利福平導(dǎo)致嚴(yán)重血小板減少1例

朱振華，王錦艷，郭永琳，張瑞卿

寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院消化科，銀川 750021

·病例分析·

利福平導(dǎo)致嚴(yán)重血小板減少1例

朱振華，王錦艷，郭永琳，張瑞卿

寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院消化科，銀川 750021

利福平主要用于結(jié)核病的治療，能引起血小板減少等不良反應(yīng)。本病例使用利福平后出現(xiàn)嚴(yán)重血小板減少，血小板下降至4×109/L，立即停用利福平并輸注血小板后血小板恢復(fù)正常。因此，在利福平使用過(guò)程中應(yīng)密切觀察病情，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，必要時(shí)立即停藥，并對(duì)血小板明顯下降者(<30×109/L)給予補(bǔ)充血小板等治療。對(duì)明確由利福平引起血小板減少者，治療時(shí)應(yīng)不再使用該藥，以避免藥物不良事件的發(fā)生。

嚴(yán)重血小板減少；不良反應(yīng)；利福平

我國(guó)結(jié)核病的發(fā)病率較高，可累及多個(gè)臟器，給國(guó)民健康帶來(lái)了極大危害。利福平作為臨床一線抗結(jié)核藥物之一，常引起肝功能受損、胃腸道反應(yīng)、肌病、休克、血小板減少等不良反應(yīng)[1]。本文報(bào)道1例利福平治療結(jié)核性胸腹膜炎患者引起的嚴(yán)重血小板減少。

1 病例資料

患者，女，21歲，農(nóng)民，主因“低熱、盜汗、腹痛1周，咳嗽2 d”于2016年10月27日收入寧夏回族自治區(qū)第四人民醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)本院)消化科。

2016年10月20日，患者受涼后出現(xiàn)低熱、盜汗，以午后為主，腹部脹痛，無(wú)頭痛、頭暈，無(wú)胸悶，稍感氣短，無(wú)流涕，自服抗感冒藥物治療(具體藥物名稱(chēng)及劑量不詳)，低熱好轉(zhuǎn)，仍有腹痛、腹脹，稍感氣短，就診2 d前出現(xiàn)腹痛明顯，咳嗽，無(wú)痰。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography，CT)，提示：胸腔積液；腹腔積液，腹膜腔內(nèi)彌漫性粘連，考慮腹膜炎；建議至本院進(jìn)一步診療。2016年10月27日，患者就診于本院，門(mén)診以“結(jié)核性腹膜炎？”收住消化科。病程中，患者無(wú)胸悶，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)頭痛、頭暈，飲食、睡眠尚可，大小便正常，體重減輕約2 kg。

患者平素體健，無(wú)糖尿病等自身免疫性疾病史，無(wú)肝炎、結(jié)核等疾病史，預(yù)防接種史不詳，無(wú)外傷、手術(shù)史，無(wú)輸血史，無(wú)藥物及食物過(guò)敏史。

體溫：36.5 ℃；脈搏：80次/min；呼吸：19次/min；血壓：120/80 mmHg。神志清，精神可，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。雙下肺叩診呈濁音，右側(cè)明顯，雙下肺呼吸音低，兩肺未聞及干、濕性啰音。腹壁柔韌感明顯，腹部壓痛陽(yáng)性，無(wú)反跳痛，肝脾肋下未觸及，移動(dòng)性濁音陽(yáng)性，腸鳴音4次/min，雙下肢無(wú)凹陷性水腫。

血常規(guī)：白細(xì)胞3.84×109/L，血紅蛋白102 g/L，紅細(xì)胞4.0×1012/L，血小板165×109/L；乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、梅毒螺旋體、人類(lèi)免疫缺陷病毒抗體均陰性；生化全套：肝腎功能未見(jiàn)異常，IgG、IgA、IgM值均在正常范圍；凝血7項(xiàng)：均正常；血清腺苷脫氨酶(adenosine deaminase，ADA)34.5 U/L，C反應(yīng)蛋白27.85 mg/L，紅細(xì)胞沉降率37 mm/h；血結(jié)核抗體弱陽(yáng)性；結(jié)核菌素試驗(yàn)陽(yáng)性；腫瘤5項(xiàng)：糖類(lèi)抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)434.2 U/mL，CA153 45.80 U/mL，其余正常。腹部彩超：腹腔積液；胸腔彩超：雙側(cè)胸腔積液；胸部CT：雙側(cè)胸腔積液，右下肺膨脹不全。

