IL-27的生物學特征及其在常見呼吸系統(tǒng)疾病的作用

余為龍，軒偉霞，張曉菊*

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.河南省人民醫(yī)院（鄭州大學人民醫(yī)院）呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450003）

IL-27的生物學特征及其在常見呼吸系統(tǒng)疾病的作用

余為龍1，軒偉霞1，張曉菊2*

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學院，河南 新鄉(xiāng) 453000；2.河南省人民醫(yī)院（鄭州大學人民醫(yī)院）呼吸內(nèi)科，河南 鄭州 450003）

白細胞介素-27（IL-27）是屬于IL-12家族的異二聚體的多功能細胞因子；主要由活化的抗原提呈細胞產(chǎn)生。IL-27受體是由兩個信號分子IL27rɑ和gp130組成的，表達于多種免疫細胞和非免疫細胞表面。IL-27與受體結(jié)合后，通過JAK-STAT信號轉(zhuǎn)導來調(diào)節(jié)原始T細胞分化，在維持機體免疫系統(tǒng)的自身穩(wěn)定、抗感染及抗腫瘤等方面發(fā)揮著重要的作用。IL-27對炎癥免疫的雙向調(diào)節(jié)作用使其成為自身免疫性疾病、腫瘤及感染性疾病等的研究中的熱點。為此，對IL-27的生物學特征及其在常見呼吸系統(tǒng)疾病中的作用進行總結(jié)。

IL-27；IL-27R；生物學特征；呼吸系統(tǒng)疾病

1 IL-27及IL-27受體（IL-27R）的結(jié)構(gòu)特征

1.1 IL-27

IL-27是最近由Pflanz S等[1]發(fā)現(xiàn)的一種異二聚體分子，與IL-12、IL-23 and IL-35同屬于IL-12家族；由p28和Epstein Barr病毒誘導基因3（EBI3）兩個亞基組成[2]。研究發(fā)現(xiàn)[3]EBI3和p28可表達于骨髓細胞、由脂多糖（LPS）活化的樹突狀細胞（DC）、單核細胞和巨噬細胞等多種細胞；許多不同的 Toll 樣受體激動劑都能誘導EBI3和IL-27p28 mRNA在人和小鼠抗原提呈細胞中的表達。EBI3是一個分子量為34 kDa的糖蛋白，與IL-12的亞單位之一的p40結(jié)構(gòu)相似，主要表達于活化的抗原提呈細胞。EbI3可逆的結(jié)合IL-12p35，即p28亞單位，即可形成異二聚體細胞因子IL-27。p28和EBI3之間的連接是不穩(wěn)定的，他們是可以獨立分泌的。人類p28基因位于染色體16p11上，與小鼠有73%的同源性，編碼24.5 kda的多肽[4]。p28可以單獨抑制IL-27介導的Th1反應和IL-6介導的信號轉(zhuǎn)導[5]。這表明p28在IL-27介導的免疫反應中發(fā)揮重要的監(jiān)管作用。P28啟動子（-964A/G）的多態(tài)性與某些疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等疾病易感性增加有關[6]。

1.2 IL-27受體

IL-27受體廣泛分布于體內(nèi)的各種細胞，如原始T細胞、自然殺傷NK細胞、單核細胞、肥大細胞、血管內(nèi)皮細胞、角質(zhì)細胞、活化的B細胞、朗格漢斯細胞及樹突狀細胞等都有其受體的分布[7]。

IL-27受體（IL-27R）是由IL-27rɑ和gp130兩個信號分子組成的[8]。IL-27rɑ，也稱為WSX-1或TCCR，屬于I類細胞因子受體家族，含有2個磷酸化的酪氨酸殘基。在小鼠中，它有3個酪氨酸殘基，其中之一是保守的，與人類IL-27rɑ有63%的序列匹配。人類IL-27rɑ含有7個糖基化位點，而小鼠IL-27rɑ只有5個。IL27rɑ不以可溶性形式表達。在幼稚T細胞，IL-27rɑ表達低。在效應和記憶性T細胞及靜息NK、NKT、和Treg細胞表達高水平的IL-27受體。gp130亞基屬于IL-6受體家族，是許多其他細胞因子如IL-6，IL-11，CT-1、CNTF、LIF、OM等共有的受體[9]。IL-6R可溶形式也存在于某些非免疫細胞，并能與IL-6結(jié)合，通過gp130傳導信號。IL-27與受體結(jié)合后，通過JAK-STAT來傳導信號。IL-27rɑ和gp130受體亞基均有信號區(qū)域，但他們沒有信號獨立。IL-27rɑ和gp130受體亞基組成的復合體才是介導IL-27生物學效應的必要受體形式。

