左、右半結(jié)腸癌基因表達(dá)差異及相關(guān)藥物治療現(xiàn)狀

唐 敬，趙 平，周業(yè)江

1.廣元市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，四川廣元628000;2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科

左、右半結(jié)腸癌基因表達(dá)差異及相關(guān)藥物治療現(xiàn)狀

唐 敬1，趙 平1，周業(yè)江2

1.廣元市中心醫(yī)院消化內(nèi)科，四川廣元628000;2.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科

回顧近年來最新有關(guān)左、右半結(jié)腸癌之間的基因類型表達(dá)差異性的研究，結(jié)合左、右半結(jié)腸癌對抗癌藥物的敏感性差異的相關(guān)報道，進(jìn)一步總結(jié)左、右半結(jié)腸癌基因表達(dá)與藥物治療的關(guān)系，為指導(dǎo)臨床醫(yī)師合理選擇針對結(jié)腸不同原發(fā)部位的抗癌藥物和新型抗癌藥的開發(fā)提供依據(jù)。

結(jié)腸癌;基因表達(dá);輔助化療;靶向治療

結(jié)腸癌作為最常見的消化道惡性腫瘤，已成為威脅全世界人類健康的一類重大疾病。隨著經(jīng)濟(jì)社會的發(fā)展、生活方式和飲食結(jié)構(gòu)的改變和人口老齡化的加劇，據(jù)WHO發(fā)布GLOBOCAN 2012統(tǒng)計數(shù)據(jù)，2012年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例約136萬，發(fā)病例數(shù)為所有惡性腫瘤第3位。而我國發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)分別占世界結(jié)直腸癌發(fā)病和死亡總數(shù)的18.6%和20.1%，均居世界第1位。早在1990年已有研究［1］提出，根據(jù)結(jié)腸的胚胎發(fā)育、解剖結(jié)構(gòu)、血液循環(huán)及生理功能將結(jié)腸癌分為左半結(jié)腸癌(left colon cancer，LCC)和右半結(jié)腸癌(right colon cancer，RCC)。LCC和RCC在諸多生物學(xué)方面存在差異，包括某些臨床病理特性、治療敏感性及預(yù)后，近年來國內(nèi)外將結(jié)腸癌基因表達(dá)類型作為研究LCC和RCC生物學(xué)差異性的突破點，尋求針對腫瘤原發(fā)位置的個體化治療已取得一定成果。

1 LCC、RCC基因表達(dá)類型的差異

1.1 微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI) MSI是DNA錯構(gòu)修復(fù)基因突變或甲基化而失活，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)DNA自我修復(fù)功能降低，從而使細(xì)胞內(nèi)大量結(jié)構(gòu)異常的基因存在。這種錯構(gòu)修復(fù)基因的改變既可能引起家族性疾病也可引起散發(fā)性疾?。?］。MSI在結(jié)腸癌中的發(fā)生率為12%～15%，而幾乎在所有的林奇綜合征(Lynch syndrome)中均可見。DNA錯構(gòu)修復(fù)基因(MMR)包括MLH1、MSH2、MSH6 和 PMS2，導(dǎo)致 DNA 錯構(gòu)修復(fù)功能失活最為常見的是MLH1缺失和CpG島甲基化表型(CIMP)［3］。這些基因改變是否都與結(jié)腸癌原發(fā)部位及臨床病理特征存在相關(guān)性，Karahan等［4］回顧性分析2008年-2012年186例結(jié)腸癌術(shù)后標(biāo)本，采用免疫組織化學(xué)方法檢測MLH1、MSH2、MSH6和PMS2，結(jié)果顯示，這4種基因的缺失均與低分化程度和黏液腺癌存在相關(guān)性(P均＜0.05)，其中MLH1的缺失在黏液腺癌細(xì)胞中更為顯著(P=0.003)。PMS2(P＜0.0001)和MSH6(P=0.007)同時缺失在盲腸和升結(jié)腸中更為常見。MLH1和PMS2同時缺失不但在黏液腺癌中較常見(P均＜0.01)，而且常見于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和脈管浸潤(P均＜0.005)，并且常伴隨腫瘤內(nèi)的炎癥細(xì)胞浸潤(P＜0.0001)。Corso等［5］研究顯示，MSI在結(jié)腸癌中發(fā)生率為13.6%(38/280)，且與原發(fā)部位顯著相關(guān)，RCC表現(xiàn)MSI好發(fā)的特性，RCC的發(fā)生率為28.3%，LCC的發(fā)生率為5.5%(P＜0.005)。報道指出，MSI作為結(jié)腸癌發(fā)生重要機(jī)制之一，MSI腫瘤患者擁有比MSS腫瘤患者更長的生存時間。但預(yù)后的因素應(yīng)該從多個方面考慮，目前認(rèn)為MSI是預(yù)后較好的標(biāo)志還為時尚早，因為目前的研究尚不能排除MSI不同類型亞組的影響，且MSI對5-Fu類輔助化療藥物的反應(yīng)性仍存在較大爭議，對其他化療藥物的意義還有待評估，并且存在一定難度［6-7］。但MSI作為結(jié)腸癌一個重要的生物學(xué)標(biāo)記，可能為今后腫瘤的新診斷、新治療提供重要參考。