診療經(jīng)過(guò)：局部麻醉下行雙側(cè)胸腔及右側(cè)腹腔閉式引流術(shù)，查胸腔積液，抗酸桿菌陰性，結(jié)核抗體陽(yáng)性，脫落細(xì)胞中未見(jiàn)腫瘤細(xì)胞。胸腔積液生化：總蛋白48.2 g/L，乳酸脫氫酶539 U/L，葡萄糖5.3 mmol/L，氯103.2 mmol/L，ADA 49.4 U/L。胸腔積液常規(guī)：白細(xì)胞2.121×109/L，紅細(xì)胞7×109/L，單核細(xì)胞百分比94.7%，多核細(xì)胞百分比5.3%，體液總有核細(xì)胞2.17×109/L，黃色渾濁，李凡他試驗(yàn)陽(yáng)性。

依據(jù)病史、癥狀、體征及輔助檢查，診斷考慮為：結(jié)核性腹膜炎；結(jié)核性胸膜炎；多漿膜腔積液。

經(jīng)患者及家屬同意后，行診斷性抗結(jié)核治療，給予5%葡萄糖注射液500 mL加注射用利福平(重慶華邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20041320)0.45 g靜脈滴注，每日1次；5%葡萄糖注射液250 mL加異煙肼0.3 g靜脈滴注，每日1次；乙胺丁醇0.75 g口服，每日1次；吡嗪酰胺0.5 g口服，每日3次。第5天胸、腹腔彩超復(fù)查：胸、腹腔積液明顯減少，分別腔內(nèi)注射阿米卡星注射液0.2 g加異煙肼注射液 0.2 g，隔日1次(共3次)。第7天復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞3.8×109/L，紅細(xì)胞4.0×1012/L，血小板158×109/L。第10天患者雙下肢出現(xiàn)散在出血點(diǎn)，訴無(wú)其他不適。急查血常規(guī)：白細(xì)胞 3.89×109/L，紅細(xì)胞3.9×1012/L，血小板4×109/L(連續(xù)復(fù)查3次)；凝血7項(xiàng)：正常；生化：谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶 50.3 U/L，其余正常，IgG、IgA、IgM值均在正常范圍；7項(xiàng)抗核提取物抗體測(cè)定均陰性，抗核小體抗體測(cè)定陰性?；颊叱p下肢可見(jiàn)散在出血點(diǎn)外，無(wú)其他不適癥狀。

依相關(guān)檢查綜合分析：考慮抗結(jié)核藥物所致血小板減少，利福平的可能性最大。謹(jǐn)慎考慮后，立即停用所有抗結(jié)核藥物并輸注同型冰凍血小板10 u治療。第2天查血常規(guī)：血小板62×109/L，白細(xì)胞3.9×109/L，紅細(xì)胞3.91×1012/L。第3天雙下肢出血點(diǎn)消退，查血小板147×109/L，白細(xì)胞3.87×109/L，紅細(xì)胞3.94×1012/L。繼續(xù)給予異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺口服(用法同前)，左氧氟沙星0.5 g靜脈滴注，每日1次，密切觀察病情變化。第3、7天血常規(guī)及肝腎功能復(fù)查均正常，繼續(xù)治療1周。胸腔彩超：雙側(cè)胸腔未見(jiàn)明顯積液；腹腔彩超：腹腔積液少量，先后拔出引流管。復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞3.83×109/L，紅細(xì)胞3.96×1012/L，血小板162×109/L；肝腎功能、電解質(zhì)、血糖未見(jiàn)異常；腫瘤5項(xiàng)中CA125 36 U/mL，CA153 27.80 U/mL。出院后，繼續(xù)口服抗結(jié)核藥物(異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、左氧氟沙星)治療。以上結(jié)果表明，該患者血小板減低為利福平所致, 立即停用利福平并輸注血小板后血小板恢復(fù)正常。

2 討論

藥物在進(jìn)入人體后，主要通過(guò)改變機(jī)體內(nèi)某些生物、生理過(guò)程來(lái)治療疾病，難免會(huì)帶來(lái)一些不良反應(yīng)。結(jié)核病的治療也不例外。雖然使用利福平(0.45 g/d)引起血小板減少臨床常見(jiàn)[2-5]，但本病例仍有供臨床醫(yī)護(hù)人員參考的意義，特別是針對(duì)基層醫(yī)療條件相對(duì)差的醫(yī)護(hù)人員。