2 IL-27的免疫生物學功能及其在常見呼吸系統(tǒng)疾病的作用

2.1 免疫生物學功能

目前研究證明，IL-27具有雙向免疫調(diào)節(jié)作用，既能促進某些疾病的發(fā)生、發(fā)展，但又能抑制某些疾病的進展。眾所周知，TH1輔助細胞以表達白介素2（IL-2）、腫瘤壞死因子（TNF-β）及γ干擾素（IFN-γ）為主，具有增強NK細胞的細胞毒性等作用，誘發(fā)Ⅳ型超敏反應，并介導細胞免疫；TH2輔助細胞則主要表達白介素4（IL-4）、白介素5（IL-5）、白介素13（IL-13）等，促進B細胞分泌抗體，參與體液免疫。機體TH1、TH2平衡失調(diào)，與腫瘤免疫逃逸和細菌、病毒等病原微生物感染有很大的關系，并參與多種變態(tài)反應性疾病、自身免疫性疾病和移植排斥反應的發(fā)生、發(fā)展。最近的研究表明，IL-27不僅可抑制Th1、 Th2及Th17細胞的炎癥反應；同時可促進Tr1細胞的炎癥反應 。IL-27是一個重要的炎性細胞因子，并在調(diào)節(jié)炎性細胞分化的初始階段中發(fā)揮著獨特的作用。

2.2 對呼吸道炎性病變的作用機理

呼吸道炎性病變的發(fā)生、發(fā)展是多種免疫反應參與的共同結(jié)果，包括T細胞介導的細胞免疫反應和B細胞介導的體液免疫反應。Th1/Th2細胞之間免疫應答的失衡是導致呼吸道炎癥的免疫學基礎。IL-27在炎性疾病中的病理生理作用主要包括以下幾個方面：①促進原始CD4+T細胞的增值，促進其向Th1細胞的分化及產(chǎn)生IFN-γ；②在Th1高度極化狀態(tài)下，IL-27則會限制Th1型免疫反應的強度和持續(xù)時間，從而保護機體免受過度的免疫損傷。

2.2.1 支氣管哮喘

目前研究認為哮喘是有多種炎性細胞參與并分泌多種細胞因子和炎性介質(zhì)的一種慢性氣道炎性疾病，其中肥大細胞作為主要效應細胞，在激活后可釋放組胺、嗜酸性粒細胞趨化因子（ECF-A）、中性粒細胞趨化因子（NCF-A）、LT等介質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)[10]在哮喘小鼠模型中，IL-27主要通過STAT1和GADD45γ／p38 MAPK信號通路抑制氣道炎癥。萬曉朋等[11]發(fā)現(xiàn)與野生型（WT）小鼠比較，IL-27受體亞基WSX-1缺陷的小鼠（WSX-1-/-）表現(xiàn)出更嚴重的全身性過敏反應和局部皮膚過敏反應，相應的血中組胺產(chǎn)生水平也升高；同時IL-27可以降低哮喘小鼠血清總IgE和卵白蛋白（OVA）特異性IgE濃度，減少支氣管肺泡灌洗液（BALF）中嗜酸粒細胞數(shù)量，從而抑制炎癥反應，考慮可能與IL-27增強Th1免疫反應、抑制Th2免疫反應有關，因此，IL-27對哮喘的防治具有重要的研究價值。

2.2.2 肺癌

IL-27R表達在很多人類和小鼠的腫瘤細胞系中，如Hela細胞，B16 黑色素瘤，Lewis肺癌，并且在急性髓系白細胞病患者癌細胞中被上調(diào)，這為IL-27抗腫瘤作用提供了理論基礎[12]。IL-27可以通過多種途徑來抑制腫瘤活性，如活化細胞毒性T淋巴細胞（CTL）[13]、增加自然殺傷細胞及NK T細胞的殺傷活性[14]、促進腫瘤細胞凋亡和抗血管生成[15]等。有研究發(fā)現(xiàn)[16]IL-27可通過上調(diào)人單核細胞表面分子HLA-E的表達間接地調(diào)節(jié)一些NK細胞的功能，增強其識別和殺傷腫瘤細胞的能力。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)移是一個復雜過程，IL-27在肺癌中的作用機制尚有待于進一步探索。