1.2 CpG島甲基化表型(CIMP) DNA甲基化在結(jié)腸癌中被廣泛報道，其同時涉及多個基因啟動子的甲基化，如:APC、P16INK4a、TIMP3等，基因 CpG 島異常甲基化被公認(rèn)與腫瘤抑癌基因轉(zhuǎn)錄沉默存在重要聯(lián)系，這種表觀遺傳學(xué)的改變可作為一種生物學(xué)標(biāo)志物用于腫瘤的早期篩查、治療反應(yīng)及預(yù)后的評估，同樣根據(jù)其后續(xù)的基因通路也可為腫瘤患者選擇合適的靶向治療藥物提供依據(jù)［8］。CIMP在結(jié)腸癌中的發(fā)生率為17% ～28%，研究［9］證實，LCC表現(xiàn)出相對RCC更少的MLH1基因甲基化和更少的CIMP。與以往的線性關(guān)系不同，在左、右結(jié)腸腺瘤中大多數(shù)基因CpG島異常甲基化呈現(xiàn)出一種非線性的關(guān)系［10］。

1.3 染色體不穩(wěn)定性(CIN) CIN是個動態(tài)的過程，表現(xiàn)為染色體重排不斷加速的過程，其中端粒功能障礙被認(rèn)為是主要的驅(qū)動力之一，它通過端粒融合從而使染色體的數(shù)目和結(jié)構(gòu)發(fā)生改變促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。但端粒功能障礙是如何推動結(jié)腸癌的進(jìn)展目前尚不明確，目前觀察到端?？s短的現(xiàn)象在結(jié)腸癌和高度上皮內(nèi)瘤變相對正常的結(jié)腸黏膜更加常見，合理的解釋是端粒功能障礙會逐漸向CIN過渡，從而引發(fā)結(jié)腸癌。同時端粒酶可增強(qiáng)APC基因突變，后者同樣可引起CIN，其可能的機(jī)制是一方面APC細(xì)胞骨架蛋白和有絲分裂紡錘體導(dǎo)致調(diào)節(jié)染色體分離的功能下降，另一方面APC基因突變可能影響CIN激活Wnt信號通路的下游，從而使受損的DNA無法激活檢查點的端粒酶［11］。CIN作為結(jié)腸癌的最主要發(fā)病機(jī)制被證實其發(fā)生同樣與結(jié)腸癌的原發(fā)部位相關(guān)，研究顯示，LCC表現(xiàn)出更高的CIN患者比例(LCC為57%，RCC為40%，P=0.029)和更多染色體過表達(dá)和缺失，如10、11、14、18和20號染色體的不同頻率的變化，特別是20號染色體過表達(dá)和18號染色體缺失在LCC更多見，研究證明，LCC超過20%的過表達(dá)基因位于第20號染色體(P ＜0.0001)［12］。

