阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與呼吸系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展

曹莉，王蓓

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

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阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與呼吸系統(tǒng)疾病研究進(jìn)展

曹莉1，王蓓2*

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAS)是常見的睡眠呼吸障礙性疾病，由于睡眠中反復(fù)發(fā)生上氣道塌陷、阻塞，導(dǎo)致不同程度低通氣和(或)呼吸中斷，引起慢性間歇低氧(CIH)、高碳酸血癥，并通過活化交感神經(jīng)、促進(jìn)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等多種途徑對(duì)機(jī)體造成損害，與全身各系統(tǒng)疾患如心腦血管疾病、代謝綜合征、認(rèn)知功能障礙等密切相關(guān)，本文將對(duì)OSAS與呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系進(jìn)行綜述。

1 OSAS與慢性阻塞性肺疾病(COPD)

OSAS與COPD共存被稱為重疊綜合征(OS)，其成人患病率約1%，COPD人群達(dá)10%，且更容易發(fā)生于中老年肥胖男性[1]。OS患者嗜睡評(píng)分和喚起指數(shù)更高，睡眠效率更低[2]。由于睡眠過程中上下氣道均不同程度狹窄或阻塞、膈肌上移、胸腔體積減小，導(dǎo)致肺泡通氣不足，加之低氧肺循環(huán)血管收縮，通氣/血流不匹配；高碳酸血癥對(duì)呼吸中樞驅(qū)動(dòng)減弱，低氧及迷走神經(jīng)對(duì)呼吸中樞直接抑制；氣道阻塞、胸壁順應(yīng)性差加重夜間呼吸肌疲勞，多種因素使OS患者肺通氣明顯下降，因此低氧血癥、高碳酸血癥較單純COPD患者更明顯。合并OSAS的COPD急性加重多屬于3、4期，更容易發(fā)生嚴(yán)重的呼吸衰竭，急性加重住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)更高[3]，因此對(duì)COPD特別是肥胖型COPD患者進(jìn)行多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(PSG)，有助于提高OS的早期診療率，降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)，改善疾病預(yù)后。

2 OSAS與支氣管哮喘

1979年由Hudgel和shucard[4]首次作了OSAS與哮喘關(guān)系的病例報(bào)告，近期研究顯示哮喘中OSAS高達(dá)57.4%，中重度哮喘更高，OSAS患者中哮喘占10.4%，OSAS是哮喘急性加重的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。其機(jī)制可能為OSAS患者睡眠過程中神經(jīng)反射性支氣管收縮、胸內(nèi)負(fù)壓增大致胃食管酸反流化學(xué)刺激、局部及全身炎癥介質(zhì)升高、張口呼吸空氣濾過及氣道濕化不足、OSAS心臟損害間接導(dǎo)致等[6-7]。而哮喘常伴隨的疾病如鼻炎、鼻竇炎等因上氣道黏膜水腫、鼻腔狹窄、阻塞，難治性哮喘治療首選的糖皮質(zhì)激素使脂肪在上氣道及周圍沉積加重肥胖，使哮喘容易合并OSAS，而肥胖又是哮喘惡化及OSAS發(fā)病因素[8]，可見目前研究傾向于兩者互為因果關(guān)系。