2.1 正確分析實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果

抗酸桿菌檢測(cè)、結(jié)核菌素試驗(yàn)、結(jié)核抗體測(cè)定及結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)在結(jié)核性疾病診斷中特別重要，胸膜活檢、胸腔積液細(xì)胞學(xué)及生化檢查是胸腔積液病因診斷的常用方法[6]。對(duì)不能明確診斷者，個(gè)別陽(yáng)性結(jié)果具有重要診斷價(jià)值，如ADA在結(jié)核性胸、腹腔積液中有很高的活性，往往>45 U/L，ADA診斷結(jié)核性胸腔積液的陽(yáng)性率高達(dá)86%～98%[7]，應(yīng)注意ADA水平的變化。正常情況下，CA125貯存于細(xì)胞內(nèi)，并不進(jìn)入血液。當(dāng)組織細(xì)胞遭受炎癥或腫瘤等刺激后，胞內(nèi)合成的CA125增多，釋放入血，可導(dǎo)致胸、腹腔積液等體液中CA125含量明顯升高[8]。一般認(rèn)為，腫瘤指標(biāo)如癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、CA125、CA153對(duì)于良惡性胸、腹腔積液有較高診斷價(jià)值，但不排除結(jié)核性疾病等引起的增高。本病例治療前后CA125、CA153水平發(fā)生明顯變化。

2.2 明確利福平引起血小板減少的原因

利福平為利福霉素類(lèi)半合成廣譜抗菌藥，對(duì)多種病原微生物有抗菌活性。其對(duì)結(jié)核分枝桿菌和部分非結(jié)核分枝桿菌在宿主細(xì)胞內(nèi)外均有明顯殺菌作用，主要用于結(jié)核病的治療。利福平是一種半抗原，進(jìn)入血液后，刺激人體產(chǎn)生抗體，然后與抗體結(jié)合形成復(fù)合體抗原，并附著于血小板的表面，使血小板破壞更快。一般沒(méi)有炎癥時(shí)，利福平與抗體結(jié)合物很快被清除[9]。利福平對(duì)維生素K依賴(lài)因子和非維生素K依賴(lài)因子均有影響，還妨礙維生素K的攝入、合成、吸收，口服后可殺滅或抑制腸道內(nèi)某些正常菌群，如大腸菌群，而大腸菌群在合成維生素K中起主要作用，還影響維生素K的轉(zhuǎn)化作用[10]，因此使用利福平可引起出血。

2.3 規(guī)范應(yīng)用抗結(jié)核藥物

對(duì)結(jié)核病患者進(jìn)行規(guī)范化抗結(jié)核治療是控制結(jié)核病的關(guān)鍵。但合并用藥數(shù)量與不良反應(yīng)的發(fā)生率呈明顯正相關(guān)，藥物品種越多越容易發(fā)生不良反應(yīng)[11]。間歇化療時(shí)血小板減少易出現(xiàn)[12]，大劑量間歇使用利福平時(shí)血小板降低更快，因此應(yīng)避免大劑量間歇使用[13]。抗結(jié)核藥物中引起血小板減少的藥物以利福平常見(jiàn)。 Lee等[14]也報(bào)道過(guò)1例異煙肼導(dǎo)致血小板減少癥。本病例聯(lián)合采用靜脈滴注、口服及腔內(nèi)注射抗結(jié)核藥物，可能加重了利福平的不良反應(yīng)，雖然目前尚無(wú)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，但應(yīng)引起臨床警惕。

2.4 保證用藥安全，及時(shí)處理不良反應(yīng)

治療前，應(yīng)盡可能加強(qiáng)患者及其家屬對(duì)抗結(jié)核藥物不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)，必須簽署抗結(jié)核治療協(xié)議，詢(xún)問(wèn)患者用藥史及有無(wú)藥物、食物過(guò)敏史。在利福平使用過(guò)程中，密切觀察患者臨床癥狀及體征，及時(shí)監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等，尤其是治療1個(gè)月內(nèi)的前2周；及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，必要時(shí)立即停藥，給予抗過(guò)敏、糖皮質(zhì)激素、丙種球蛋白及輸注血小板治療。本病例血小板下降至4×109/L，臨床上少見(jiàn)報(bào)道，在停用利福平、單純輸注同型冰凍血小板10 u治療后血小板恢復(fù)正常。

