兒童腎瘢痕形成的危險因素

孫 玉綜述 沈 茜審校

復旦大學附屬兒科醫(yī)院腎臟科 上海市腎臟發(fā)育和兒童腎臟病研究中心（上海 201102）

·文獻綜述·

兒童腎瘢痕形成的危險因素

孫 玉綜述 沈 茜審校

復旦大學附屬兒科醫(yī)院腎臟科 上海市腎臟發(fā)育和兒童腎臟病研究中心（上海 201102）

腎瘢痕可導致高血壓、蛋白尿、慢性腎臟病、甚至終末期腎病的可能。研究兒童腎瘢痕形成的危險因素，有利于早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早預防、早治療。高級別的膀胱輸尿管反流，反復的泌尿道感染，以及延誤治療都是腎瘢痕形成的危險因素。但是仍有一些因素，如性別和年齡，先天性因素與腎瘢痕的關系目前仍存在爭議。近年研究發(fā)現(xiàn)，尿液無創(chuàng)指標，如尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白、尿內皮素-1及風險預測模型均可預測腎瘢痕的形成，而預防應用抗生素雖可減少泌尿道感染的發(fā)生，但并不能降低腎瘢痕形成的風險。文章綜述了兒童腎瘢痕形成的可能危險因素和預測指標，為臨床對腎瘢痕的早期發(fā)現(xiàn)、及時干預和有效預防提供依據(jù)，以期減少腎瘢痕的形成和進展。

腎瘢痕; 危險因素; 膀胱輸尿管反流; 泌尿道感染； 兒童

國內外研究表明，腎瘢痕可導致高血壓、蛋白尿、慢性腎臟病、甚至終末期腎病的發(fā)生[1-4]。本文就兒童腎瘢痕形成的可能危險因素和預測指標進行綜述，為臨床對腎瘢痕的早期發(fā)現(xiàn)、及時干預和有效預防提供依據(jù)，以期減少腎瘢痕的形成和進展。

1 膀胱輸尿管反流（vesicoureteral reflux，VUR）

VUR與腎瘢痕形成密切相關，大多研究表明腎瘢痕的形成與反流程度相關，并且部分腎瘢痕形成是由于先天性因素引起。

1.1 反流程度

大多研究支持腎瘢痕的形成與VUR程度相關，且VUR級別越高，腎瘢痕形成的危險性就越大[5-7]。有研究表明，如果反流程度升高1級，腎瘢痕形成的危險性就升高3.5倍[8]，近期有較多研究都證實了上述觀點。研究發(fā)現(xiàn)，IV和V級 VUR兒童腎瘢痕發(fā)生的可能性是沒有VUR兒童的22倍，相比之下，I級或II 級VUR兒童腎瘢痕發(fā)生的概率只略高于無VUR兒童[9]。通過對2～71月齡的607例在第一或第二次發(fā)熱或有癥狀的泌尿道感染（UTI）后診斷為I～IV級VUR的患兒進行為期2年的，多中心、隨機、安慰劑對照試驗，結果發(fā)現(xiàn)IV級VUR患兒比低級別或無VUR者更易出現(xiàn)腎瘢痕[10]。同時，研究者也認為IV、V級反流是腎瘢痕形成的最具價值的預測指標[11]。但國內學者回顧性研究1990—2002年間的50例兒童原發(fā)性VUR，并對反流程度進行Kruskal-Waillis檢驗顯示腎瘢痕與反流程度無顯著相關[12]。

1.2 年齡和性別

VUR患兒的年齡和性別與腎瘢痕形成的關系仍存爭議。國內研究者回顧分析974例UTI患兒中的139例原發(fā)性VUR患兒，發(fā)現(xiàn)50例腎瘢痕患兒中30例（60.0%）的年齡在2歲以內[13]。國外研究者對607例2～71月齡且在第一或第二次發(fā)熱或伴有癥狀的UTI后診斷為I～IV級VUR的患兒進行為期2年的隨訪中發(fā)現(xiàn)，腎瘢痕形成組的中位年齡高于無腎瘢痕形成組（26個月對11個月，P=0.01）[10]；亦有研究表明，診斷VUR時＞5歲及男性是腎瘢痕形成最有意義的危險因素[14]。在性別與腎瘢痕形成的關系研究中，還有學者發(fā)現(xiàn)，女性患兒腎瘢痕的形成多與反復發(fā)熱性UTI發(fā)生相關，而男性患兒腎瘢痕的形成多與反流及其程度相關[15]。

1.3 先天性腎瘢痕

VUR與先天性腎瘢痕的關系還存在爭議，可能與壓力性改變、先天性腎發(fā)育異?；騼烧吖餐饔盟?。近期研究推測，先天性腎瘢痕通常由于膀胱動力學顯著改變引起腎臟發(fā)育異常所致[4]。膀胱高壓破壞了膀胱黏膜屏障的完整性并使黏膜血流受阻，而反流尿液中的Tamm-Horsfall蛋白等可能誘發(fā)免疫損傷，出現(xiàn)腎小球局灶性硬化[16，17]。動物實驗表明，持續(xù)一定時間的膀胱內高壓可引起腎瘢痕形成[18]。膀胱輸尿管反流與先天性腎瘢痕的關系有待進一步研究。