1.4 P53 P53作為人類重要的抑癌基因之一，其突變見于50%以上的惡性腫瘤中，該基因編碼一種轉(zhuǎn)錄因子，對細(xì)胞周期起調(diào)節(jié)作用，同時其還通過檢測基因突變和DNA損傷防止細(xì)胞分裂，維持基因的完整性。實驗證明其缺失或突變會造成細(xì)胞周圍和非整倍體調(diào)控喪失，并且其功能的遺傳性中斷可導(dǎo)致CIN，并加速包括結(jié)腸癌在內(nèi)的各種惡性腫瘤的進(jìn)展［14］。P53基因正常的腫瘤中發(fā)生MSI的幾率升高2～3倍，而MSI同樣常見于P53外顯子5、7突變的腫瘤中。在結(jié)腸癌中，大多數(shù)人認(rèn)為P53基因突變與MSI-H呈負(fù)相關(guān)，且與結(jié)腸癌的原發(fā)位置存在關(guān)系，相比MSI和RAF頻繁地出現(xiàn)在RCC，P53突變介導(dǎo)的結(jié)腸癌發(fā)生往往以左側(cè)為主［13，15］。

1.5 RAS和RAF RAS和RAF是多種酪氨酸蛋白激酶受體的下游效應(yīng)因子。RAS基因編碼小GTP酶家族，包括 HRAS、NRAS、KRAS，RAS 基因在所有腫瘤中的突變率為30%，其中KRAS突變率最高，占所有RAS突變的85%，30% ～50%的結(jié)腸癌中可見KRAS突變，尤其以進(jìn)展期、分化程度低及肝轉(zhuǎn)移的RCC相關(guān)，NRAS在結(jié)腸癌中突變率＜5%，且與直腸癌和較高的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移存在明顯關(guān)系。Chang等［16-17］研究表明，KRAS的突變與RCC高分化程度、黏液成分及低淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率相關(guān)，NRAS的突變在男性結(jié)腸癌患者中較常見，兩者均與預(yù)后無關(guān)。RAF包含 ARAF、BRAF、CRAF，其編碼蛋白介導(dǎo)信號來自RAS下游雙重特異性蛋白激酶MEK1和MEK2，隨后磷酸化激活絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶MAPK2和MAPK1，BRAF作為RAF家族中蛋白激酶活性最高的成員，同時也是MEK最強(qiáng)的激活劑，是RAS-RASF-MAPK通路的重要組成部分，導(dǎo)致2.5% ～20%結(jié)腸癌的發(fā)生［18］。一份來自中國的研究［19］數(shù)據(jù)顯示，KRAS和BRAF基因在結(jié)腸癌中突變率分別為37.9%和4.4%，KRAS在高齡(≥50歲)患者中較常見，BRAF基因突變率女性明顯高于男性，RCC突變率高于LCC且黏液成分和低分化多見，研究還顯示，具有MSI狀態(tài)的結(jié)腸癌往往不伴有KRAS突變，而MLH1/PMS2缺失的結(jié)腸癌往往伴有BRAF突變。

