甲硝唑的耐藥問題，且隨著療程的增加能夠獲得更高的根除率，在一線、二線及三聯(lián)治療中都獲得了理想的療效。我國的研究[26]顯示，鉍劑+PPI+阿莫西林、克拉霉素14 d方案作為一線治療的根除率達93.7%，高于7 d方案的80%；Liang等[27]將根除治療失敗的424例患者隨機分為4組，每組均采用鉍劑四聯(lián)進行治療，抗生素方案為阿莫西林/四環(huán)素+甲硝唑/呋喃唑酮，結果顯示各治療方案的根除率PP分析均在90%以上，ITT分析83.8%～95.2%，且該試驗甲硝唑耐藥率達96.8%；含阿莫西林、左氧氟沙星的鉍劑四聯(lián)同樣對經(jīng)典三聯(lián)或序貫、伴同治療失敗的患者達到90%的根除率[28]；對于經(jīng)過PPI+阿莫西林、克拉霉素和PPI+阿莫西林、左氧氟沙星2輪治療依然未能根除細菌的患者，經(jīng)典的鉍劑四聯(lián)方案作為三線治療仍能夠獲得65%的根除率[29]。Lu等[30]總結了我國的鉍劑四聯(lián)研究成果，指出即使是在甲硝唑、氟喹諾酮及大環(huán)內酯類抗生素高耐藥地區(qū)，鉍劑四聯(lián)仍然能夠獲得滿意的療效。因此，在多地區(qū)普遍高耐藥率的背景下，含鉍四聯(lián)再次被推到前線：Maastricht一線方案中在克拉霉素高耐藥率地區(qū)首先推薦鉍劑四聯(lián)方案，在克拉霉素低耐藥率地區(qū)推薦標準三聯(lián)療法的同時也推薦鉍劑四聯(lián)療法[9]；我國第四次H.pylori共識不再劃分一線、二線治療，而是推薦鉍劑四聯(lián)作為初次治療方案。

目前在不少國家和地區(qū)鉍劑四聯(lián)方案的應用被邊緣化，主要是由于單獨的鉍劑和四環(huán)素難以獲得，最佳劑量不確定和對鉍劑應用安全性的顧慮，如Wu等[31]形容耐受性和對患者服藥依從性的教育是鉍劑四聯(lián)應用過程中的“阿克琉斯之踵”。2011年，Malfertheiner等[32]報道歐洲地區(qū)PPI+新的含鉍混合制劑(鉍、四環(huán)素、甲硝唑)療效優(yōu)于標準三聯(lián)(80%vs55%)，且安全性和耐受性相同，這可能成為解決上述問題的新選擇。就目前發(fā)表的報道來看，鉍劑所帶來的不良反應輕微，其安全性較高，一篇納入了25個研究4 763例患者的關于鉍劑的系統(tǒng)評價文章指出，應用鉍劑的總體不良事件及嚴重不良事件發(fā)生率與其他治療比較差異并無統(tǒng)計學意義，唯一顯著的不良事件僅為黑便[33]。對于臨床醫(yī)師而言，應用鉍劑時依然必須注意其禁忌證，同時避免長期應用。關于不同鉍劑的療效是否存在差異、與怎樣的抗生素方案組合具有最優(yōu)療效尚需新的試驗去研究。

2.3 序貫療法 一項納入13 532例患者(5 666例序貫治療，7 866例其他治療方案)的系統(tǒng)評價結果表明序貫治療的根除率達84.3%，優(yōu)于PPI三聯(lián)7 d方案，低于三聯(lián)14 d及含鉍劑方案[34]；同年Zullo等[35-36]發(fā)布的2個Meta分析也報道了其他序貫療法(含左氧氟沙星或四環(huán)素)的陽性結果。但序貫治療的根除率很大程度上依然受到H.pylori耐藥率的影響：我國香港的一項隨機交叉設計的試驗結果表明，經(jīng)典序貫治療10 d方案與改良鉍劑四聯(lián)(PPI+鉍+四環(huán)素、甲硝唑)根除率相當，ITT分析為89.4%vs92.7%[37]；臺灣地區(qū)一項多中心研究比較了14 d、10 d序貫治療和14 d三聯(lián)方案的療效，其根除率分別為90.7%、87%、82.3%[38]；而在我國大陸地區(qū)，10 d序貫治療根除率ITT分析僅72.1%[39]，即使以左氧氟沙星替代克拉霉素，其根除率也僅提高至78.3%[13]。近年國內Meta分析顯示，序貫療法比傳統(tǒng)標準三聯(lián)療法具有更高的根除率(RR=1.23，95%CI：1.16～1.32)，但研究納入的文獻質量并不理想[40]。作為二線療法，大陸地區(qū)克拉霉素和甲硝唑耐藥率高于香港和臺灣地區(qū)是造成療效差異的最主要原因。總體而言，對于僅克拉霉素耐藥患者，序貫治療的療效總體上優(yōu)于傳統(tǒng)的PPI三聯(lián)方案，但對于克拉霉素和甲硝唑雙重耐藥的患者，序貫治療的療效與PPI三聯(lián)7 d方案并無差異。