2 泌尿道感染

UTI尤其是有癥狀的UTI，被認為與兒童腎瘢痕的形成相關[10,19]，延誤治療和反復感染是腎瘢痕形成的危險因素。

2.1 延誤治療

有研究者在第一次發(fā)熱性UTI的230例患兒中發(fā)現(xiàn)，伴有腎瘢痕形成的患兒出現(xiàn)癥狀至開始使用抗生素的時間明顯長于無腎瘢痕形成的患兒，延誤治療與腎瘢痕的形成密切相關[20]。

2.2 反復感染

反復的UTI尤其是反復的腎盂腎炎是腎瘢痕形成的關鍵危險因素。有研究在不伴有泌尿道梗阻的74例腎瘢痕患兒中發(fā)現(xiàn)，反復發(fā)生發(fā)熱性UTI的女性患兒更易出現(xiàn)腎瘢痕[15]。在另一項對303例患兒進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，腎瘢痕的形成和發(fā)展與反復發(fā)熱性UTI的次數(shù)具有相關性[21]。

2.3 年齡和性別

UTI患兒的年齡、性別與腎瘢痕關系仍不明確。在對伴有VUR的泌尿道感染患兒的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，男性（OR值2.5），≥27個月的女性患兒（OR 值4.2）是腎瘢痕形成的獨立危險因素[11]。國內對106例UTI患兒的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，≤2歲組腎瘢痕發(fā)生率高[22]。但在對0～18歲第一次發(fā)生UTI接受99mTc DMSA檢查并隨訪至少5個月的患兒進行的meta分析顯示，腎瘢痕的發(fā)生率在不同年齡和性別間無明顯差異[9]。

3 其他因素

3.1 尿液無創(chuàng)指標

近期研究表明，一些無創(chuàng)尿液指標可有效預測腎瘢痕的形成。研究發(fā)現(xiàn)，尿中性粒細胞明膠酶相關脂質運載蛋白（NGAL）/肌酐比值在伴有腎瘢痕的患兒中顯著增高，因此推測尿NGAL水平可作為預測反流性腎病腎瘢痕的非侵入性無創(chuàng)診斷指標[23]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，尿內皮素-1和尿內皮素-1/肌酐比值均可以預測腎功能正常患兒的腎瘢痕[24]。

對尿液細胞因子的研究發(fā)現(xiàn)，大多腎瘢痕患兒中尿白細胞介素-6（IL-6）水平較明顯增高，且與是否合并VUR無顯著相關性。尿IL-6水平越高，腎瘢痕形成時間越短[25]。此外，亦有關于尿IL-8與腎瘢痕關系的研究，但結果顯示尿IL-8水平并不能預測腎瘢痕的形成[25-29]，但可較好地預測高級別VUR的存在[28]。

3.2 腎瘢痕形成預測模型

建立風險預測模型可指導臨床判斷腎瘢痕形成的危險因素[9]。有meta分析顯示，在年齡0～18歲、首次UTI、感染至少5個月以后99mTc DMSA隨訪腎瘢痕形成的患兒中，建立3個模型：模型1[臨床(人口統(tǒng)計學信息、發(fā)熱和病原微生物)+腎臟超聲]、模型2[模型1參數(shù) +血清炎癥指標（CRP+中性粒細胞計數(shù)）]、模型3（模型2 參數(shù)+MCU），模型2和模型3比模型1對腎瘢痕形成的預測能力僅分別增加3%和5%。因而建議將非大腸埃希菌感染伴高熱或腎臟超聲異常作為腎瘢痕形成的危險因素 。

3.3 干預因素對腎瘢痕的影響

預防應用抗生素對預防反復發(fā)熱的UTI具有顯著的意義[27]，但是預防應用抗生素并不能降低腎瘢痕形成的風險[10]。另有研究顯示，維生素A可能對兒童急性腎盂腎炎的腎臟損害有預防作用，維生素A干預組腎臟損害發(fā)生率低于對照組（相對危險度 0.53，95%可信區(qū)間 0.43，0.67）[29]。

綜上所述，腎瘢痕形成的危險因素較多，部分還存在一定的爭議，期待有更多大樣本多中心的隨機對照研究。如前所述腎瘢痕形成會引起高血壓及慢性腎臟病，少數(shù)患兒最終可發(fā)展為終末期腎病。因此，早期診斷及防治有重要的價值和意義

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Risk factors for renal scarring in children

Reviewer: SUN Yu, Reviser: SHEN Qian (Department of Nephrology,Children's Hospital of Fudan University, Shanghai Kidney Development & Pediatric Kidney Disease Research Center, Shanghai 201102, China)

Renal scarring can cause hypertension, proteinuria, chronic kidney disease, and even end stage renal disease. To understand the risk factors of renal scarring in children is helpful for its early detection, diagnosis, prevention, and treatment. High grade vesicoureteric reflux, recurrent urinary tract infection, and delayed treatment are risk factors for kidney scarring. However,there are still some controversies about the relationship between renal scarring and the some factors such as gender, age, and congenital factors. Recent studies have found that noninvasive urine indicators such as urine neutrophil gelatinase associated lipid delivery protein, urinary endothelin-1, and risk prediction models can predict the formation of renal scar. However, prophylactic use of antibiotics can reduce occurance of urinary tract infections, but do not reduce the risk of renal scarring. This article reviews the possible risk factors and predictors of renal scarring in children, providing a basis for early detection, timely intervention, and effective prevention of it in clinic, so as to reduce the formation and progression of renal scarring.

renal scarring; risk factors; vesicoureteric reflux; urinary tract infection; child

2016-11-25）

（本文編輯：梁 華）

10.3969/j.issn.1000-3606.2017.09.019