1.6 其他基因 微小 RNAs(microRNAs，miRNAs)是一類小分子非編碼RNA，大小為18～25個核苷酸長度，其功能是參與轉(zhuǎn)錄后基因的調(diào)控，最終調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的翻譯，影響細(xì)胞增殖、遷襲、凋亡和代謝。miRNA的種類繁多、作用機(jī)制復(fù)雜，仍存在許多未知領(lǐng)域等待發(fā)掘，最近研究證明，其與人類癌基因或抑癌基因存在聯(lián)系，在人類惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用，包括結(jié)腸癌［20］。近期研究［21］顯示，miRNA 與結(jié)腸癌多個基因存在聯(lián)系，miRNA差異化表達(dá)多發(fā)生在P53突變型結(jié)腸癌細(xì)胞中，并只見于高CIMP和BRAF突變型結(jié)腸癌細(xì)胞和KRAS突變型直腸癌細(xì)胞。miRNA差異化表達(dá)與MSI在結(jié)腸癌的發(fā)生存在獨特的關(guān)系，它可作用于MSI相關(guān)的多個基因通路，使MSS向MSI轉(zhuǎn)化。Omrane等［22］研究發(fā)現(xiàn)，miRNA21、miRNA146a、miRNA135a在結(jié)腸癌中呈高程度表達(dá)，其中 miRNA146a、miRNA147b在 LCC中表達(dá)明顯高于 RCC，miRNA146a可能是LCC的一個潛在標(biāo)記。另一項研究卻發(fā)現(xiàn)，除miRNA150外，RCC和LCC細(xì)胞中miRNA表達(dá)的差異性不明顯，明顯差異性表現(xiàn)在結(jié)腸癌與直腸癌之間［23］。許多其他基因的表達(dá)也依賴結(jié)腸癌的原發(fā)部位如L-乳酸脫氫酶B(LDHB)、細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4抑制劑D(CDKN2D)、磷脂酰肌醇-3激酶催化亞基2α(PI3KC2α)、雙重特異性磷酸酶2(DUSP2)和FAT1等基因，在LCC表達(dá)高于RCC，而泛素D(UBD)、酪蛋白激酶1結(jié)合蛋白(CK1BP)等基因在 RCC 中高表達(dá)［24］。

2 基因表達(dá)差異與藥物治療現(xiàn)狀

2.1 藥物輔助化療 目前普遍認(rèn)為輔助化療療效與腫瘤分期相關(guān)，一項基于SEER數(shù)據(jù)庫的研究證實，接受化療的左、右半結(jié)腸癌患者中，相比Ⅱ期結(jié)腸癌，Ⅲ期LCC、RCC的患者5年生存率得到明顯改善(RCC:HR=0.64，95%CI:0.59 ～0.68，P ＜0.001;LCC:HR=0.61，95%CI:0.56 ～0.68，P ＜0.001)，而Ⅱ期患者無明顯改善，該研究結(jié)果同時顯示，輔助化療未造成RCC和LCC預(yù)后的差異［25］。另一項隨機(jī)試驗納入411例Ⅱ～Ⅲ期結(jié)腸癌患者，化療方案采用XELOX或改良FOLFOX6方案，其結(jié)果顯示Ⅱ期相對Ⅲ期患者較低的死亡風(fēng)險(HR=0.22，95%CI:0.10～0.495，P＜0.001)，同時LCC患者的死亡率較低(HR=0.48，95%CI:0.28 ～ 0.81，P=0.006)［26］。同樣還有研究顯示，某些特定基因型的RCC和LCC在輔助化療療效上存在差異。Russo等［27］多中心研究顯示，P53野生型C期結(jié)腸癌患者和P53突變型RCC患者從輔助化療中顯著受益(P＜0.05)。目前RCC和LCC的輔助化療方案基本一致，但隨著研究進(jìn)一步深入，不同化療方案可能針對不同病理分期、不同基因型及不同原發(fā)部位呈現(xiàn)出不同的療效，可能用于指導(dǎo)臨床合理選擇敏感化療方案，使患者從中最大化獲益。