2.4 伴同療法 伴同療法同時使用4種藥物，經(jīng)典的方案為PPI+阿莫西林+克拉霉素+硝基咪唑，此后也有一些相應的改進方案，如以左氧氟沙星或四環(huán)素替代耐藥率較高的克拉霉素或甲硝唑。雖然目前伴同療法的最佳劑量、療程還未明確，但多個研究表明，伴同療法的療效優(yōu)于經(jīng)典三聯(lián)及序貫治療。Georgopoulos等[41]在希臘的隨機對照試驗比較了10 d伴同及三聯(lián)療效的差異，結果伴同治療顯著優(yōu)于三聯(lián)(90.5%vs73.8%)，且耐受性良好；韓國[42]和日本[43]不同療程的研究也報道了相似的結果；在克拉霉素和甲硝唑的耐藥率為23.5%和33%的背景下，一項納入343例患者的非劣效性設計的多中心臨床研究結果表明，伴同治療根除率ITT分析達91.7%[44]；通過對19項研究2 070例病例的系統(tǒng)評價分析[45]，伴同療法的平均根除率為88%，優(yōu)于三聯(lián)方案。

盡管伴同療法的陽性結果多見，但需要指出的是該方案依然可能受到不同地區(qū)抗生素耐藥率的影響，尤其是雙重或多重耐藥。Georgopoulos等[46]研究發(fā)現(xiàn)，在克拉霉素高耐藥地區(qū)對經(jīng)典伴同療法10 d方案進行了評價，結果顯示其作為一線治療ITT根除率可達91.5%，二線治療則為60.6%，在克拉霉素和甲硝唑敏感及單藥耐藥患者中根除率達100%，雙重耐藥患者中則降至55%。

目前，我國大陸地區(qū)關于伴同療法的前瞻性隨機臨床研究相對較少，國內發(fā)表的10 d伴同與10 d序貫和含鉍四聯(lián)的根除率分別為ITT分析85.6%、85.3%、70.7%，PP分析則為87.8%、82.8%、88.9%，指出10 d伴同與含鉍四聯(lián)療效相當且依從性、耐受性較好，而序貫治療因其程序繁瑣導致依從性較差[47]。一項對中華地區(qū)(大陸、香港、臺灣、新加坡)伴同療法的Meta分析顯示，7 d伴同優(yōu)于7 d三聯(lián)(91.2%vs77.9%，RR=1.17，95%CI：1.09～1.25)，但并未優(yōu)于序貫療法(86.9%vs86.0%)[48]。

但由于我國鉍劑易于獲得，且含鉍四聯(lián)目前可達到理想的根除率，而伴同療法缺少臨床證據(jù)，且伴同療法同時應用了3種抗生素，可能增加不良反應發(fā)生，治療失敗又容易造成雙重耐藥而使得后續(xù)治療抗生素的選擇明顯受限，因此，我國指南尚不推薦伴同療法，除非患者存在鉍劑使用禁忌。