3 OSAS與特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(IPF)

IPF是一種慢性進(jìn)行性肺疾病，占間質(zhì)性肺病所有病例約20%，診斷后5 年死亡率達(dá)70%[9]。盡管IPF患者嗜睡、睡眠片段化等癥狀很常見，但關(guān)于其和OSAS關(guān)系的研究尚少，Lisa等對(duì)50 例IPF患者進(jìn)行ESS評(píng)分、肺功能檢查、PSG，結(jié)果有68%可診斷為OSAS，且睡眠呼吸紊亂指數(shù)(AHI)與體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、用力肺活量(FVC)、肺總量(TLC)無明顯負(fù)相關(guān)[10]，Mermigkis等[11]對(duì)18 例IPF患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)OSAS患病率相似，但AHI與BMI呈正相關(guān)，與FVC、第一秒最大呼氣量(FEVl)呈負(fù)相關(guān)，盡管結(jié)果不一致，但均提示IPF患者有較高的OSAS患病率，兩者相互作用的機(jī)制可能是：氧化應(yīng)激，OSAS主要的病理改變包括過氧化損傷，而IPF肺損傷程度與氧化應(yīng)激水平呈正相關(guān)，IPF體內(nèi)脂質(zhì)過氧化物、NADPH、-OH、H2O2等過氧化產(chǎn)物增多，它們通過誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化、壞死、凋亡等機(jī)制導(dǎo)致IPF[12-13]，CIH復(fù)氧過程中產(chǎn)生大量自由氧簇，增加上述過氧化物質(zhì)產(chǎn)生，并通過減少抗氧化物使氧化/抗氧化失衡而導(dǎo)致惡性循環(huán)[14]；GERD是IPF發(fā)病機(jī)制之一，而OSAS約40%合并GERD，提示OSAS可能通過GERD而導(dǎo)致IPF的發(fā)生[15]；IPF的治療常依賴于長期使用大劑量激素，使患者體脂增多，增加OSAS患病風(fēng)險(xiǎn)。因此在IPF缺乏有效治療情況下，通過治療其合并的OSAS可能改善患者生存質(zhì)量，改善預(yù)后。

4 OSAS與肺癌

近期研究顯示OSAS與肺癌的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。2012年美國Wisconsin大型睡眠隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)OSAS增加腫瘤病死率，其中肺癌為首位[16]，2013年西班牙多中心隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)OSAS嚴(yán)重程度與腫瘤發(fā)病率呈正相關(guān)[17]，2014年Sleep Med報(bào)道一項(xiàng)隊(duì)列研究中得到證實(shí)，且肺癌同樣位于首位[18]。動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)OSAS可促進(jìn)及加快腫瘤進(jìn)展，其相關(guān)機(jī)制主要集中于：CIH增加促癌因子及腫瘤血管生成，氧化應(yīng)激導(dǎo)致基因損傷及免疫監(jiān)視異常，肥胖使瘦素、胰島素樣生長因子、內(nèi)皮素升高，促進(jìn)腫瘤生長，睡眠片段化通過TAM募集及細(xì)胞極性轉(zhuǎn)化加速腫瘤進(jìn)展等方面[19-21]。盡管如此，目前關(guān)于OSAS與肺癌組織學(xué)類型關(guān)系的研究尚未見報(bào)道，通過治療OSAS是否有助于減緩此類肺癌患者疾病進(jìn)展還有待深入研究。

5 OSAS與肺血栓栓塞癥(PTE)

PTE常見原因包括原發(fā)性(如抗凝血酶缺乏、血栓調(diào)節(jié)蛋白異常等)、繼發(fā)性(骨折、手術(shù)、腦卒中、惡性腫瘤等)，Xie等[22]發(fā)現(xiàn)OSAS是PTE及高劑量華法林治療的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，CIH致繼發(fā)性紅細(xì)胞增多癥，血脂升高，血黏度增加；氧化應(yīng)激、慢性炎癥致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷增加血小板黏附，使NO、纖融酶原激活物(有舒血管作用)產(chǎn)生減少，內(nèi)皮素(有縮血管作用)水平增加；加之血小板活性、纖維蛋白原水平、纖融酶原激活物抑制劑、D-二聚體增高等[23]，因此OSAS滿足發(fā)生PTE的靜脈血液淤滯、靜脈系統(tǒng)內(nèi)皮損傷、血液高凝狀態(tài)三大條件，積極治療OSAS對(duì)于預(yù)防PTE等并發(fā)癥有極重要的作用。