2.2 生物靶向治療

2.2.1 抗血管生成(VEGF)治療:用于結(jié)腸癌抗VEGF治療的代表藥物是貝伐單抗(Bevacizumab，Avastin)，抗VEGF治療可以提高晚期結(jié)腸癌的生存率，常常用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的治療，其療效可能與原發(fā)部位存在聯(lián)系。Wong等［28］研究納入了297例轉(zhuǎn)移性RCC和629例轉(zhuǎn)移性LCC患者(直腸癌患者275例)，68.7%的患者使用貝伐單抗治療后PFS得到改善，其中RCC患者改善較為明顯(HR=0.46，95%CI:0.36～0.60，P＜0.001)，而OS最長的是直腸癌患者，其次是LCC和RCC(26.2個月 vs 23.6個月 vs 18.2個月，P=0.0004)。而在一項貝伐單抗聯(lián)合氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康作為一線或二線化療方案的研究中，Yang等［29］發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性腫瘤原發(fā)部位在結(jié)腸的患者比直腸獲得更長的OS(18.8個月 vs 11.1個月，P=0.037)。一項關(guān)于基因多態(tài)性與結(jié)腸癌患者接受貝伐單抗和FOLFIRI作為一線治療方案的研究表明，RCC患者中RGS5 T/T型較G/Tor G/G型具有更長的PFS(P=0.012)，而LCC中PFS最長的是GSPG4 T/T型(13.5 個月)［30］。

2.2.2 抗表皮生長(EGFR)治療:西妥昔單抗(Cetuximab)是作為抗EGFR治療進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的代表藥物，于2004年被美國FDA批準(zhǔn)用于結(jié)腸癌。研究顯示，西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療作為結(jié)腸癌一線治療，LCC患者的 ORR(49.4%vs 28.6%，P=0.005)、PFS(9.1個月 vs 6.2個月，P=0.002)和 OS(28.9個月 vs 20.1個月，P=0.036)較單純化療患者均得到顯著改善，而RCC患者卻未明顯改善。同樣西妥昔單抗作為二線治療在LCC同時顯示出較單純治療更好的 ORR(23.5%vs 10.2%，P=0.087)、PFS(4.9個月 vs 3.5個月，P=0.064)和OS(17.1個月 vs 12.4個月，P=0.047)，這種表現(xiàn)并未出現(xiàn)在 RCC中［31］。Lu 等［32］研究得出，西妥昔單抗治療 KRAS 野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌時，LCC患者 ORR(70.1%/33.3%，P=0.024)、PFS(15.0個月/5.3個月，P＜0.001)、OS(35.8個月/14.4個月，P=0.031)均優(yōu)RCC，而貝伐單抗治療療效兩者無顯著性差異。

3 結(jié)論和展望

RCC和LCC在手術(shù)治療方面無明顯差異，輔助化療的療效可能與腫瘤病理分期、腫瘤原發(fā)部位及某些特定的基因型存在聯(lián)系，生物靶向治療是近期研究的熱點，且有大量研究證實其在結(jié)腸癌原發(fā)部位上呈現(xiàn)出不同反應(yīng)，特別是LCC從西妥昔單抗治療中能夠獲得更好的受益。隨著對結(jié)腸癌原發(fā)部位和特定基因型的深入研究，更多的證據(jù)指向LCC和RCC可能是來自不同器官的實體重腫瘤，同時發(fā)現(xiàn)更多針對不同基因型的個體化治療方案，且越來越多的突變基因可能被用作靶向治療的作用靶點為新型抗癌藥物的開發(fā)提供依據(jù)。

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(責(zé)任編輯:王全楚)

The different status of gene expression and relevant drug treatment of left and right colon cancer

TANG Jing1，ZHAO Ping1，ZHOU Yejiang2
1.Department of Gastroenterology，Guangyuan Central Hospital，Guangyuan 628000;2.Department of Gastrointestinal Surgery，the First Affiliated Hospital of Southwestern Medical University，China

By reviewing the recent research progresses about different expression of gene types between left and right colon cancer，and combining some studies about different sensibility of anticarcinogen to left and right colon cancer，the relativity between gene expression and medication was clarified to provide a theoretical evidence for choice of drugs and development of new drugs for colon cancer of different primary sites.

Colon cancer;Gene expression;Adjuvant chemotherapy;Targeted therapy

R735.3+5

A

1006-5709(2017)08-0841-04

2017-03-01

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.08.001

唐敬，碩士研究生，E-mail:asd330366353@163.com

周業(yè)江，博士，碩士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，研究方向:消化道腫瘤。E-mail:zyj7525@163.com