2.5 綜合療法 綜合療法(hybrid therapy)，或稱復合療法、混合療法，是一種聯(lián)合序貫及伴同治療的新方案，其療程為14 d，前7 d為PPI+阿莫西林，后7 d則為伴同方案。初步研究發(fā)現(xiàn)，該方案根除率ITT及PP分析均達95%以上，是理想的治療方案[49]；其他研究指出綜合療法優(yōu)于10 d序貫治療(89.5%vs76.7%)[50]，但與14 d序貫治療并無差異(81.1%vs79.8%)[51]；Wang等[52]納入6個研究的系統(tǒng)評價結果顯示，綜合療法、伴同療法及序貫療法的根除率分別為88.6%、86.3%和84.7%，三種方案的療效及不良反應差異均無統(tǒng)計學意義，并認為綜合療法可作為其他兩種方案的替代。盡管現(xiàn)有的報道療效顯著，但其較以往其他治療都更為復雜，既有序貫治療的藥物變化，也有伴同治療的多藥聯(lián)合，患者的依從性及不良反應發(fā)生均受到考驗，同時該方案的最佳療程及對高耐藥背景患者的療效如何還有待更多的研究去評價。

3 小結

對H.pylori感染進行干預和控制，從而預防和治療相關疾病已是全球公共衛(wèi)生的需要[53]。盡管關于H.pylori的研究在30余年間不斷深入，但臨床治療中菌株、宿主等多因素制約理想療效的獲得，尤其是近年來H.pylori對克拉霉素和甲硝唑的耐藥率在世界大多數(shù)地區(qū)逐漸增高，經(jīng)典的PPI三聯(lián)已不能滿足治療需要。為了應對日益嚴峻的挑戰(zhàn)，研究者們一方面改進PPI三聯(lián)療法，重新或進一步評價含鉍四聯(lián)、序貫、伴同、綜合等方案的療效，另一方面積極研究抗生素以外的補充替代治療，以克服H.pylori耐藥，提高根除率。目前，高耐藥率地區(qū)經(jīng)典PPI三聯(lián)已毫無爭議被放棄，含鉍四聯(lián)被推薦為這些地區(qū)的一線治療或初次治療方案，其他方案則由于各地區(qū)耐藥率及人群存在差異，所報道的療效并不一致，一些新的方案也還需更多的臨床研究證實。

不同菌株、不同患者、不同環(huán)境造就結果的多樣性。因此，在未出現(xiàn)針對H.pylori的特效藥物或方案前，今后各治療方案研究結果的爭議不可避免。在努力尋找共性以便推廣的同時，個性的差異也不能忽視，無論是抗生素方案，還是補充替代治療，都需要結合患者自身的特點去選擇應用，即接受臨床證據(jù)及指南的指導，而又不拘泥于指南，采用個體化的方案，方能在實踐中游刃有余。此外，H.pylori的治療還需結合當?shù)氐纳鐣h(huán)境背景及醫(yī)療形勢，尤其在我國，中醫(yī)藥及其他天然藥物具有極為豐富的資源儲備和用藥經(jīng)驗，從中尋找補充替代治療藥物和方案不失為一條新的路徑?！兜谒拇稳珖拈T螺桿菌感染共識處理報告》中也將中醫(yī)藥列為尚在探索中的其他措施，成為H.pylori根除治療的熱點議題之一，或可成為今后提高H.pylori根除率的新選擇。

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(責任編輯：馬 軍)

Progress of diagnosis and treatment schemes of Helicobacter pylori infection

YE Hui, ZHANG Xuezhi

Department of TCM and Integrated Traditional Chinese and Western Medicine, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China

Antibiotic resistance of Helicobacter pylori (H.pylori) has been increasingly serious, which led to treatment failure of present therapies. Improved triple, quadruple and other new therapies have been tested or observed in clinic. These improvements include renewing antibiotics and PPIs, prolonging duration and formulating new regimens. However, the efficacy of these therapies is not constant in different regions due to different antibiotic resistant rates. Many of these improved schemes failed to achieve satisfactory efficacy in Chinese mainland area. The individual therapy and natural medicines might be new pathways of increasing eradication rate.

Helicobacter pylori; Antibiotic resistance; Triple therapy; Quadruple therapy; Eradication

國家自然科學基金面上項目(81473474)

葉暉，博士，助理研究員，研究方向：損傷性胃黏膜病的中西醫(yī)結合診療。E-mail：brightleaf723@163.com

張學智，教授，主任醫(yī)師，研究方向：損傷性胃黏膜病的中西醫(yī)結合診療。E-mail：zhang.xuezhi@263.net

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.06.007

R378

A

1006-5709(2017)06-0644-05

2016-06-07