2.2.3 肺結(jié)核

全球約有1/3的人曾受到結(jié)核分枝桿菌的感染，2010年大約有120萬人死于肺結(jié)核 。結(jié)核分枝桿菌在人體主要引起Th1型細胞免疫為主的適應性免疫應答。白細胞介素-27家族，包括IL-12、IL-27等，通過調(diào)節(jié)Th1反應，在結(jié)核病的發(fā)病機制及防治方面發(fā)揮重要作用。Da Silva等[17]實驗發(fā)現(xiàn)Th1、Th17細胞與Th2細胞的比例失調(diào)可能導致活動性肺結(jié)核的發(fā)生。Rahman等[18]發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌的某種毒力因子能夠抑制Th1、Th17細胞反應。Cao等[19]臨床研究發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者的血漿及痰中IL-27的含量顯著高于健康者，并且痰中IL-27的含量與痰中結(jié)核分枝桿菌含量呈正相關。對IL-27的深入研究，將有助于肺結(jié)核的早期診斷和治療。

結(jié)核桿菌直接感染胸膜是結(jié)核性胸膜炎的主要發(fā)病機制。Yang等[20]在研究中發(fā)現(xiàn)結(jié)核性胸腔積液中IL-27水平明顯高于惡性、感染性和漏出性胸腔積液，提示IL-27可作為診斷結(jié)核性胸膜炎的新標志物。研究發(fā)現(xiàn)[21]，IL-27聯(lián)合TB-SPOT、IL-10水平測定能夠早期診斷結(jié)核性胸膜炎患者。然而，IL-27對結(jié)核分枝桿菌感染的具體機制還需進一步研究。

3 結(jié)論與展望

白細胞介素27（IL-27）是最近發(fā)現(xiàn)的IL-12家族新成員。大量研究發(fā)現(xiàn)IL-27參與感染、結(jié)核、腫瘤、潰瘍性結(jié)腸炎等各種炎癥性疾病和自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展，具有雙重促炎和抗炎作用。目前關于IL-27的生物學特性及其在多種疾病中發(fā)病機制的研究已取得較快進展，尤其是IL-27聯(lián)合腺苷脫氨酶、結(jié)核分枝桿菌基因檢測等對肺結(jié)核的早期診斷具有深遠意義；未來有望成為多種感染性和免疫性疾病的重要治療靶點。IL-27在炎癥反應中的作用及在呼吸系統(tǒng)疾病中的應用尚有較多問題值得深入探討。隨著科學技術和醫(yī)學的不斷發(fā)展，IL-27將在疾病診斷及臨床治療中發(fā)揮更加積極的作用。

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本文編輯：吳 衛(wèi)

Biological characteristics of IL-27 and its role in common respiratory diseases

YU Wei-long1, XUAN Wei-xia1, ZHANG Xiao-ju2*
(1.Xinxiang Medical University, Henan Xinxiang 453000 China; 2.Henan Province People's Hospital (Zhengzhou University People's Hospital) Respiratory Medicine, Henan Zhengzhou 450003, China)

Interleukin-27 (IL-27) is a multifunctional cytokine which belongs to the IL-12 family of family. It is mainly composed of activated antigen presenting cells.The IL-27 receptor is composed of two signal molecules IL27rɑ and gp130, expressed in various immune cells and non immune cells.IL-27 and receptor binding,through the JAK-STAT signal transduction to regulate the naive T cell differentiation, in maintaining the body's own immune system stability, anti infection and anti tumor and other aspects play an important role.The bidirectional regulation effect of IL-27 on infammatory immune system has become a hot spot in the research of autoimmune diseases,cancer and infectious diseases.Here, the biological characteristics of IL-27 and its role in common respiratory diseases were summarized.

Interleukin-27; Interleukin-27 receptor; Biological characteristics; Respiratory diseases

R56 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-8242.2017.036.7119.03

張曉菊，Email：15837101166@163.com