綜上所述，利福平治療結(jié)核病會(huì)使血小板減少且可能在短時(shí)間內(nèi)驟降。雖然立即停用利福平和(或不)經(jīng)過(guò)治療后血小板能恢復(fù)正常，但仍可能給患者帶來(lái)極大的危險(xiǎn)性及增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此，對(duì)血小板明顯下降者(低于30×109/L)給予補(bǔ)充血小板等治療。對(duì)明確由利福平引起血小板減少者，治療時(shí)應(yīng)不再使用該藥，以避免藥物不良事件的發(fā)生。

[1] 師海波，王克林.最新臨床藥物手冊(cè) [M].北京：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)出版社，2007：135.

[2] 湯孝優(yōu)，何子強(qiáng).利福平致急性重度血小板減少一例 [J].中華血液學(xué)雜志，1999，20(8)：423.

[3] 任曉蕾，崔璐璐，張海英.1例利福平致血小板減少的分析 [J].臨床藥物治療雜志，2012，10(3)：61-62.

[4] 何丙生，李雙初，李珊.利福平致血小板減少二例 [J].中國(guó)防癆雜志，2012，34(6)：407-408.

[5] 楊銘，岳冀，李曦，陳洪德，周曉飛，劉海燕.利福平引起血小板減少14例臨床分析 [J].臨床肺科雜志，2011，16(8)：1204-1205.

[6] 范振符, 陳智周. 腫瘤標(biāo)記物的研究與臨床應(yīng)用評(píng)價(jià) [J]. 標(biāo)記免疫分析與臨床，2002，9(2)：108-111.

[7] 劉婧.腺苷脫氫酶檢測(cè)在胸腔積液診斷中的臨床意義 [J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2010，21(9)：1614.

[8] 鄒文蓉，張會(huì)英，尚淑榮.血清、胸腔積液中CEA和CA125的水平對(duì)良惡性胸腔積液的診斷價(jià)值 [J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)診斷學(xué)，2007，11(8)：1080-1081.

[9] 羅旭善.利福平引起的血小板減少的原因與治療方法 [J].中外醫(yī)學(xué)研究，2012，10(14)：124.

[10] 高峰，賀偉，盛銀花.利福平致嚴(yán)重血小板減少性紫癜 [J].臨床誤診誤治，2005，18(3)：219.

[11] 劉曉琳，黃萍，蔣春玲.2003年全省藥品不良反應(yīng)報(bào)告分析 [J].安徽醫(yī)藥，2005，9(2)：153-156.

[12] 葉任高，陸再英.內(nèi)科學(xué) [M].第6版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2004：51-52.

[13] 孫雯敏，明秀云，張秀云，姜玲玲，王穎.白血病化療后口腔病變的多因素護(hù)理干預(yù) [J].解放軍護(hù)理雜志，2006，23(7)：14-16.

[14] Lee EJ, Lee SH, Kim YE, Lee SJ, Cho YJ, Jeong YY, Kim HC, Lee JD, Hwang YS. A case of isoniazid-induced thrombocytopenia: recovery with immunoglobulin therapy [J]. Intern Med, 2012, 51(7): 745-748.

. ZHU Zhenhua, E-mail: 2030924088@qq.com

Casereportofaseverethrombocytopeniacausedbyrifampicin

ZHU Zhenhua, WANG Jinyan, GUO Yonglin, ZHANG Ruiqing

DepartmentofGastroenterology,TheFourthPeople’sHospitalofNingxiaHuiAutonomousRegion,Yinchuan750021,China

Rifampicin is mainly used for the treatment of tuberculosis. Early studied indicated it can cause adverse reactions such as thrombocytopenia in clinical applications, and we reported a severe thrombocytopenia in this case. Following the use of rifampicin, patient’s platelet count decreased to 4×109/L. After immediate withdrawal of rifampicin plus other treatments, platelet count returned to the normal. The case suggested that in the process of rifampicin treatment, side effects should be closely observed. Routine blood biochemical examination, liver and kidney function should be monitored. When platelet count significantly decreased (less than 30×109/L), rifampicin should be withdrawn immediately, and supplementary treatment such as platelet infusion should be given, and rifampicin should not be administered to such patients any more.

Severe thrombocytopenia; Adverse reaction; Rifampicin

朱振華

2017-02-21)