6 OSAS與慢性咳嗽

以咳嗽為唯一或主要癥狀超過2 個(gè)月，無吸煙史及肺部影像學(xué)、肺功能異常，稱為慢性咳嗽，其常見病因?yàn)榭人宰儺愋韵⑸蠚獾揽人跃C合征、嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎、胃食管反流疾病等，研究發(fā)現(xiàn)OSAS可能與慢性咳嗽有關(guān)，Sundar和Daly[24]研究發(fā)現(xiàn)約有44%慢性咳嗽患者患有OSAS，CPAP治療后咳嗽有顯著改善，Wang等[25]報(bào)道了確診OSAS的患者39.4%有慢性咳嗽癥狀，且GERD是OSAS與慢性咳嗽關(guān)聯(lián)的唯一因素。OSAS主要通過胃食管酸反流、氣道炎癥介質(zhì)等化學(xué)刺激，打鼾、呼吸暫停、張口呼吸等機(jī)械刺激，使咽部咳嗽反射活躍[26]，因此對(duì)于排除常見病因的慢性咳嗽患者，應(yīng)當(dāng)注意識(shí)別是否存在OSAS并予以治療，以減輕慢性咳嗽給患者帶來的困擾。

7 OSAS與肺動(dòng)脈高壓(PAH)

目前有研究發(fā)現(xiàn)OSAS可通過不依賴于加重COPD、哮喘等氣道阻塞性疾病導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓，Sajkov和Mcevoy[27]對(duì)32 例單純OSA患者進(jìn)行多普勒超聲心動(dòng)圖檢查，發(fā)現(xiàn)34%患者可診斷為PAH，且平均肺動(dòng)脈壓與BMI、動(dòng)脈二氧化碳分壓(PaCO2)呈正相關(guān)，與動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)呈負(fù)相關(guān)。OSAS主要通過以下幾種方式對(duì)肺循環(huán)產(chǎn)生影響：CIH使肺血管收縮、重構(gòu)，血管重構(gòu)使肺通氣/血流比例不匹配，加重缺氧，交感神經(jīng)系統(tǒng)激活兒茶酚胺分泌增多使肺血管對(duì)低氧刺激更敏感，從而導(dǎo)致惡性循環(huán)；氧化應(yīng)激損傷內(nèi)皮細(xì)胞，擴(kuò)血管物質(zhì)(如NO)分泌減少，加重肺血管收縮及重構(gòu)；長期胸腔內(nèi)負(fù)壓增加，右心回流增多，肺循環(huán)血流量增多；OSAS患者快動(dòng)眼睡眠增加，呼吸暫停在此時(shí)相更長，缺氧及高碳酸血癥更明顯。上述過程相互影響，互相促進(jìn)，最終導(dǎo)致慢性肺源性心臟病，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。

8 OSAS與呼吸衰竭

OSAS可因合并及加重上述其他呼吸系統(tǒng)疾病而導(dǎo)致呼吸衰竭，高瑩卉等[28]研究的14 例FEV1/FVC≥70%的OSAS患者有3 例(約21%)出現(xiàn)呼吸衰竭，給予CPAP治療后血?dú)夂芸旎謴?fù)正常，提示OSAS可獨(dú)立于上述疾病而導(dǎo)致呼吸衰竭。OSAS患者低通氣及呼吸暫停導(dǎo)致夜間反復(fù)低氧、高碳酸血癥，呼吸中樞驅(qū)動(dòng)減弱；肥胖使胸廓順應(yīng)性下降、膈肌高位、呼吸肌疲勞致限制性通氣功能障礙，發(fā)生呼吸衰竭，但因多數(shù)患者肺功能尚好，應(yīng)早期給予呼吸支持避免出現(xiàn)嚴(yán)重后果。

綜上所述，OSAS常與許多呼吸系統(tǒng)疾病共存，互為因果，合并OSAS的其他呼吸系統(tǒng)疾病治療難度大，在臨床實(shí)踐過程中提高對(duì)OSAS的識(shí)別能力，早期診斷并給予適當(dāng)?shù)闹委煟蓸O大地改善患者生活質(zhì)量和疾病預(yù)后，降低死亡率。

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*本文通訊作者：王蓓

2016-11-01

(本文編輯：張紅)

曹莉(1990— )，女，湖北省孝感市人，碩士學(xué)位。研究方向：睡眠呼吸障礙。